Журнал "Гастроэнтерология" 1 (55) 2015

Статья опубликована на с. 68-72

Однією з найбільш актуальних проблем сучасної антибактеріальної терапії стала щорічно зростаюча резистентність бактерій до антибіотиків, що застосовуються для їх ерадикації. Це призвело до глобального поширення антибіотикорезистентності (АР) бактерій. Наслідком цього стало неухильне зростання рівня захворювань бактеріальної природи, які ще нещодавно успішно лікувалися. Згідно з даними Я.С. Циммермана, до головних причин поширення АР серед бактерій належать неправильний вибір та застосування антибіотика, емпірична антибактеріальна терапія з використанням неадекватних доз, фактична відсутність останнім часом розробок нових груп антибіотиків, легкість виникнення генних мутацій у бактерій [1].

Початок нового століття ознаменувався виникненням проблеми розвитку стійкості Helicobacter pylori (HР) до антимікробних препаратів. Саме інфекція НР є провідним етіологічним фактором формування хронічної гастродуоденальної патології [2]. На сьогодні проблема НР-інфекції має глобальне значення перш за все через широке розповсюдження цієї бактерії серед людей різних вікових груп, а також через збільшення частоти штамів НР, резистентних до антибіотиків, що широко застосовуються для ерадикації цього мікробу. Більшість дослідників погоджуються з тим, що первинне зараження НР трапляється зазвичай у дитячому віці [3, 4]. При цьому частота інфікованості з віком збільшується, досягаючи рівня дорослих до 12–14 років [5]. Широке використання антибактеріальних препаратів у дитячому віці обумовлює збільшення АР штамів НР серед дитячого контингенту пацієнтів. Тому особо важливим залишається питання правильного вибору антибактеріальних препаратів для проведення ефективної ерадикації НР саме в педіатричній практиці.

У НР описана АР двох видів: природна (генетично обумовлена) та набута. Природна несприйнятливість НР до антибактеріальних препаратів більшою мірою цікавить бактеріологів, що займаються проблемою виділення даного збудника в чистій культурі. Антибактеріальні препарати, до яких НР несприйнятливий від природи, входять до складу живильних середовищ, що призначені для первинного виділення цього мікроорганізму з біопсійного матеріалу: ванкоміцин, сульфаніламіди, налідиксова кислота, триметоприм, поліміксин. Дані антибактеріальні препарати пригнічують зростання супутньої мікрофлори.

Набута АР НР може бути первинною та вторинною. Первинна АР обумовлена прийомом антибактеріальних препаратів на популяційному рівні, вторинна виникає після невдало проведеного курсу антихелікобактерної терапії. Отже, безконтрольне застосування антибактеріальних препаратів та неадекватна антихелікобактерна терапія призводять до формування набутої резистентності.

Дані про фенотипічну та/або генотипічну резистентність HР є найважливішим інструментом прогнозування ефективності антихелікобактерної терапії та вибору схеми ерадикації [6]. Популяційний рівень АР НР є основоположним для вибору схеми ерадикаційної терапії, що чітко відображено в консенсусі Маастрихт IV [7, 8]. На жаль, на сьогодні немає вірогідних даних стосовно поширеності АР штамів НР на території України, що могли би спиратися на широкомасштабні дослідження. Особливо малодослідженим це питання залишається серед пацієнтів дитячого віку. На сьогодні в Європі проведені лише одиничні дослідження, що стосуються оцінки АР, які можуть спиратися на велику кількість спостережень та вірогідний аналіз результатів. Однак знання основних світових тенденцій у розвитку та поширенні АР НР може покращити ефективність вибору препаратів для проведення ерадикаційної терапії.

У зв’язку з цим важливого значення при виборі оптимальної схеми ерадикації НР набувають дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях із моніторингу АР НР. З великих багатоцентрових досліджень у силу передусім географічного розташування та великого об’єму спостережень найбільший інтерес становить III Європейське багатоцентрове дослідження АР НР, що було проведене у 2008–2009 рр. [9]. У дослідження включено 2204 штами з 32 європейських центрів 18 країн ЄС (1 центр на 10 млн жителів). Визначення чутливості до кларитроміцину, амоксициліну, левофлоксацину, метронідазолу, тетрацикліну, рифабутину проводилося методом E-тестів. Згідно з цим дослідженням рівень резистентності НР до амоксициліну, тетрацикліну був прогнозовано низьким — близько 1 %, також очікувано високим виявився рівень резистентності до метронідазолу — 34,9 %. Найбільший клінічний інтерес становлять дані щодо стійкості HР до кларитроміцину, що в Європі становила в середньому 17,5 %. Резистентність HР до левофлоксацину також виявилася досить високою — 14,1 %.

