Газета «Новости медицины и фармации» 2 (526) 2015

Статья опубликована на с. 12-13 (Мир)

На сегодняшний день ведущим патогенетическим механизмом развития ишемической болезни сердца и многих ее клинических симптомов считают дисфункцию эндотелия, проявляющуюся недостаточной продукцией вазодилатирующих (оксид азота — NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов, что в конечном счете определяет атерогенный эффект NO. Кроме того, оксид азота, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать провоспалительный и антиоксидантный эффекты.

Снижение биологической доступности оксида азота для эндотелиоцитов приводит к прогрессированию многих кардиоваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение донаторов оксида азота: органических нитратов и сиднониминов.

Благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты сохраняют свои позиции среди антиангинальных лекарственных средств. Однако необходимо помнить, что их применение показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, у около 10 % больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10 % сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены. Кроме того, основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов. По данным A.G. Herman, S. Moncada (2005), это связано с повышением продукции эндотелием сосудов супероксидного аниона, инактивирующего высвобождение оксида азота из органических нитратов. Также в экспериментах in vitro было установлено, что при продолжительной терапии нитроглицерином происходит повышение экспрессии NO-синтазы при сниженной ее активности, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона.

Именно поэтому в качестве альтернативы, а также для преодоления толерантности к нитратам успешно применяются производные сиднонимина, наиболее изученным представителем которых является молсидомин (Сиднофарм), обладающий уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).

Молсидомин в печени ферментативно трансформируется в активный метаболит SIN-1, который, попадая в кровь, активируется до SIN-1A. От него отщепляется NO-группа, непосредственно воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы: в результате гуанозинтрифосфат превращается в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации.

Таким образом, вазодилатирующий эффект препарата Сиднофарм близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора. В коронарной системе расширяются главным образом эпикардиальные артерии. В венозной системе молсидомин расширяет преимущественно мелкие и средние сосуды, что способствует депонированию крови в ней, уменьшает приток крови к сердцу и преднагрузку на сердце. В больших дозах молсидомин оказывает расширяющее действие на артерии и артериолы, что способствует снижению периферического сопротивления, артериального давления и постнагрузки. В отличие от органических нитратов, активирующих гуанилатциклазу лишь после образования S-нитрозотиола, Сиднофарм стимулирует образование цГМФ без предварительного взаимодействия с SH-группами, вследствие чего толерантность к нему не развивается. Снижается сопротивление коронарных артерий и на 20 % увеличивается кровоток, что улучшает кровоснабжение ишемизированных участков миокарда. При этом не наблюдается феномена обкрадывания миокарда.

Также гемодинамические эффекты SIN-1 включают в себя уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока.

Доказано, что молсидомин угнетает раннюю фазу агрегации тромбоцитов и внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина, способствует высвобождению простациклинов, что суммарно оказывает антитромботическое действие в коронарных артериях у пациентов с ИБС. Основываясь на результатах выполненных работ, можно сделать вывод об иммуномодулирующем влиянии метаболита SIN-1С, за счет чего обеспечивается благотворное влияние на иммунные процессы в очагах ишемии.

Клиническая эффективность молсидомина при ИБС оценена в ряде клинических исследований. В частности, R. Messin и соавт. провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-недельное исследование эффективности обычной (4 мг) и ретардированной (8 мг) форм препарата у 90 больных стабильной стенокардией напряжения. На фоне терапии выявлены достоверные повышение толерантности к нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST во время нагрузочных проб, уменьшение частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, причем пролонгированная форма оказалась несколько эффективнее.

В 1997 г. во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода.

В исследовании установлено, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни больных. Этим данным отчасти противоречат результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного J. Wohrle, M. Hoher и соавт. Исследование включало 166 пациентов, перенесших коронарную ангиопластику, которые в течение 6 мес. получали молсидомин 8 мг/сут или плацебо. На фоне фармакотерапии частота рестенозов оказалась такой же, как в группе плацебо, однако функциональный класс стенокардии заметно снижался.

