Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Причиной ожирения в ряде случаев является злоупотребление алкоголем [13, 16], так же как и избыток жиров в пище.

П.И. Сидоров с соавт. (2003) [16] у 120 больных алкоголизмом определяли массу тела и сравнивали ее с идеальной, толщину кожной складки на трицепсе, окружность плеча, уровень альбуминемии. У 17 % больных выявлено ожирение, в 20 % случаев обнаружено снижение содержания альбумина в крови.

Те же авторы указывают на связь употребления алкоголя с ростом и массой тела у подростков [16]. Получены антропометрические данные 2305 подростков в возрасте 12–18 лет. Об употреблении алкоголя сообщил 801 человек, прием спиртного у которых колебался от 30 г в две недели до 120 г в день. Данные статистического анализа свидетельствовали о том, что потребление этанола сказывалось на увеличении массы тела, окружности верхних конечностей, что может оказывать долгосрочное отрицательное действие на здоровье подростка.

Опубликованы результаты исследований, указывающие на связь между потреблением алкоголя и жировым балансом. P.M. Suter (1995) [34] выявил корреляцию между потреблением алкоголя и массой тела и установил, что влияние алкоголя на энергообмен зависит от количества и частоты его потребления. Кроме того, алкоголь увеличивает отложение жира в области живота, повышая риск метаболического синдрома (МС) и сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Влияние этанола на метаболизм липидов ведет к депонированию нейтральных жиров в печени и других органах. Этанол-индуцированные изменения обмена липидов вовлекаются в патогенез ряда заболеваний, таких как панкреатит, гемолитическая анемия, кардиомиопатия и атеросклероз [11, 33].

Проведенный П.И. Сидоровым с соавт. (2003) [16] анализ клинико-морфологических данных показал, что у больных алкоголизмом наблюдается изменение соотношения жировой и безжировой (мышечной) массы тела с увеличением первой при одновременном уменьшении второй. По мере прогрессирования алкогольной болезни ко II стадии алкоголизма и при возрасте больных до 50 лет жировая масса тела нарастает в основном в области верхнего плечевого пояса. Наряду с этим уменьшается масса мышечной ткани, что сопровождается достоверным снижением мышечной силы, особенно после 40 лет, что косвенно может свидетельствовать о наличии субклинической формы алкогольной миопатии [16].

Увеличение содержания жировой ткани закономерно приводит к избытку веса тела или к ожирению. Эти явления могут быть в определенной степени обусловлены нарушением баланса питания и изменением его режима у больных алкоголизмом. В частности, имеется мнение, что редкое питание может приводить к избыточному образованию энергетических резервов, и прежде всего к относительному увеличению жировой ткани. Причиной наличия высокого относительного содержания жира в массе тела могут быть также низкие энерготраты [25]. По мнению P.M. Suter (1995) [34], алкоголь тормозит окисление липидов, увеличивая таким образом положительный жировой баланс. Кроме того, характерной для жителей Севера, особенно злоупотребляющих алкоголем, является перестройка метаболизма, заключающаяся в переключении энергетического обмена с углеводного на жировой, при котором организм начинает активно использовать для поддержания гомеостаза свободные жирные кислоты и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) [13].

Представляют несомненный интерес соотношения антропометрических показателей и некоторых клинических симптомов алкоголизма. Например, у больных с высокими показателями толерантности к алкоголю зарегистрированы достоверно более высокие антропометрические показатели (рост, вес, окружность грудной клетки, окружность верхних и нижних конечностей, сила мышц рук, мышечная масса тела). Для больных с астеническим типом телосложения характерна самая низкая средняя суточная доза потребляемого алкоголя. С увеличением стажа запойного пьянства (особенно более 15 лет) такие антропометрические показатели, как сила мышц рук, толщина кожно-жировых складок, окружности бедра и голени, жировая доля массы тела, имеют тенденцию к уменьшению [16].

