Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Артериальная гипертензия (АГ) — важная медицинская и социальная проблема современности. Пристальное внимание к гипертензии обусловлено тем, что, с одной стороны, сама гипертензия — это значимый и независимый фактор развития других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), с другой — высок риск развития инвалидизирующих осложнений и смертности у больных АГ даже при первой степени повышения артериального давления (АД). Учитывая еще и высокую распространенность во всем мире АГ, становится понятным, почему проблема лечения артериальной гипертензии не является сугубо кардиологической и приобретает междисциплинарный характер.

Основная цель лечения пациентов с АГ — снижение повышенного АД и поддержание его на целевом уровне при условии стабильности достигнутого антигипертензивного эффекта в течение суток и отсутствия эпизодов гипотонии. Для достижения этой цели следует выделить три основные задачи — непосредственную (1–6 мес.), промежуточную (более 6 мес.) и конечную. Непосредственная задача — снижение повышенного АД до целевого уровня, сохранив или улучшив качество жизни больного, и коррекция всех возможных изменяемых факторов риска. Применяемые антигипертензивные препараты (АГП) должны иметь пролонгированное действие, обеспечивающее адекватный контроль АД в течение суток при однократном приеме. Промежуточная задача — продолжение адекватной антигипертензивной терапии и предотвращение возникновения изменений в органах-мишенях (сердце, почках, головном мозге, сетчатке глаз и др.) или достижение обратной динамики имеющихся осложнений. Конечная задача — обеспечение долговременного стабильного поддержания АД на целевом уровне, профилактика развития ОНМК, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности и в конечном счете — улучшение отдаленного прогноза.

Достижение целевых уровней АД с помощью одного АГП возможно лишь у 30–50 % больных с АГ I и II степени тяжести. У пациентов с III степенью тяжести АГ при наличии поражения органов-мишеней, сахарного диабета (СД), признаков сердечно-сосудистых осложнений (ССО) монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при применении комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) число таких больных составило 45 %, MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) — 48,5 %, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) — 62 %, INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) — 80 %, LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) — 92 %, STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) — 66 %, COOPE — 93 %.

В рекомендациях экспертов ВОЗ-МОАГ (1999 г.) и ВНОК (2001 г.) по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации АГП. Средние дозы лекарств часто неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос — продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации АГП.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2003 г.), первичной целью лечения пациентов с повышенным АД является достижение максимального снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (лечение всех установленных обратимых факторов риска, ассоциированных клинических состояний) и целевого уровня АД.

Проведенные в различных странах эпидемиологические исследования наглядно продемонстрировали важность не просто снижения АД, а постоянного эффективного контроля АГ для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Результаты доказательной медицины свидетельствуют о том, что рациональная антигипертензивная терапия существенно улучшает прогноз больных с АГ, имеющих сопутствующие состояния — сахарный диабет, нефропатию, сердечную недостаточность и т.д.

На основании этих данных были разработаны целевые уровни снижения АД. Больным с АГ показана длительная терапия, направленная на снижение АД и поддержание его на уровне ниже 140/90 мм рт.ст. У лиц моложе 60 лет, а также пациентов с сахарным диабетом или заболеваниями почек АД рекомендуется поддерживать на уровне ниже 130/85 мм рт.ст.

Предпочтение применения комбинированной терапии заметно возросло в течение последних лет, и это нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ-ЕОК (2003 г.), JNC-7 и втором пересмотре рекомендаций комитета экспертов ВНОК (2004 г.). Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с I степенью АГ, а у пациентов со II степенью АГ она рекомендуется в большинстве случаев.

Согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2004 г.), выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска ССО. Монотерапию начинают с низких доз — так же, как и комбинированную терапию. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии, дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации, в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозе. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах.

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC) 2007 г., антигипертензивные препараты различных классов могут комбинироваться, если: 1) они имеют различные и дополняющие друг друга механизмы действия; 2) есть доказательства, что антигипертензивный эффект комбинации больше, чем эффективность любого ее компонента; 3) комбинация имеет благоприятный профиль переносимости, а дополнительные механизмы действия компонентов минимизируют их индивидуальные побочные эффекты. Данные комбинации из двух препаратов доказали свою эффективность и хорошую переносимость и были успешно апробированы в рандомизированных исследованиях по изучению эффективности:

— тиазидный диуретик и ингибитор АПФ;

— тиазидный диуретик и антагонист рецепторов ангиотензина;

— антагонист кальция и ингибитор АПФ;

— антагонист кальция и антагонист рецепторов ангиотензина;

— антагонист кальция и тиазидный диуретик;

— β-блокатор и антагонист кальция (дигидропиридиновый).

Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений.

К преимуществам фиксированных комбинаций относятся:

— простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;

— взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;

— увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

— уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

— уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно;

— исключение возможности использования нерациональных комбинаций;

— наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений.

К сожалению, у фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:

— фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, однако его можно преодолеть за счет выпуска фиксированных комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;

— трудности в идентификации нежелательных явлений, при возникновении которых необходимо исключить другие причины нежелательных явлений и попробовать назначить препараты отдельно. К счастью, лекарственные средства, входящие в состав фиксированных комбинаций, доказали свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, редко вызывают побочные реакции и большинство из них используется так давно, что пациенты часто имеют опыт приема каждого препарата в отдельности.

Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:

— препараты должны иметь взаимодополняющее действие;

— должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;

— должно достигаться усиление органопротективных свойств;

— препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.

Таким образом, существуют веские теоретические и практические обоснования преимущества комбинированной терапии АГ по сравнению с монотерапией.

Комбинация ИАПФ и диуретика

В настоящее время эта комбинация является наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК (2004 г.), ЕОГ-ЕОК (2003 г.) и JNC-7 (2003 г.).

Рациональность комбинации ИАПФ с диуретиком для лечения больных АГ полностью обоснована (D. Johnston и соавт., 1985). Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что было показано в целом ряде исследований. При этом антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанной с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном назначении ИАПФ. Совместное применение ИАПФ и мочегонных средств позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. У больных с нормо- и низкорениновой АГ эффективность ИАПФ крайне низка. Добавление диуретика помогает повысить активность ренина, восстановив чувствительность к ИАПФ (Veterans Administration Cooperative Study Group, 1982). В результате эта комбинация эффективно снижает АД практически у всех пациентов независимо от исходной активности РААС, что позволяет использовать ее у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ.

Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и ИАПФ также обусловлено тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность. Совместное применение ИАПФ и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при использовании меньших доз обоих АГП (J. Scholze и соавт., 1993). Дополнительно усилить антигипертензивный эффект при лечении комбинацией ИАПФ и диуретика помогает ограничение приема натрия с пищей (T. Morgan, A. Anderson, 1992). Например, в исследовании T. Morgan и соавт. у больных, уже принимающих каптоприл и гидрохлортиазид, соблюдение гипонатриевой диеты помогло дополнительно снизить АД. Этот факт очень важен для клинической практики. Пациентам, принимающим комбинацию ИАПФ с диуретиком, необходимо обязательно дать рекомендации по соблюдению диеты с ограничением поваренной соли.

ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков за счет уменьшения активности ангиотензина II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, который теряется при назначении мочегонных препаратов. Одновременно совместное применение ИАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. При проведении комбинированной терапии очень важны метаболические эффекты тиазидных диуретиков и ИАПФ, особенно влияние на инсулинорезистентность, так как ее наличие связано с увеличением сердечно-сосудистого риска у больных АГ (G. Reaven и соавт., 1996), особенно при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (L. Lind и соавт., 1995). Применение диуретиков сопряжено с отрицательным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с ИАПФ, противодействующими неблагоприятному влиянию мочегонных препаратов (M. Weinberger, 1982; J. Scholze и соавт., 1993).

При наличии множества плюсов существует несколько проблем, связанных с использованием комбинации ИАПФ и диуретика. Во-первых, используя данную комбинацию в качестве средства первого выбора, можно опасаться развития гипотонии из-за эффекта первой дозы. Однако этот эффект, как правило, обусловлен действием ИАПФ, и, соответственно, риск его развития такой же, как и при монотерапии этими препаратами. Во-вторых, добавление ИАПФ к мочегонному средству может ухудшить функцию почек у больных с сердечной недостаточностью (J. Dargie и соавт., 1986), однако эту проблему можно решить осуществлением тщательного контроля за больным в первые дни лечения и постепенным титрованием дозы ИАПФ. В-третьих, при одновременном назначении ИАПФ с калийсберегающими диуретиками возникает опасность развития гиперкалиемии (S. Textor и соавт., 1982), поэтому идеальной парой к ИАПФ будет тиазидный или тиазидоподобный диуретик, не обладающий способностью задерживать выведение калия (T. Burnakis, H. Mioduch, 1984). В-четвертых, совместное применение каптоприла с петлевыми диуретиками приводит к уменьшению эффективности последних, что делает неприемлемым это сочетание у больных АГ с ХСН (C. Toussaint и соавт., 1989; J. McLay и соавт., 1993). Однако эналаприл и рамиприл не подавляют натрийуретический и диуретический эффекты фуросемида (A. van Hecken и соавт., 1987; C. Toussaint и соавт., 1989) и могут быть назначены больным АГ при наличии ХСН.

