Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Необходимость длительной терапии артериальной гипертензии (АГ) для снижения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируемой с ними смертности не вызывает сомнений. Основная цель лечения пациентов с АГ — снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его на целевом уровне. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только жесткий контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с АГ.

Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения и Международного общества артериальной гипертензии, у больных с АГ и сахарным диабетом (СД) и/или нарушением функции почек АД следует снижать до уровня ниже 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) — ниже 140/90 мм рт.ст. При протеинурии более 1 г/сут. целевой уровень АД составляет 125/75 мм рт.ст.

Несмотря на многообразие эффективных антигипертензивных препаратов, лечение АГ по ряду причин остается очень сложной проблемой, а выбор оптимального препарата в условиях клиники очень сложен. При выборе препарата необходимо учитывать следующие факторы: возможность воздействия на ведущий патогенетический механизм повышения АД, данные анамнеза с анализом эффективности или неэффективности определенного класса препаратов, наличие факторов риска и степень поражения органов-мишеней, другие сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек, СД и другие сопутствующие заболевания, стоимость лечения и вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Однако для того чтобы определить ведущие звенья патогенеза АГ в каждом конкретном случае, требуется использование сложных и дорогостоящих биохимических и инструментальных методов. По этой причине в ходе первичного обследования антигипертензивные препараты для длительной терапии приходится выбирать эмпирическим путем без учета этиопатогенетических механизмов заболевания, но с учетом известных данных, касающихся особенностей течения АГ, и принимая во внимание сопутствующие заболевания.

Ингибиторам АПФ отводится центральное место в терапии АГ при любой степени тяжести заболевания, что изучено в ходе многочисленных плацебо-контролируемых исследований. Ингибиторы АПФ (особенно в сочетании с диуретиками) не только улучшают клиническое течение заболевания и благоприятно влияют на гемодинамические параметры, но и способствуют снижению летальности и частоты госпитализаций у этой категории пациентов.

Достаточно изученным, высокоэффективным и хорошо переносимым ингибитором АПФ является лизиноприл. Основной механизм действия лизиноприла базируется на блокировании активного цинкосодержащего домена ангиотензинпревращающего фермента, что вызывает снижение синтеза ангиотензина II и снижение активности РААС в целом. Применение лизиноприла позволяет улучшить показатели выживаемости больных в ранние и поздние сроки острого инфаркта миокарда (GISSI-3), а также снизить частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Доказано, что лизиноприл, применяемый в высоких дозах при сердечной недостаточности, снижает риск общей смертности на 13 % и уменьшает частоту всех случаев госпитализации больных по поводу сердечной недостаточности на 24 % (ATLAS). По данным многоцентрового плацебо-контролируемого исследования TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension), монотерапия лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела обеспечила оптимальное снижение АД у 60 %, а диуретиком (гидрохлортиазидом) — у 43 % больных. Доказаны хорошо выраженный нефропротекторный эффект (EUCLID Study Group, 1997); отсутствие ортостатической гипотензии, связанное с улучшением барорефлекторной чувствительности; увеличение чувствительности к инсулину. На фоне приема лизиноприла увеличивается содержание матриксной металлопротеиназы — антиколлагенового фермента сосудистой стенки, что приводит к повышению эластичности крупных сосудов и уменьшению, таким образом, АГ при изолированной систолической гипертензии. Его эффективность в отношении улучшения прогноза АГ, не уступающая эффективности b -адреноблокаторов, антагонистов кальция и диуретиков, была подтверждена в исследовании STOP-2.

Одним из важных требований, предъявляемых к современным гипотензивным препаратам, является их протекторное действие в отношении поражения основных органов-мишеней при АГ. В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изучалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пожилых больных с АГ, не получавших антигипертензивной терапии. В исследование были включены 166 больных с АГ (ДАД 95–115 мм рт.ст. и САД 160–220 мм рт.ст.) в возрасте от 60 до 75 лет: 81 больной получал амлодипин в дозе 2–10 мг в сутки, 85 больных получали лизиноприл в дозе 10–20 мг в сутки. Срок наблюдения составил два года. Оба препарата одинаково влияют на выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка — индекс массы миокарда уменьшился на 25,7 г/м² в группе амлодипина и на 27 г/м² в группе лизиноприла.