Суммируя результаты проведенных исследований, П.И. Сидоров с соавт. (2003) [16] выделяют наиболее часто встречающиеся морфологические признаки (морфотип) больных алкоголизмом: нормостенический пропорциональный тип телосложения, уменьшенная окружность грудной клетки, избыточное жироотложение преимущественно в области верхнего плечевого пояса, мышечная гипотрофия [30].

Патогенетические взаимоотношения между ожирением и тесно связанным с ним МС с одной стороны и хроническим панкреатитом (ХП) — с другой могут быть направлены как от МС к ХП, так и наоборот [22].

ХП и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) в ряде случаев развиваются как результат МС. Такую концепцию обосновал профессор Х.У. Клер (Германия) в своей лекции на V Национальной школе гастроэнтерологов, гепатологов Украины [8]. Прежде всего, развитию и МС, и панкреатита (как острого, так и хронического) способствует избыточное потребление жирной пищи и алкоголя. Этому же способствует современный «американский» стиль питания в бистро типа «Макдоналдс» и др. При развитии МС нарушается гормональный профиль с повышением в крови уровня эстрогенов или андрогенов. При увеличении в крови содержания эстрогенов в ней формируется антиатерогенный липидный профиль, а поступающий с пищей холестерин в основном выделяется в желчь. Вследствие этого желчь перенасыщается холестерином, в ней образуются микролиты, а затем и конкременты [14]. При длительном травмировании микролитами области фатерова соска формируется папиллостеноз, который, в свою очередь, способствует развитию внутрипротоковой панкреатической гипертензии, обструктивного ХП. При панкреатите прогрессирует функциональная недостаточность ПЖ, в том числе эндокринная [23]. Она включается в патогенез МС, усугубляя проявления сахарного диабета (СД). Таким образом замыкается первое патогенетическое кольцо [8].

При преимущественном повышении уровня андрогенов в крови создается атерогенный липидный профиль, способствующий прогрессированию атеросклероза. Нарушения трофики ПЖ, как и других органов брюшной полости, ускоряют ее фиброзирование и прогрессирование панкреатической недостаточности. В этом случае вновь формирующийся панкреатогенный СД усугубляет проявления МС (второе патогенетическое кольцо). Вообще ожирение, как компонент МС, само по себе способствует снижению внешней секреции ПЖ — вероятно, из-за жировой дистрофии ацинарных клеток и/или липоидоза органа. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность развивается приблизительно в трети случаев у больных ожирением [8].

Кроме папиллостеноза, о котором было сказано выше, развитию панкреатита способствует и желчнокаменная болезнь (ЖКБ), которая является частым спутником ожирения и общепризнанным этиологическим фактором как острого панкреатита, так и ХП [20].

При МС в патогенезе ХП участвуют и другие механизмы. При МС имеют место расстройства кровообращения в ПЖ, обусловленные как функциональными, так и органическими изменениями сосудов. Нарушения внутрипанкреатического кровообращения при МС чаще встречаются и более выражены у пациентов старшей возрастной группы с выраженным ожирением. Нарушения терминального кровообращения в ПЖ отрицательно сказываются на состоянии как экзокринной, так и инкреторной ее функций [6].

Внешнесекреторная недостаточность ПЖ у пациентов с МС, преимущественно в виде нарушения продукции липазы, бикарбонатов и жидкой части секрета, чаще развивается при IIa и IV типах гиперлипопротеинемий. Наиболее выраженная инсулярная недостаточность имеет место при IIa, IV и V типах гиперлипопротеинемий [7].

Гипотеза развития и прогрессирования МС в результате ХП и нарушения функционального состояния ПЖ также активно обсуждается в литературе. Основные составляющие патогенеза МС, которые связаны с функциональной недостаточностью ПЖ: секреторная дисфункция островкового аппарата ПЖ как первопричина инсулинорезистентности, нарушения метаболизма глюкозы, липидов (дислипопротеинемия), повышение активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), дисфункция сосудистого эндотелия (в ее формировании имеет значение гипоксия паренхиматозных органов, в том числе ПЖ, при повышении активности симпатической нервной системы и наличии артериальной гипертензии), сдвиги в системе гемостаза [18].