Наряду с нитратами, сиднонимины могут использоваться у больных с сердечной недостаточностью. Так, A. Spring и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8 %, а через 3 мес. после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) она значимо увеличилась (до 44,8 %). Проведенное сравнение влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида-5-мононитрата (IS-5-MN) на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт., 1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии.

Интересное наблюдение сделали S.-D. Lee и соавт. (2001), описавшие трех пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией, у которых ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект, на длительное время снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке. В последнее время появились данные и о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.

Также одним из показаний к применению молсидомина может быть цирроз печени с явлениями портальной гипертензии. Известно, что применение нитратов и бета-блокаторов позволяет уменьшить давление в системе воротной вены. N. Hori и соавт. в 1996 г. были опубликованы результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее, чем пропранолол, снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект. Полученные данные создают предпосылки для продолжения исследования эффективности молсидомина (Сиднофарм) при легочной и портальной гипертензии.

Однако выраженная гемодинамическая активность является не единственным благоприятным ожидаемым эффектом молсидомина. Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Так, в исследовании Н. Darius (1999) установлено, что SIN-1 способен ингибировать агрегацию тромбоцитов in vitro, при приеме внутрь (Bult H., 1995) и селективном внутрикоронарном введении (Ovize M., 1990).

Важно, что антиадгезивные эффекты молсидомина не зависят от системной гемодинамики. Предполагается, что назначение донатора оксида азота может оказывать влияние на патологические изменения после реперфузионных нарушений. Помимо NO, SIN-1 образует пероксинитрит ONOO–, который усиливает антиагрегантные свойства оксида азота. Еще в 1984 г. E. Bassenge и W.R. Kukovetz было установлено, что молсидомин (Сиднофарм) влияет на соотношение тромбоксана А2 и простациклина в сторону повышения уровня последнего, что также способствует угнетению агрегации тромбоцитов.

После получения положительных результатов в лабораторных условиях французским ученым M. Ovize и соавт. (1990) было принято решение оценить антитромботические эффекты молсидомина в эксперименте на собаках (использовалась модель тромбоза коронарной артерии, симулирующая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию у человека). SIN-1 применялся в виде внутривенных инфузий. Сделан вывод о том, что антиишемические эффекты препарата могут частично реализоваться за счет его антитромботической активности, что было убедительно показано в эксперименте на собаках.

G.L. Wautier и соавт. (1998), изучая влияние молсидомина на механизмы агрегации и адгезии тромбоцитов, установили, что оно осуществляется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1 проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки, а также препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита. Кроме того, он способствует высвобождению простациклина, ингибирует образование тромбоксана А2 и препятствует фиксации фибриногена на поверхности тромбоцитов.

В работе бельгийских ученых H. Bult и соавт. (1995) сравнивался антитромбоцитарный потенциал изосорбида динитрата и SIN-1 при внутривенном введении у 23 пациентов, которым рекомендовалось выполнение диагностической ангиокоронарографии. На основании полученных данных акцентируется внимание на предпочтительном выборе молсидомина в качестве ингибитора активации тромбоцитов в сравнении с изосорбида динитратом.

Сравнение влияния молсидомина и изосорбида-5-мононитрата на агрегацию тромбоцитов в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 11 здоровых добровольцев показало, что молсидомин через 30 и 60 мин в большей степени ингибировал агрегацию тромбоцитов (р < 0,01) в отличие от препарата сравнения и плацебо. Результатом такого комплексного действия нитратов и молсидомина является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки.

Таким образом, доказанная эффективность препарата, лучшая по сравнению с нитратами переносимость и минимальный риск развития толерантности даже при длительном приеме, свидетельства антитромбоцитарного влияния предопределяют широкие перспективы использования молсидомина (препарата Сиднофарм) в практике врача при ишемической болезни сердца и в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.