За даними літератури, поширеність стійких штамів НР зростає не тільки в Європі, але й у всьому світі [6, 10]. Так, згідно із систематичним оглядом даних всесвітніх досліджень з 2006 по 2009 роки De Francesco та співавт., у загальносвітовий популяції відзначаються такі показники АР НР до основних препаратів, що застосовуються в схемах ерадикаційної терапії: кларитроміцин — 17,2 %, метронідазол — 26,7 %, амоксицилін — 11,2 %, тетрациклін — 5,9 %, левофлоксацин — 16,2 %. Полірезистентність НР становить 9,6 % [11].

Варто зазначити, що в Європі за останні десятиліття потоки міграції населення внесли свої зміни в карту АР як усередині країн, так і в межах окремих міст. При цьому показники поширеності варіюють у різних географічних зонах, корелюючи із загальною частотою застосування антибіотиків у популяції (рис. 1) [6, 11, 12].

На сьогодні найбільш гострою є проблема резистентності НР до кларитроміцину та метронідазолу, у той час як резистентність до амоксициліну та тетрацикліну залишається на досить низькому рівні. При цьому резистентність до кларитроміцину має більш високу клінічну значимість порівняно з резистентністю до метронідазолу. Згідно з рекомендаціями Маастрихт IV відправною точкою у виборі стартової схеми ерадикації НР є наявність даних про резистентність бактерії саме до кларитроміцину в регіоні. Схему лікування слід вибирати з урахуванням високої або низької резистентності до цього антибіотика в регіоні. У регіонах із низькою резистентністю НР до кларитроміцину (менше 20 %) схема з кларитроміцином є рекомендованою емпіричною терапією першої лінії ерадикації НР [8]. Постанови Європейської та Північно-Американської асоціації педіатричної гастроентерології, гепатології та нутриціології (ESPGHAN та NASPGHAN) рекомендують проведення перевірки чутливості НР до кларитроміцину до початку потрійної терапії на основі кларитроміцину в регіонах із високим рівнем резистентних до нього штамів HР (> 20 %) [13].

Тенденція до зростання резистентності НР до кларитроміцину чітко простежується в країнах Європи: з 9 % (у 1998 р.) до 17,6 % (у 2008–2009 роках) [14]. Найбільш високі показники резистентності НР до кларитроміцину зареєстровані в Іспанії — 49,2 % та Японії — 40,7 %, а найнижчі — в Нідерландах — 0,8 % та Швеції — 1,5 % [11]. У Росії показник резистентності НР до кларитроміцину, за узагальненими даними, становить 25–35 % [6].

Особливо високою резистентність до кларитроміцину є серед пацієнтів дитячого віку. У ході багатоцентрового проспективного дослідження, що було виконане S. Koletzko та співавт. у 1999–2002 рр., оцінювали АР штамів HР серед дітей на території Європи. Дослідження включало 16 педіатричних центрів у 14 країнах. Усього обстежені 1233 пацієнти [15, 16]. За даними дослідження, частота виявлення АР до кларитроміцину в дітей становить 24 %. Первинна резистентність до кларитроміцину виявлена в 20 % дітей, вторинна — у 42 %, при цьому вона була вірогідно вищою в дітей до 6 років, ніж у підлітків старше 12 років. Ці розбіжності легко можно поясняти більш частим призначенням макролідів для лікування позашлункових, в основному респіраторних, захворювань у дітей раннього віку.

Дія макролідів заснована на блокуванні синтезу білка на рибосомальному рівні в бактеріальній клітині. Розвиток стійкості НР до кларитроміцину пов’язують із мутаціями деяких генів. Найбільш характерною є наявність мутацій A2142G/C та A2143G у домені V 23S rРНК [6, 17].