Дислипопротеинемия достаточно часто сопровождается поражением ПЖ в виде липогенного панкреатита. Дислипопротеинемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется повышением уровня свободных жирных кислот, гипертриглицеридемией, снижением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В, увеличением индекса атерогенности [13]. Чаще ХП развивается у пациентов с гиперхиломикронемией и гипертриглицеридемией (I, II, IV и V типы гиперлипопротеинемии) [31]. В патогенезе гиперлипидемических панкреатитов имеют значение обструкция сосудов ПЖ капельками жира, жировая инфильтрация ацинарных клеток, появление в ткани органа большого количества цитотоксичных свободных жирных кислот, которые формируются в результате интенсивного гидролиза триглицеридов под влиянием липазы [6, 7, 18].

Причиной гиперлипидемии, в том числе гипертриглицеридемии, может быть злоупотребление алкоголем [25].

В развитии атеросклероза существенное значение имеют модифицированные ЛПНП, захват которых моноцитами и макрофагами через скевенджер-рецепторы приводит к образованию пенистых клеток и является основой формирования атеросклеротической бляшки. То есть можно предположить единство патогенетических метаболических звеньев развития ХП и атеросклероза [18].

В развитии абдоминального ожирения принимает участие так называемый дисгормоноз. Он является следствием возрастного повышения активности гипоталамуса, в частности системы «адренокортикотропный гормон — кортизол». Это проявляется снижением чувствительности адренокортикотропного гормона к тормозящим влияниям кортизола, что приводит к хронической избыточной секреции последнего. Роль кортизола подтверждается и характерным распределением жира, которое напоминает синдром Кушинга. Причем абдоминальное ожирение сходно с синдромом Кушинга не только характерным распределением жировой ткани, но и тем, что при обоих состояниях с большой частотой встречаются артериальная гипертензия и нарушения толерантности к глюкозе с возможным развитием СД. При МС возникает еще ряд гормональных нарушений кроме описанных выше: повышение уровня тестостерона и андростендиола у женщин, снижение уровня прогестерона; у мужчин — снижение уровня тестостерона, соматотропного гормона, повышение уровня инсулина, норадреналина [18].

Влияние ПЖ на гормональные нарушения возможно через клетки нейроэндокринной системы. Панкреатические эндокринные островки содержат шесть типов клеток, которые кроме инсулина, глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида их предшественников продуцируют также амилин и проамилин, хромограмин А, панкреастатин, паратиреоидсвязанный пептид, рилизинг-фактор тиреостимулирующего гормона, тиреотропный гормон, кортикотропин, кортикотропин-рилизинг-гормон, лютеинизирующий гормон, простагландины, эндогенные опиоидные гормоны и их предшественники и др. Некоторые из этих гормонов паракринно влияют не только на экзо-, но и на эндокринные клетки ПЖ [18].

Возможно, одной из причин изменения уровня гормонов у больных с ХП является нарушение процессов гидролиза и усвоения белков при внешнесекреторной недостаточности ПЖ, что может привести к неполноценному синтезу гормонов. Нельзя отрицать возможность существования и обратной связи [18].

Жировые клетки не являются инертными и служат не только для сохранения энергетических субстратов. Они продуцируют ряд гормонов, таких как лептин, адипонектин, резистин, роль которых в патогенезе МС и ХП еще до конца не выяснена [28, 29].

В физиологическом отношении более активной является висцеральная жировая ткань, расположенная в брюшной полости и вокруг нее. Этим объясняется то, что именно абдоминальное ожирение характерно для МС [19].

Нарушение внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ при ожирении отражено в небольшом количестве работ, причем исследования выполнялись в 70–80-е годы прошлого столетия, когда современные методы диагностики ХП и функциональные тесты еще не существовали или были недоступны для практики.