Возможность воздействия ингибиторов АПФ на нарушение ритма сердца и снижение риска возникновения внезапной смерти продемонстрировало исследование, проведенное О.С. Сычевым и соавт. у больных ИБС и АГ, принимавших лизиноприл на протяжении 3 недель. Было отмечено не только достоверное снижение АД, но и достоверное уменьшение ЧСС, а также количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол и «пробежек» фибрилляции предсердий. Сходные результаты получены в работе О.А. Цветковой, в которой курсовое лечение лизиноприлом у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких в сочетании с ИБС привело к существенному снижению количества наджелудочковых и желудочковых аритмий, прежде всего желудочковых экстрасистол высоких градаций, которым придается важное прогностическое значение в плане возникновения фатальных желудочковых аритмий. Уменьшение частоты регистрации и количества наджелудочковых и желудочковых аритмий можно объяснить улучшением газового состава крови, снижением уровня легочной гипертензии, уменьшением гипертрофии и дилатации желудочков сердца, улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка, уменьшением ишемии миокарда, которые были отмечены под влиянием лечения лизиноприлом. Уменьшению количества и тяжести аритмий могли способствовать такие эффекты лизиноприла, как снижение потребности миокарда в кислороде, снижение аномальной активации нейрогуморальной системы, а также положительное влияние лизиноприла на вегетативную регуляцию тонуса сердца.

Таким образом, лизиноприл является одним из эталонных ингибиторов АПФ, эффективность и безопасность которого дают основания для более широкого применения препарата в клинической практике.

Наряду с этим необходимость достижения целевого уровня АД предъявляет особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов. Как известно, монотерапия эффективна лишь у 30–50 % пациентов даже с АГ мягкой и умеренной степени тяжести (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. соответственно). По данным крупных клинических исследований, добиться целевого уровня АД удавалось в большинстве случаев, используя комбинацию двух и более препаратов. Комбинированная терапия обеспечивает более выраженный антигипертензивный эффект, блокируя несколько механизмов подъема АД. Кроме того, увеличивается число пациентов, у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД.

В последнее время уделяется все больше внимания безопасности антигипертензивной терапии, поскольку побочные эффекты лекарств являются основной причиной отказа пациентов от лечения. Так как все побочные эффекты имеют дозозависимый характер, сегодня не рекомендуют использовать максимальные дозы антигипертензивных средств, причем предпочтение следует отдавать комбинациям, дающим возможность нейтрализовать побочные эффекты препаратов, входящие в их состав. Например, при сочетании ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшается изменение уровня калия крови и необходимость его мониторирования отпадает, что, несомненно, удобно для больного, сокращается количество дополнительных визитов к врачу и затраты на лечение пациента. Предпочтение применения комбинированной терапии заметно возросло в течение последних нескольких лет, что нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ — ЕОК (2003 г.), JNC-7. Согласно рекомендациям экспертов ВНОК 2004 г., выбор монотерапии или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений.

Одна из наиболее эффективных и приоритетных комбинаций антигипертензивных средств — тиазидный диуретик и ингибитор АПФ. Тиазидные диуретики, являясь по-прежнему золотым стандартом антигипертензивной терапии, все же имеют ряд факторов, ограничивающих возможность их широкого применения: рефлекторную стимуляцию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем вследствие снижения АД и уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК); недостаточный ответ на диуретики у молодых пациентов в силу свойственной им исходно повышенной активности симпатической нервной системы и преобладания ренин-ангиотензинового механизма регуляции АД; неблагоприятные метаболические сдвиги, имеющие место на фоне терапии диуретиками (повышение инсулинорезистентности, развитие гипокалиемии и гипомагниемии, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови. В то время как в условиях комбинации с ингибиторами АПФ многие нежелательные эффекты диуретиков либо нивелируются, либо минимизируются. Нейтрализуется активация контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД и ОЦК, к тому же ингибиторы АПФ не только способствуют эффективному снижению АД, но и оказывают выраженное огранопротекторное действие, предотвращая и/или уменьшая поражение органов-мишеней. Подобная фиксированная комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с диуретиками считается наиболее оптимальной при сочетании АГ с дисфункцией и гипертрофией миокарда левого желудочка, а также с сопутствующим сахарным диабетом, почечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца. Назначение препаратов, содержащих активные ингредиенты в таком сочетании, более эффективно, чем монотерапия каждым из них, причем эффект достигается при использовании препарата в более низких дозах (L. Hansson et al., 1998).