Резистентність НР до похідних метронідазолу має досить широкі межі. Активне застосування метронідазолу для лікування паразитозів та урогенітальних інфекцій призвело до зростання числа резистентних до нього штамів HP. У розвинених країнах первинна резистентність HP до метронідазолу становить 30–35 % [12], а в країнах, де його застосовують при амебіазі, лямблиозі, трихомоніазі, — 50–90 % [18]. Найбільш високі показники резистентності виявлено в країнах Африки — 92,4 %, в Америці — 44,1 %, Азії — 37,1 % та Європі — 17,0 % [6, 11]. У Росії показники резистентності НР до метронідазолу, за даними Російської групи з вивчення HP, стабілізувалися в 2001 р. на рівні 55 % [19]. При цьому вторинна резистентність HP до метронідазолу в розвинених країнах у 1996 р. становила 50 %, а в країнах, що розвиваються, — 80–100 % [12].

Серед дитячого населення частота виявлення резистентних до метронідазолу штамів НР мало відрізняється від такої в дорослих. За даними дослідження S. Koletzko та співавт., частота виявлення резистентності до метронідазолу в дітей досягала 25 % [15, 16].

Механізми стійкості НР до похідних метронідазолу, як і механізми їх антибактеріальної дії, вивчені недостатньо [20]. Вважають, що основною причиною резистентності НР до цієї групи препаратів є те, що сполука не може перетворитися у свою активну форму [6, 21]. Причинами цього явища можуть бути мутації генів rdxA, що кодує кисень-нечуттєву нітроредуктазу, та frxA, що кодує флавіноксиредуктазу [6, 20].

Одним із можливих способів побудови схеми лікування при високій резистентності НР до метронідазолу служить заміна його на нітрофурани. Однак нітрофурани мають обмежене застосування в схемах ерадикації HР. Серед них найбільш вивченим є фуразолідон. У деяких наукових роботах продемонстрована ефективність цього препарату як компонента терапії ерадикації НР [22, 23]. Ефективність антихелікобактерної терапії при включенні в схеми ерадикації фуразолідону становить 78–81 % [24]. Механізм дії нітрофуранів пов’язаний із порушенням клітинного дихання бактерій, циклу Кребса, інгібуванням деяких бактеріальних ферментів. Даних про частоту зустрічальності штамів НР, резистентних до похідних нітрофурану, дуже мало. Фармакодинамічними особливостями нітрофуранів є низький потенціал індукції резистентності. Резистентність HP до фуразолідону розвивається повільно й становить 1–3 % [25, 26]. До числа недоліків цього препарату відносять здатність пригнічувати ріст сапрофітної флори кишечника, незадовільні органолептичні властивості (при прийомі фуразолідону можуть виникнути скарги на гіркоту в роті, нудоту) та необхідність чотирьохкратного прийому препарату. Ці якості фуразолідону значно знижують комплайєнтність усієї схеми лікування і тим самим — ефективність ерадикації. Резистентність НР до нітрофуранів може бути опосередкована мутаціями в генах porD і oorD [6, 27]. Поточні європейські консенсуси не регламентують застосування фуразолідону в схемах як першої, так і другої лінії терапії, однак невисока вартість препарату обумовлює досить широке його застосування в країнах із низькими доходами населення. Так, використання фуразолідону та його похідного — ніфурателу оговорюється для проведення ерадикації НР в Уніфікованих клінічних протоколах медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення МОЗ України (2013).

На сьогодні у світі не було ідентифіковане зростання резистентності НР до амоксициліну, через що він залишається найбільш важливим елементом у схемах ерадикаційної терапії [6, 11, 12, 21]. Цей антибіотик має ряд унікальних властивостей, що дозволяють віднести його до препаратів першої лінії в схемах ерадикації НР. Перш за все це висока активність проти HР за рахунок зв’язування з пеніцилінзв’язуючими білками та порушення синтезу мікробної стінки. Украй важливою особливістю амоксициліну є відсутність клінічно значущої стійкості до цього антибіотика у HР. За весь період спостереження опубліковані одиничні повідомлення про виділення резистентних штамів, а їх поширеність у Європі не перевищує 1 % [28]. Механізмом стійкості НР до амоксициліну є модифікація мішені — пеніцилінзв’язуючого протеїну за рахунок мутації Ser-414-ARG, рідше зустрічаються штами, що продукують бета-лактамази сімейства TEM-1 [29, 30].