Ожирение и гиперлипидемия являются независимыми достоверными факторами, ухудшающими течение и острого панкреатита, и ХП: увеличивается тяжесть заболевания, повышается риск осложнений, летального исхода. Причем этот риск тем больше, чем больше степень ожирения. Особенно опасным в этом отношении является абдоминальный тип ожирения [21].

Ожирение и повышенное потребление жира увеличивают также риск неудовлетворительных результатов и осложнений хирургических методов лечения заболеваний ПЖ [21].

При наличии ожирения у больных ХП в трети случаев развивается СД второго типа или панкреатогенный СД (третьего типа), причем характерны ранние осложнения как ХП, так и СД [32].

В литературе представлены лишь единичные работы, посвященные лечению ХП и конкретно хронического алкогольного панкреатита (ХАП) на фоне ожирения и/или гиперлипидемии [2].

Безусловно, сохраняются общепринятые подходы к лечению ХП: диета № 5п, отказ от алкоголя, создание функционального «покоя» ПЖ (креон, антисекреторные средства), антибактериальные препараты при обострении заболевания, заместительная терапия при внешнесекреторной недостаточности ПЖ, спазмолитики, анальгетики, антиоксиданты и др. В ряде случаев проводят хирургическое лечение ХП (при болевом синдроме, не поддающемся консервативной терапии, при обструктивном, кальцифицирующем панкреатите, при развитии осложнений).

Ранее для лечения ХП на фоне ожирения применяли ингибиторы протеаз, но в настоящее время эти средства в терапии панкреатитов вообще не используются [20].

Назначение специальных диет с ограничением жиров способствует улучшению биохимического состава желчи, устранению нарушений моторики билиарного тракта, которые часто имеют место при ХАП в сочетании с ожирением, но не оказывает существенного влияния на функцию ПЖ и результаты функциональных тестов [26].

Как при ХАП, так и при его сочетании с МС показаны препараты на основе фосфолипидов (эссенциале Н, фосфатидилхолин, липосомные препараты эссенциальных фосфолипидов), которые способствуют коррекции липидного спектра крови, уменьшению жировой дистрофии ПЖ и печени, улучшению функционального состояния ПЖ, ее сонографической картины [11].

Существенное корригирующее действие на обмен липидов, мембранопротекторное, антиоксидантное влияние оказывает мексидол. Доказано, что препарат уменьшает выраженность воспалительного процесса в ПЖ, снижает активность фосфолипазы А2 при панкреатитах [12].

Для лечения гиперлипидемии у больных ХП в сочетании с ожирением предлагают использовать фибраты, препараты никотиновой кислоты, статины. Однако побочные эффекты этих препаратов (повышение литогенности желчи, ульцерогенность, гепатотоксичность) препятствуют их применению, так как сопутствующими заболеваниями при ХП часто являются ЖКБ, эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, гепатит [20].

При сочетании ХАП с МС более показан берлитион (препарат a -липоевой кислоты), так как он уменьшает уровень триглицеридов в крови, выраженность жировой дистрофии паренхиматозных органов, рекомендуется при осложнениях СД (ангиопатии, нейропатии), хотя и не влияет на показатели гликемии [15]. Однако практического опыта применения этого препарата при ХП нет.

Для лечения СД второго типа при ХП на фоне ожирения наиболее целесообразно назначение метформина, который устраняет инсулинорезистентность [19]. Использование препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида) противопоказано, так как они могут спровоцировать острый панкреатит [17].

Патогенетически обосновано лечение больных с ХАП в сочетании с ожирением с использованием препаратов цитраргинин и атоксил.

Цитраргинин представляет собой комбинацию двух аминокислот — L-аргинина и бетаина [3].