Снижение доз диуретика и ИАПФ в рациональной комбинации происходит не только без потери, но даже с увеличением антигипертензивного эффекта и снижением частоты возникновения побочных явлений при лечении этой комбинацией препаратов. Применение комбинации «ИАПФ + диуретик» позволяет достигать целевого уровня АД более чем у 80 % больных АГ. Обладая высокой антигипертензивной эффективностью, эта комбинация доказала разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности ГЛЖ, нефропротекции (особенно у пациентов с СД) и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с ХСН, наличием ГЛЖ, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, пожилых пациентов, при неэффективности монотерапии ИАПФ или диуретиками (табл. 1).

При проведении комбинированной антигипертензивной терапии с помощью ИАПФ и диуретика принципиально важным остается вопрос о безопасной дозе тиазидного диуретика, которая может быть использована, так как еще в 1959 г. появилось первое сообщение о том, что гидрохлортиазид может вызывать нарушение толерантности к глюкозе. С этого времени накопилось множество свидетельств о неблагоприятном влиянии тиазидных диуретиков на показатели углеводного обмена у больных АГ независимо от наличия или отсутствия СД. Как уже говорилось выше, помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен тиазидные диуретики могут оказывать негативное воздействие на липидный обмен (J. Bauer и соавт., 1981; R. Ames и соавт., 1982; R. Ames, 1983). Результаты ряда клинических исследований показали, что применение тиазидных диуретиков приводит к повышению общего холестерина на 5–20 % и триглицеридов на 15–30 % от исходного уровня (Z. Gluck и соавт., 1980; B. Johnson, 1982). В настоящее время доказано, что только низкие дозы тиазидных диуретиков (не более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) могут быть использованы для постоянного лечения больных АГ. Безопасность использования низких доз тиазидоподобного диуретика хлорталидона подтверждена в исследовании SHEP. В нем участвовали 4736 пациентов с ИСАГ, больные СД составили 12,3 % (583 пациента). Слепым методом назначали либо хлорталидон в дозе 12,5 мг/сут., либо плацебо. При необходимости дозу хлорталидона удваивали, затем назначали атенолол или резерпин. Через 4,5 года наблюдения снижение АД в группе активного лечения привело к уменьшению числа как смертельных, так и несмертельных ОНМК на 33 %, ИБС — на 25 % и всех ССО — на 32 %. При этом риск развития СД у пациентов, принимавших хлорталидон, был сопоставим с плацебо (H. Black и соавт., 1991). В другом большом многоцентровом исследовании, включавшем 505 пациентов, применение 12,5 мг гидрохлоротиазида в комбинации с 10 мг лизиноприла уменьшало АД так же эффективно, как и 25 мг гидрохлортиазида (S. Chrysant, 1994). К сожалению, более высокая доза тиазидного диуретика привела к снижению уровня калия и увеличению уровня глюкозы в плазме крови. Авторы этого исследования сделали вывод, что при неэффективности монотерапии предпочтительно перевести больного на комбинированную терапию вместо увеличения дозы тиазидного диуретика. Высокая безопасность и эффективность очень низких доз тиазидных диуретиков в составе комбинированной терапии доказаны в целом ряде исследований. L. Andren и соавт. (1983 г.) доказали равный антигипертензивный эффект гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг/сут. в виде монотерапии и его же в дозе 6,25 мг/сут. в составе комбинированной терапии. В еще одном многоцентровом исследовании с участием 402 пациентов к эналаприлу в дозе 20 мг/сут. добавляли гидрохлортиазид в дозе 6,25 или 12,5 мг/сут. (T. Antonios и соавт., 1996). Присоединение обеих доз тиазидного диуретика привело к практически двукратному нарастанию антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией эналаприлом, однако более высокая доза гидрохлоротиазида не имела явного преимущества. Обе дозы гидрохлортиазида показали одинаковую безопасность в отношении побочных эффектов и не приводили к метаболическим нарушениям (T. Antonios и соавт., 1996). К сожалению, два других больших исследования (одно с квинаприлом (S. Guul и соавт., 1995), другое с рамиприлом (J. Scholze и соавт., 1993)) продемонстрировали, что оптимальное снижение АД может быть достигнуто только при дозе тиазидного диуретика не менее 25 мг/сут. В обоих исследованиях даже самая низкая доза ИАПФ уменьшала гипокалиемию, вызванную действием тиазидного диуретика. Таким образом, вопрос об оптимальной дозе тиазидного диуретика еще дискутируется. Тем не менее, основываясь на результатах описанных исследований, оптимальным будет начало с низких доз ИАПФ (например, эналаприл 5–10 мг/сут. или рамиприл 5 мг/сут.) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазид 6,25–12,5 мг/сут.) с возможным последующим увеличением вдвое доз одного или обоих препаратов. Оценивая антигипертензивную эффективность проводимого лечения, необходимо помнить, что максимальное снижение АД наблюдается через 6–12 недель от начала терапии (S. Guul и соавт., 1995). Таким образом, высокая доза тиазидных диуретиков неприемлема для длительного лечения АГ, а монотерапия низкими дозами часто не способна обеспечить достижение целевого уровня АД (D. Canter и соавт., 1994; N. Kaplan, L. Opie, 1995), что делает комбинированную терапию предпочтительной.

