Газета «Новости медицины и фармации» 21-22 (523-524) 2014

Статья опубликована на с. 3-4 (Укр.)

Перед лікарем-онкологом постає надзвичайно складна проблема — розвиток гепатотоксичної реакції в пацієнтів, яким доводиться призначати препарати (цитостатики) за вітальними показниками, що призводить до токсичного ураження печінки. З одного боку, у цих випадках відміна спеціалізованого лікування неможлива через прогресування основного захворювання, а з іншого боку, продовження спецтерапії веде до ризику виникнення тяжких гепатозів. Відомо, що в середньому під час застосування комбінованої хіміотерапії гепатотоксичність відзначають у 10–15 % випадків [1], при цьому вона обумовлена ушкодженням гепатоцитів із розвитком жирової дистрофії, гепатоцелюлярного некрозу та фіброзу, появою протокових порушень із холестазом. Гепатотоксичний вплив спостерігають після застосування схем хіміотерапії на основі аспарагінази, кармустину, метотрексату, капецитабіну, дактиноміцину. Проте токсичний вплив може спостерігатися під час використання практично всіх груп цитостатиків.

Клінічна картина гепатотоксичного впливу цитостатиків супроводжується абдомінально-больовим синдромом, астеновегетативним (загальна слабкість, швидка втомлюваність, дратівливість, порушення сну тощо), диспептичним (здуття живота, зниження апетиту, нудота, блювання), холестатичним (жовтяниця, свербіж шкіри, темна сеча, знебарвлений кал), геморагічним (поява синців та петехій на шкірі, метрорагії у жінок, носові кровотечі).

Біохімічні показники свідчать про явища холестатичного синдрому та цитолізу. Холестаз проявляється підвищенням рівня прямого білірубіну в крові, появою уробіліногену в сечі. Цитолітичний синдром проявляється підвищенням рівня трансаміназ.

Причиною підвищення рівня трансаміназ при поліхіміотерапії (ПХТ) є пошкодження клітин печінки цитостатиками, порушення проникності мембран та некроз гепатоцитів, що призводить до попадання їх складових частин у кров.

У табл. 1 подано протипухлинні препарати, у результаті прийому яких розвивається гепатотоксична реакція [2, 3, 9].

Тому при проведенні ПХТ перед лікарем постає питання про відновлення структури клітин печінки, а ще краще — про запобігання цитолізу та холестазу. Для відновлення гепатоцитів доцільне використання препаратів фосфоліпідів, що мають широкий спектр лікувальної дії на тканину печінки [4, 5].

Есенціальні фосфоліпіди — це складні речовини природного походження (ефіри холінофосфорної кислоти (фосфатидилхолін) та ненасичені жирні кислоти (лінолева, ліноленова, олеїнова)), що становлять структурно-функціональну основу клітинних мембран [6].

Спектр дії фосфоліпідів:

— мембраностабілізуюча дія (активують фосфоліпідзалежні ферменти), сприяють підвищенню активності й текучості мембран, унаслідок чого нормалізується їх проникність;

— гепатопротекторна дія;

— пригнічення процесів перекисного окислення ліпідів, підвищення активності антиоксидантних ферментів супероксиддисмутази й каталази;

— підвищення метаболічного, енергетичного та екскреторного потенціалу печінки;

— прискорення процесів детоксикації печінки при її токсичному ураженні;

— уповільнення трансформації стелатних клітин у колагенопродукуючі клітини, підвищення активності колагенази;

— збільшення синтезу гепатоцитами РНК і білка, прискорення регенерації тканини печінки;

— імуномодулюючі властивості;

— зменшення апоптозу гепатоцитів;

— участь у синтезі простагландинів;

— гіпохолестеринемічна дія;

- гальмування синтезу прозапальних цитокінів.

Згідно з рекомендаціями ВООЗ розрізняють 5 ступенів інтенсивності побічних дій цитостатиків, у тому числі й проявів гепатотоксичності (табл. 2).