В биосистемах аргинин играет важную роль в синтезе ряда анаболических гормонов, полиаминов и NO. Являясь условно незаменимой для взрослых и незаменимой для детей аминокислотой, аргинин стимулирует продукцию соматотропного гормона. Дефицит аргинина в питании замедляет рост организма. Кроме того, увеличивая до верхних границ уровень соматотропного гормона, он обладает позитивным психотропным эффектом: улучшает настроение, увеличивает бодрость, значительно редуцирует симптомы депрессии, улучшает активность, внимание, память. Учитывая общность нервной и иммунной систем, он модулирует иммунную систему, увеличивая активность Т-клеточного иммунитета (усиливает продукцию интерлейкина-2, лимфоцитов и рецепторную активность), устраняя иммунодефицитные состояния. Аргинин вызывает замедление развития опухолей. Введение аргинина существенно снижает потери азота и массы тела в посттравматический и послеоперационный периоды. Аргинин усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, улучшает функции и морфологические характеристики энтероцитов. Длительное применение аргинина вызывает стойкую вазодилатацию. Аргинин повышает концентрацию инсулина и инсулиноподобного фактора роста в плазме крови, улучшает азотистый баланс у онкологических больных, активирует процессы митогенеза лимфоцитов. Дефицит аргинина повышает риск развития СД второго типа [3].

L-аргинин потенцирует защитную роль физической нагрузки при острой гипоксии. Кроме того, L-аргинин повышает адаптивные возможности организма при хроническом действии малых доз ионизирующего излучения [3].

Образующийся из аргинина глутамин является условно незаменимой аминокислотой и также играет важнейшую роль в метаболизме. Он используется преимущественно энтероцитами тонкого кишечника (являясь «топливом» для органов пищеварения), лимфоидными клетками, макрофагами, миоцитами. Глутамин предотвращает атрофические процессы в слизистой оболочке тонкой кишки, улучшает функциональное состояние энтероцитов, снижает выброс противовоспалительных цитокинов, улучшает обмен протеинов и предотвращает дефицит глутатиона в мышечной ткани. Кроме того, он улучшает азотистый баланс и снижает потери азота [3].

Аргинин увеличивает скорость заживления ран, переломов костей, травм сухожилий, положительно влияет на редукцию артритов и другой патологии соединительной ткани. Стимулируя выделение гормона роста, аргинин способствует увеличению мышечной массы (являясь донором азотных групп, необходимых для синтеза белка), уменьшению жировых отложений; предупреждает старение кожи и волос [3].

Многие эффекты аргинина объясняются тем, что он является предшественником NO, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов, макрофагами и нейтрофилами.

При СД, когда накапливающиеся продукты гликозирования усиленно разрушают NO, дефект вазодилатации можно (по крайней мере, частично) скорригировать ингибированием гликозилирования аминогуанидином. При эссенциальной и вторичной гипертензии, гиперхолестеринемии и посттрансплантационном состоянии достаточно успешно применяют L-аргинин, который вводят внутривенно или перорально [3].

Аргинин с положительным эффектом используют при гепатозах, гепатитах и циррозах печени [9]. Морфологическими исследованиями доказано, что аргинин значительно уменьшает выраженность жировой дистрофии гепатоцитов, некроза, воспаления и фиброза в печени. С помощью иммуногистохимического анализа продемонстрировано, что in vivo аргинин уменьшает индуцированные этанолом перицеллюлярный фиброз и коллагенообразование в печени.

Благодаря наличию L-аргинина в составе цитраргинина при назначении препарата детям с хроническими вирусными гепатитами В и С повышается уровень в крови самого L-аргинина и нитратов/нитритов, улучшаются микроциркуляция и процессы пищеварения, уменьшаются метаболические нарушения. Наличие донатора NO в составе цитраргинина является патогенетическим обоснованием для назначения препарата больным циррозом печени при наличии портальной гипертензии. В процессе лечения у больных значительно улучшаются показатели портальной и печеночной гемодинамики и микроциркуляции (в частности, увеличивается объемная скорость кровотока в воротной вене), уменьшается степень гипоксии гепатоцитов [9].

