Газета «Новости медицины и фармации» 1 (525) 2015

Статья опубликована на с. 11 (Мир)

Все есть яд, и все есть лекарство, и только доза делает одно другим.

Парацельс

Подагра — это заболевание, которое возникает по причине нарушения пуринового обмена или в результате недостаточной секреции мочевой кислоты в канальцы почек и дополнительных экзогенных факторов, обусловленных особенностями питания. В связи с этим традиционная терапия подагры включает в себя диету (питание с низким содержанием пуринов), применение аллопуринола, а также препаратов, оказывающих противовоспалительный эффект, в первую очередь нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), реже — глюкокортикоидов. Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, катализирующую окисление гипоксантина в ксантин; гипоксантин и ксантин усиленно выводятся с мочой, а уровень мочевой кислоты в крови снижается. При этом на первом этапе лечения аллопуринолом нередко можно наблюдать скачок уровня мочевой кислоты в крови по причине мобилизации уратных запасов в тканях, из-за чего нарастают симптомы воспаления. Кроме того, нередко проявляются побочные действия (нарушения функций желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, аллергические реакции (синдром Стивенса — Джонсона / буллезная полиморфная эритема)). Возможны побочные эффекты в результате взаимодействия аллопуринола с азатиоприном и антикоагулянтами. Побочные действия НПВС довольно редки, но серьезны: осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечения, прободения).

С учетом вышеописанного понятны старания специалистов найти лечение подагрического артрита, которое было бы эффективным и одновременно с минимальными побочными эффектами или вообще без них. В качестве альтернативы давно рассматривается алкалоид безвременника осеннего (colchicum autumnaie) колхицин, причем оценки этого вещества самые разные. Прежде всего, колхицин — токсическое вещество, его смертельная доза для взрослого человека составляет 20 мг.

С другой стороны, ученые давно изучают эффекты колхицина, благодаря которым целесообразно его применение при подагрическом артрите. Когда кристаллы урата натрия выпадают в тканях с низким обменом веществ, то они подвергаются фагоцитированию лейкоцитами. Из этих фаголизосом высвобождаются лизосомальные ферменты и посредники воспаления (интерлейкин-1, простагландин). В прилежащих тканях развивается воспалительная реакция и снижается pH, что ведет к дальнейшей кристаллизации уратов. Возникший таким образом порочный круг (рис. 1) обусловливает появление клинических симптомов воспаления (боли, покраснения, припухлости).

Колхицин снижает активность фагоцитоза лейкоцитов и уменьшает действие посредников воспаления (фактор некроза опухоли, лейкотриены В4, простагландин Е2), то есть разрывает порочный круг. НПВС же, напротив, оказывают сдерживающее воздействие на простагландин (рис. 2).

Вышеуказанные патофизиологические механизмы указывают на эффективность лечения подагрического артрита колхицином. Однако как лекарственный препарат колхицин дискредитировал себя за счет многочисленных побочных эффектов: жидкого стула, трудностей при глотании, колик, тахикардии и других сердечно-сосудистых нарушений. Неудивительно, что колхицин до 2009 года был запрещен к применению Американским управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

На основании результатов ряда клинических испытаний Управление FDA разрешило применение препарата колрикс (в 1 таблетке содержится 0,6 мг колхицина) для лечения и профилактики подагрического артрита и семейной мальтийской лихорадки. Именно поэтому вопрос о допустимой и одновременно эффективной дозе как раз и стоит в центре научных исследований. В журнале «Артрит и ревматизм» рабочая группа во главе с Р.А. Теркельтауб сообщает о результатах проведенных рандомизированных двойных слепых сравнительных исследований доз колхицина (AGREE — Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation — оценка колхицина как препарата против приступов подагры). Были выделены три группы исследования лечебных доз. Первую группу составили 74 человека, которые получали низкую дозу колхицина (1,8 мг), вторую — 52 человека, получавшие высокую дозу колхицина (4,8 мг), пациенты третьей группы (n = 58) получали плацебо.

В течение первых суток лечения выраженность болевого синдрома уменьшилась на 50 % у 28 пациентов (37,8 %) из первой группы, у 17 пациентов (32,7 %) из второй группы и у 9 пациентов (15,5 %) из третьей группы. Эти пациенты в первый и последующие дни лечения не принимали каких-либо дополнительных препаратов. Назначение дополнительных лекарственных средств потребовалось 23 пациентам (31 %) из первой группы, 18 пациентам (34,6 %) из второй группы и 29 (50 %) — из третьей группы. Профиль побочных явлений в группе, принимающей низкую дозу, и в группе плацебо был одинаковым (доверительный интервал 95 %). У пациентов из группы, которой была назначена высокая доза колхицина, побочные эффекты были выражены в большей степени (у 76,9 % наблюдалась диарея, у 17,3 — тошнота и рвота), чем в группах применения низкой дозы и плацебо.

Эти данные были подтверждены результатами опубликованного в 2009 году двойного слепого исследования рабочей группы под руководством Н. Шлезингера. В исследовании приняли участие 43 пациента с острой формой подагрического артрита, которые принимали колхицин (начальная доза — 1 мг, а затем 0,5 мг каждые 2 часа) в сравнении с плацебо (n = 200). В основной группе (группа применения колхицина) у 34 % пациентов отмечалось уменьшение выраженности боли, у 30 % — уменьшение выраженности местных симптомов. При этом у пациентов основной группы регистрировались побочные эффекты колхицина — тошнота, диарея.

Таким образом, колхицин даже в низких дозах оказывает терапевтическое действие, поэтому следует продолжать клинические испытания с целью поиска эффективной дозы колхицина, при применении которой будут проявляться минимально возможные побочные эффекты.

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступен препарат Хомвио^®-ревман. Наряду с колхицином он содержит другие растительные ингредиенты, которые дополнительно усиливают противовоспалительный эффект. В рекомендуемой дозе Хомвио^®-ревмана (по 10 капель на прием (до 12 раз в сутки)) содержится 0,00025 мг колхицина; этого достаточно для достижения необходимого терапевтического и профилактического эффекта.

Таким образом, результатом ответственного подхода к изучению колхицина, в природе являющегося ядом, является открытие его высокой эффективности при применении в малых дозах.