З урахуванням ступеня токсичності можливе коригування доз цитостатичних препаратів залежно від функції печінки. Проте результатами більшості досліджень доведено, що зменшення дози цитостатичних препаратів і збільшення періоду між циклами значно знижують ефективність терапії та виживаність у цілому [10]. Необхідність лікування пацієнтів із клінічно вираженою печінковою недостатністю не викликає сумнівів. Проте питання про обов’язкове лікування латентної форми печінкової недостатності та профілактики її розвитку є предметом дискусії й до сьогодні. Також, на жаль, побутує думка, що фосфатидилхолін (фосфоліпід, що містить холин і дві молекули жирних кислот) може викликати трансформацію клітини в онкоклітину. Нагадаємо, що наявність ракових клітин в організмі має характер біологічної закономірності, вони можуть супроводжувати людину протягом значного періоду її життя, і при цьому трансформація в онкологічне захворювання відбувається лише в незначній кількості випадків. Одним із головних чинників, що визначають цю трансформацію, є пухлинний ангіогенез. Одним із факторів пухлинного ангіогенезу є гіпоксія — кисневе голодування. Також стимуляція ангіогенезу відбувається завдяки специфічним сигнальним молекулам, факторам росту тромбоцитів і фібробластів. Під впливом даних молекулярних факторів із кісткового мозку організму залучаються циркулюючі ендотеліальні клітини-попередники та кровотворні стовбурові клітини. Головна відмінність пухлинних судин — їх незрілість і наявність у них щілин — судинних отворів, через які пухлинні клітини можуть проникати в здорові тканини. Це суттєво погіршує стан здоров’я пацієнта та істотно ускладнює проведення протипухлинної терапії. Процес метастазування відбувається легше в результаті високої проникності молодих судин і їх великої щільності. Фосфатидилхолин має ангіопротекторний та антигіпоксичний вплив, таким чином, можна припустити, що фосфатидилхолін гальмує трансформацію, інвазію та метастазування, а також має кардіопротекторний ефект (дослідження проводились на тваринах при введені антрациклінового антибіотика — доксорубіцину). Фосфоліпіди сприяють транспорту доксорубіцину в тканину пухлини із забезпеченням його високої біодоступності, знижують токсичний вплив цитостатика [12–14].

При токсичному ураженні печінки на фоні проведення протипухлинної терапії використання есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ), зокрема препарату Енерлів, сприяє швидкому регресуванню основних клінічних проявів і біохімічних синдромів гепатотоксичного впливу ПХТ та поліпшенню якості життя пацієнтів. Стосовно ефективності ЕФЛ є достатня доказова база. До кінця 2001 р. були опубліковані результати 186 клінічних випробувань, що включали 11 206 хворих. Серед них були виконані: 18 подвійних сліпих досліджень; 132 дослідження, проведені з метою оцінки 3 груп критеріїв (суб’єктивні, клінічні та біохімічні); 42 дослідження, що додатково оцінювали гістологічні ознаки; 4 дослідження, у яких були використані на додачу до всіх перерахованих вище критеріїв електронно-мікроскопічні ознаки [7].

На відміну від інших есенціальних фосфоліпідів, присутніх на ринку, Енерлів у своєму складі не містить барвників, детергентів та смакових добавок, що можуть суттєво змінити характеристики препарату і його біодоступність, а також призвести до токсичного або алергічного впливів.

Есенціальні жирні кислоти (соєві фосфоліпіди), що входять до складу препарату Енерлів, є універсальними цитопротекторами. Фосфоліпіди цю функцію виконують за рахунок вбудовування в мембрану клітини, заповнюючи «щілини» в ній, вони знижують чутливість мембрани до ушкоджуючого впливу лімфоцитів, гальмують синтез прозапальних цитокінів, зменшують апоптоз гепатоцитів і знижують активність фібриногенезу (розвиток сполучної тканини), а також мають ще й антиоксидантний потенціал. При атаці агресивними молекулами подвійні зв’язки в молекулі легко розриваються і встановлюються зв’язки з вільними радикалами, для яких препарат відіграє роль пастки. Потрапляючи в організм як ліки, ці сполуки виконують роль будівельного матеріалу для відновлення та виживання клітини [11]. Крім цього, препарат Енерлів відновлює клітинні мембрани за рахунок «здорових» ліпідів — замість тих, що зазнали хімічних перетворень. А також має здатність гальмувати жирове переродження печінки й пригнічує синтезу колагену.

Ад’ювантну лікувальну ефективність препаратів, що містять ЕФЛ, продовжують вивчати. У США тривають дослідження ефективності цих засобів щодо зниження темпів прогресування вірусного гепатиту [8].

Таким чином, на підставі аналізу досліджень попередніх років щодо використання ЕФЛ і з урахуванням власного досвіду застосування препарату Енерлів можна сказати, що завдяки здатності цього препарату відновлювати цілісність мембранних структур, уповільнювати стеатогепатоз та цироз і завдяки наявності антиоксидантних властивостей Енерлів посідає ключові позиції в лікуванні захворювань печінки, у тому числі в гепатопротекторній терапії в період ПХТ. Використання фосфоліпідів до та в період ПХТ дає можливість лікарю-онкологу вирішити проблему гепатотоксичного ураження цитостатиками, а ще краще — не допустити розвитку гепатозів.