Бетаин — продукт окисления холина. Он участвует в синтезе метионина, который, в свою очередь, является важным звеном продукции фосфолипидов мембран [24]. Бетаин участвует в транспорте жирных кислот в митохондрии, где они подвергаются окислению. Кроме того, бетаин способствует мобилизации жиров из печени, нормализации уровня триглицеридов крови при исходной гипертриглицеридемии. Последнее свойство особенно важно при панкреатите, так как гипертриглицеридемия может быть его этиологическим фактором или усугублять течение ХАП. При злоупотреблении алкоголем истощаются резервы бетаина, блокируется синтез метионина. У человека способность к эндогенному синтезу бетаина ограничена, поэтому при злоупотреблении алкоголем развивается жировая дистрофия печени и ПЖ, что требует экзогенного введения бетаина [5]. Бетаин при хроническом гепатите способствует уменьшению биохимических проявлений холестаза [5]. Следует учесть, что при псевдотуморозном варианте ХАП нередко развивается внепеченочный холестаз, то есть соответствующие свойства бетаина также обосновывают его назначение при ХАП. Бетаин уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию (это также важно при сочетании заболеваний печени и ПЖ). Бетаин широко используют для лечения диспепсии, которая свойственна как алкогольной болезни печени, так и (особенно) ХАП [3].

Доказано, что бетаин является мощным липотропным агентом [27], участвует в окислении и метаболизме жиров. Он защищает мембрану гепатоцитов, уменьшает апоптоз клеток. Доказано антифибротическое действие бетаина при стеатогепатите, снижение его биохимической активности [31].

Эффективность цитраргинина продемонстрирована при различных диффузных заболеваниях печени, особенно алкогольной этиологии [5, 9]; проведены лишь единичные исследования эффективности препарата при сочетанных алкогольных поражениях печени и ПЖ [4]. Но при ХАП на фоне ожирения эффективность препарата не изучалась. В то же время показано, что цитраргинин при лечении больных хроническим гепатитом в сочетании с атеросклерозом не только улучшает функциональное состояние печени, но и способствует достоверному снижению уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП. Гиполипидемический эффект цитраргинина делает применение препарата обоснованным при лечении ожирения, так как у больных, как правило, имеют место гипер- и дислипидемия [13].

Патогенетически обоснованным при ХАП на фоне ожирения является энтеросорбент атоксил. Необходимость включения энтеросорбента в лечение сочетанной патологии связано с нарушением состава кишечной флоры, увеличением продукции эндотоксина грамотрицательных кишечных бактерий, который играет значительную роль в патогенезе ХАП: увеличивается выраженность интоксикации, риск бактериальных осложнений [1].

Атоксил является диоксидом кремния, имеет большую площадь активной сорбции (более 400 м² на 1 г вещества). Он обладает выраженными сорбционными свойствами, оказывает дезинтоксикационное и противомикробное действия. Препарат адсорбирует из пищеварительного тракта и выводит из организма эндогенные и экзогенные токсины разного происхождения, в том числе пищевые и бактериальные аллергены, микробные эндотоксины и другие отравляющие вещества, токсические продукты, которые образуются в процессе гниения белков в кишечнике [10]. Атоксил способствует транспорту из внутренней среды организма (кровь, лимфа, интерстиций) в пищеварительный тракт за счет концентрационного и осмотического градиентов разнообразных токсических продуктов, в том числе средних молекул, олигопептидов, аминов и других веществ с дальнейшим выведением их из организма [10].

Под нашим наблюдением находилось 110 больных с ХАП на фоне ожирения в возрасте от 23 до 60 лет. Также были обследованы 30 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами. Диагноз ХАП выставлялся совместно с наркологом.

У всех больных выясняли жалобы, анамнез; проводили объективное (физикальное), лабораторное и инструментальное обследование.