Тетрациклін пригнічує синтез білка шляхом зв’язування із s30 субодиницею РНК та чинить бактеріостатичний вплив на НР. Резистентність НР до тетрацикліну у світі перебуває на низькому рівні. Так, у Європі цей показник становить 1–2 % [9, 11]. У країнах Африки резистентність зустрічається значно частіше — 43,9 % [5]. Основною причиною резистентності до тетрациклінів є мутації в генах, що кодують 16S рРНК [31, 32]. Тетрациклін рекомендований європейськими консенсусами до включення в схему ІІ лінії терапії, але дозволений до застосування тільки з 12 років. Однак в Україні згідно з Уніфікованими клінічними протоколами медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення МОЗ України (2013) про використання тетрацикліну не згадується навіть при проведенні ерадикації НР у підлітків.

Останнім часом увагу вчених та практичних лікарів привертають фторхінолони як антихелікобактерні препарати. Фармакодинаміка фторхінолонів обумовлена зв’язуванням препаратів із ДНК-гіразою HР, що призводить до порушення процесу топологічних переходів у молекулі бактеріальної ДНК. Усі фторхінолони тією чи іншою мірою мають активність щодо HР. Водночас при розвитку резистентності НР до одного з фторхінолонів відзначається перехресна стійкість до інших препаратів цієї групи [33]. Більш того, для фторхінолонів характерний як швидкий розвиток АР у ході проведення терапії, так і поширення стійкості в популяції. У схемах ерадикації найбільш добре вивчений левофлоксацин. Резистентність НР до антибактеріальних препаратів фторхінолонового ряду в Європі становить, згідно з різними дослідженнями, 14–24,1 % [9, 11]. Зазначається, що широке використання препаратів цієї лінії в сучасній медицині чітко корелює зі збільшенням кількості АР штамів НР [21]. Резистентність до препаратів фторхінолонового ряду пов’язана із змінами нуклеотидних послідовностей у гені gyrA (у позиції 87/91) [32, 33]. Використання фторхінолонів у педіатричній практиці на сьогодні є обмеженим.

Окремо з початку 90-х років минулого століття стоїть проблема появи та збільшення кількості полірезистентних штамів НР (рис. 2) [6, 11]. Актуальність проблеми підкреслюється тим, що частота невдалої ерадикації в разі полірезистентності становить 65 % та більше [12].

Резистентність НР до антибіотиків — головна причина неефективності терапії. У рекомендаціях Маастрихт IV особливо підкреслюється, що основною причиною зниження ефективності схем ерадикації є зростання стійкості саме до кларитроміцину. Так, підсумовуючи результати 20 європейських досліджень, у яких проведена оцінка результатів стандартної потрійної терапії I лінії, що включала інгібітор протонної помпи, амоксицилін та кларитроміцин, у 2751 пацієнта, можна зробити висновок, що при чутливості штамів ерадикація досягається в середньому у 87,8 %, а при резистентності до кларитроміцину — тільки у 18,3 % пацієнтів [12]. Це зниження ефективності лікування підкреслює клінічне значення резистентності НР до кларитроміцину. Ще цікавіші результати потрійної терапії, що включала інгібітор протонної помпи, метронідазол та кларитроміцин. У разі чутливості НР до обох антибіотиків ерадикація досягалася в 97 %, при резистентності до кларитроміцину — у 50 %, до метронідазолу — у 72,6 %, до обох антибіотиків — не досягалася в жодного пацієнта. Стійкість до кларитроміцину в будь-якому поєднанні призводить до істотного зниження ефективності терапії. У той же час стійкість до метронідазолу меншою мірою позначається на результатах лікування [34]. Більш того, використання високих доз та подовження курсу терапії метронідазолом позволяє зберегти прийнятний рівень ерадикації НР.

Отже, АР НР на сьогодні є важливою проблемою, що суттєво впливає на зниження ефективності використання антихелікобактерних схем терапії серед пацієнтів різних вікових груп. Необхідним залишається постійний моніторинг динаміки АР НР, оцінка ефективності стандартних схем антихелікобактерної терапії, своєчасний перегляд цих схем на тлі зростання рівня резистентності та індивідуальний підхід до лікування пацієнтів із резистентними штамами. Сьогодні в усьому світі відбувається постійний пошук більш ефективних схем антихелікобактерної терапії з урахуванням АР HР. Результати досліджень останніх років свідчать, що підвищення доз антибактеріальних засобів не долає резистентності бактерій, а лише призводить до збільшення частоти побічних ефектів. Особливо це стосується дитячого населення. Крім того, необхідно пам’ятати, що безконтрольне використання антибактеріальних препаратів є важливим фактором зростання популяційного та індивідуального рівня АР.