Клиническая эффективность комбинации различных ИАПФ с диуретиками была показана в ряде исследований. Первой комбинацией, для которой были доказаны высокая эффективность и безопасность в лечении больных АГ, стало сочетание эналаприла с гидрохлортиазидом. В конце 80-х в двойном слепом исследовании сравнили эффективность плацебо, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом и их комбинации у пациентов с умеренной АГ, тяжелой АГ. После 4 недель плацебо пациентов разделили на группы лечения эналаприлом в дозе 20 мг/сут., гидрохлортиазидом 50 мг/сут. и их комбинацией 20/50 мг/сут. На фоне лечения у всех пациентов произошло снижение АД. Однако целевого уровня АД достигли 7 % пациентов на монотерапии эналаприлом, 15 % пациентов на монотерапии гидрохлортиазидом и 80 % больных на комбинированной терапии. Всех пациентов, не достигших целевого уровня АД, перевели на комбинированную терапию, и уже через 8 недель нормализация АД была достигнута у 70 %. А через год лечения у 92 % больных на терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом АД сохранялось ниже 140/90 мм рт.ст. (W. Frishman и соавт., 1987). В последующем эффективность комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом была доказана у пациентов, не чувствительных к лечению ИАПФ. Применение комбинации препаратов у этих пациентов позволило достичь целевых уровней АД в 74 % случаев, хорошо переносилось больными и было безопасным (E. Strocchi и соавт., 1991).

Учитывая активное использование комбинаций антигипертензивных препаратов, чрезвычайно важным становится вопрос, может ли сомнение в безопасности длительного лечения каким-либо антигипертензивным препаратом экстраполироваться к терапии комбинацией лекарственных средств. При обсуждении этого вопроса выделяют два основных аспекта. Первый — являются ли нежелательные явления (НЯ) особенностью класса антигипертензивных препаратов или они присущи только конкретному лекарственному средству и зависит ли риск развития НЯ от используемой дозы препарата. Так, использование меньших доз антигипертензивных препаратов в составе комбинации всегда приводит к снижению риска развития нежелательных явлений. Второй — будет ли любая из антигипертензивных комбинаций усиливать или уменьшать побочные эффекты каждого из препаратов. Например, неблагоприятное влияние диуретиков на углеводный и липидный обмен может быть устранено при их совместном использовании с ИАПФ, но комбинирование их с β-адреноблокатором приводит к усилению негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидов.

Основываясь на имеющихся в настоящее время знаниях, мы можем говорить о большей или меньшей эффективности и безопасности применения комбинаций антигипертензивных препаратов. Однако нет согласованных позиций по оценке безопасности антигипертензивной терапии. Практически во всех исследованиях говорится о небольшом количестве развившихся нежелательных явлений или о сопоставимом с плацебо числе побочных эффектов. Но это не все грани понятия безопасного лечения. По сути дела, безопасность — это баланс между эффективностью проводимой терапии, способностью ее не ухудшать, а улучшать качество жизни, доступной для большинства пациентов стоимостью лечения и приемлемым уровнем риска развития побочных явлений. К сожалению, нежелательные явления могут развиться с высокой долей вероятности при использовании высоких доз антигипертензивных препаратов. Поэтому предпочтительной является комбинированная терапия низкими дозами лекарственных средств. Таким образом, идеальная комбинация антигипертензивных препаратов способна обеспечить достижение целевого уровня АД без развития нежелательных явлений, улучшить качество жизни пациента и иметь доступную стоимость. Однако каждый человек уникален, и только хороший доктор способен выбрать для своего пациента наилучшую комбинацию из всех предлагаемых в настоящее время.

Подготовила Татьяна Брандис
«Новости медицины и фармации»