Лизиноприл в силу особенностей своей фармакокинетики и фармакодинамики (связь с белками плазмы минимальна, не нуждается в дополнительной биотрансформации в печени, поскольку является готовой лекарственной формой) признан эталонной составляющей для комбинированной терапии, поскольку его использование позволяет избежать «конкуренции» как на транспортном, так и на метаболическом уровнях. Таким образом, использование фиксированной комбинации лизиноприл + гидрохлортиазид обосновано клинически и имеет преимущества у пациентов с признаками метаболического синдрома, СД, признаками поражения органов-мишеней.

На базе Луганского городского кардиологического центра нами было обследовано 223 пациента с АГ различной степени тяжести (92 мужчины и 131 женщина) в возрасте 36–67 лет (в среднем 54,00 ± 2,82 года), которые в течение 30 дней принимали препарат Лоприл (лизиноприл) и Лоприл Н (лизиноприл 10/20 мг + 12,5 мг гидрохлортиазида) производства компании Bosnalijek (Сараево, Босния и Герцеговина). Средняя длительность заболевания составляла 9,3 ± 6,2 года. Критерием исключения из исследования являлось наличие у больных тяжелой сердечной недостаточности (III–IV ФК по NYHA), пороков сердца, онкологических, гематологических заболеваний, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, печеночной или почечной недостаточности.

Все пациенты проходили стандартное общеклиническое обследование в течение одного месяца (исходный статус, 7, 14 и 30-е сутки приема препарата), включающее физикальное обследование, сбор анамнеза и проведение инструментальных и лабораторных исследований.

Начальная суточная доза препарата подбиралась индивидуально в соответствии с выраженностью АГ, тяжестью клинического состояния и наличием поражений органов-мишеней. При недостаточном снижении АД (> 140/90 мм рт.ст. при офисном измерении) через 2 недели терапии суточная доза препарата корректировалась.

Исходно все пациенты были дифференцированы в соответствии с тяжестью АГ и разделены на 2 клинические группы, сопоставимые по возрастному и половому признаку и сравнимые по антропометрическим параметрам. Характеристика групп представлена в табл. 2.

Больным проводили лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ для контроля за переносимостью и безопасностью лечения. Переносимость оценивали на основании жалоб больных, по выявлению побочных эффектов и отклонений в лабораторных и инструментальных исследованиях.

Для статистической обработки результатов использовали статистический пакет SPSS 9.0; рассчитывали значения М и m, t-критерий Стьюдента.

Результаты исследования

В обеих клинических группах уже в течение 1-й недели терапии была отмечена достоверная динамика АД (рис. 1). Так, в 1-й клинической группе САД и ДАД снизились на 11 и 13 % соответственно, а во второй клинической группе — на 17 и 16 %. К концу периода наблюдения эта динамика составила 12 и 25 % для САД и ДАД соответственно в группе лиц с мягкой формой АГ. У пациентов с умеренной АГ эта динамика была еще более выражена, соответственно САД снизилось на 25 %, а ДАД — на 26 %. Это свидетельствует о выраженном дозозависимом эффекте препарата, поскольку во 2-й группе средняя пороговая доза препарата для достижения значимого гипотензивного эффекта составила 16,5 мг, а в 1-й группе — 8,6 мг лизиноприла.

Динамика субъективного состояния характеризовалась прогрессирующим снижением частоты жалоб на головную боль, головокружение, боли в области сердца, перебои, одышку, общую слабость и нарушение сна (динамика жалоб представлена на рис. 2).

Известно, что характер проводимой терапии, в первую очередь ее переносимость, эффективность и удобство для больного, — один из основных факторов, определяющих комплайентность в лечении. Считается, что переносимость лечения — ведущая причина удержания или отказа от проводимой терапии. Побочные эффекты терапии — одна из основных причин плохой приверженности к лечению. При этом пациент не всегда может связывать ухудшение самочувствия с лекарственной терапией, и наоборот, побочные эффекты присущи в определенной доле случаев и плацебо, что отражает субъективность оценки данного показателя. При этом доля больных, которые продолжают прием назначенных препаратов, зависит от свойств последних. Препарат для длительного применения должен быть эффективным, обладать минимумом побочных эффектов и не ухудшать качество жизни пациента.

Переносимость терапии во всех клинических группах была очень хорошей. Только у 6 больных наблюдались умеренные явления сухого кашля (2,69 %), которые были купированы путем перевода пациентов на прием комбинированного препарата с более низкой дозой лизиноприла. На фоне лечения наблюдали достоверное снижение ЧСС до 63,3 и 67,4 уд./мин у больных 1-й и 2-й групп.

Для оценки безопасности проводили изучение интервала PQ по данным ЭКГ: динамика интервала варьировала в пределах нормальных значений (от 0,16 до 0,20 с). Повышений уровня креатинина, ферментов печени, билирубина, холестерина, изменений в клинических анализах крови и мочи не было выявлено ни в одной группе. Приверженность пациентов к терапии во всех группах исследования была одинаковой и в целом составила 98 %.

Динамика жалоб представлена на рис. 2.

На 14-е сутки терапии 76 % больных достигли целевого уровня АД. В группах с недостаточной эффективностью терапии (53 пациента) была проведена коррекция дизайна терапии. Дизайн терапии представлен на рис. 3 и 4. У 22 пациентов была увеличена доза лизиноприла, а 31 пациент был переведен в группу комбинированного лечения препаратом Лоприл Н. Таким образом, для достижения стабильного уровня целевых цифр АД к моменту завершения клинического наблюдения 74 % пациентов с АГ принимали комбинированную терапию (из них 68 % — Лоприл Н10 и 32 % — Лоприл Н20). Эти данные согласуются с общими тенденциями, выявленными в ходе широкомасштабных исследований, в которых продемонстрирован приоритет комбинированной терапии при жестком контроле уровня АД. В частности , в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) число таких больных составило 45 %, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) — 62 %, INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) — 80 %, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) — 92 %, STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) — 66 %.

Результаты настоящей работы подтверждают эффективность препаратов Лоприл и Лоприл Н при легкой и умеренной АГ. Лечение пациентов с АГ препаратами Лоприл и Лоприл Н в течение 30 дней позволяет достичь стабильного контроля АД, способствует коррекции гемодинамических расстройств и позитивно влияет на качество жизни пациентов, а удобство использования (однократный прием) и приемлемая цена существенно повышают приверженность пациентов к терапии.

Лоприл имел отличный профиль переносимости во всем диапазоне исследованных доз. Важно отметить, что в нашем исследовании случаи сухого кашля, типичного явления при приеме ингибиторов АПФ, были отмечены только у 2,6 % больных, находящихся на высоких дозах монотерапии, и были успешно купированы изменением характера лечения — переходом на комбинированную форму препарата (Лоприл Н). Обладая выраженным гипотензивным эффектом, эта комбинация имеет широкие перспективы в области органопротекции в виде уменьшения выраженности ГЛЖ, нефропротекции (особенно у пациентов с СД) и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных средств предназначена в первую очередь пациентам с ХСН, наличием ГЛЖ, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов, при неэффективности монотерапии ингибиторами АПФ или диуретиками.

Наряду с эффективным контролем АД обязательным элементом успешного лечения больных АГ и предотвращения осложнений является коррекция образа жизни с модификацией всех факторов риска. Изменения стиля жизни не должны быть «разъяснительной беседой» для пациента. Все рекомендации необходимо излагать очень четко и веско, если необходимо — с привлечением специалистов (диетолога, психолога), выполнение пациентом этих рекомендаций должно периодически контролироваться клиницистом и по мере лечения корригироваться. Пациент, который начал программу модификации стиля жизни для снижения АД, должен наблюдаться врачом более тщательно и часто. Это объясняется тем, что реакция АД в ответ на изменения образа жизни очень вариабельна, а пациенты имеют низкую приверженность к соблюдению врачебных рекомендаций по немедикаментозному лечению.

Следует помнить, что целью лечения пациента с АГ является не только предупреждение неблагоприятных кардиоваскулярных событий, но и профилактика прогрессирования поражения органов-мишеней и возникновения состояний, повышающих кардиоваскулярный риск. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать препарат Лоприл для широкого использования в клинической практике с целью адекватного контроля уровня АД, значительного снижения риска гипертензивного поражения органов-мишеней, предупреждения возникновения СД, фибрилляции предсердий и прогрессирования ухудшения почечной функции, развитие которых значительно увеличит кардиоваскулярный риск больного.