Выраженность жалоб оценивали полуколичественно с использованием специальной шкалы: 0 баллов — жалобы отсутствуют; 1 балл — жалобы минимальные; 2 балла — жалобы умеренные; 3 балла — жалобы выраженные или очень выраженные. С учетом этой шкалы подсчитывали средние степени тяжести (ССТ) различных клинических проявлений по формуле:

где ССТ — средняя степень тяжести клинических проявлений; a — количество больных с выраженностью признака в 1 балл; b — количество больных с выраженностью признака в 2 балла; c — количество больных с выраженностью признака в 3 балла; d — количество больных с отсутствием признака.

Всем пациентам выполняли общий анализ крови, общий анализ мочи, проводили копроскопию, биохимическое исследование крови. Изучали уровень общего белка, протеинограмму, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), глутамилтранспептидазы (ГГТП), определяли содержание общего и прямого билирубина, общих липидов, общего холестерина и α-холестерина, триглицеридов в крови. Оценивали липидный профиль крови — показатели ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, а также индекс атерогенности.

Больных обследовали на вирусные маркеры с помощью иммуноферментного анализа (изучали маркеры вирусов В, С, Эпштейна — Барр, герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса). При выявлении положительных результатов больные в исследование не включались.

Для диагностики и оценки степени ожирения использовали индекс массы тела (ИМТ) — индекс Кетле. В обследование включались больные только с алиментарно-конституциональным типом ожирения.

Для оценки феномена «уклонения» ферментов в кровь и состояния внешнесекреторной функции ПЖ изучали активность α-амилазы крови и мочи, панкреатической изоамилазы (Р-изоамилазы) крови и мочи, липазы крови, содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови, оценивали дебиты уроамилазы — D1 (базальный), D2 (через 30 минут после приема стандартного завтрака), D3 (через 60 минут после приема того же завтрака), рассчитывали коэффициенты индукции эндогенного панкреозимина — К1 (через 30 минут после приема стандартного завтрака) и К2 (через 60 минут после приема того же завтрака). Стандартный завтрак состоял из 100 г белого хлеба, 20 г сливочного масла, 100 г творога, 200 мл чая с 5 г сахара. Кроме того, у больных изучали показатели фекальной панкреатической эластазы-1.

Для оценки внешнесекреторной функции ПЖ и определения типов панкреатической секреции выполняли зондовое (прямое) исследование этой функции с применением эуфиллин-кальциевого теста. Получали базальную и 4 порции стимулированной панкреатической секреции. Оценивали объем получаемого дуоденального содержимого, дебит-час α-амилазы, Р-изоамилазы, липазы, трипсина, бикарбонатов. За три дня до зондового обследования больным отменяли ферментные препараты и антисекреторные средства.

Исследование эндокринной функции ПЖ проводили следующим образом. Всем больным при поступлении в клинику выполняли тест толерантности к углеводам: определяли уровень глюкозы крови натощак, затем больной принимал 75 г глюкозы, после чего через 2 часа проверяли показатели гликемии. Диагноз СД выставляли, если через 2 часа после сахарной нагрузки уровень глюкозы крови превышал 11,1 ммоль/л. Если диагностировали СД, то определяли уровень гликозилированного гемоглобина. Если показатель составлял 7,0–9,0 % HbА₁с, то СД считали субкомпенсированным, а если показатель превышал 9,0 % HbА₁с, то СД считали декомпенсированным. Кроме того, у всех больных определяли уровень иммунореактивного инсулина крови. Тяжесть СД оценивали по результатам лечения (СД считали легким, если удавалось добиться компенсации только назначением диеты № 9, средней тяжести — если дополнительно к диете необходимо было назначать бигуаниды — метформин). Для оценки эндокринной функции ПЖ после лечения кроме определения содержания инсулина в крови оценивали постпрандиальную гликемию (то есть определяли показатели глюкозы натощак и через 1 час после еды; компенсацией считали ситуацию, когда оба показателя были нормальными).

Биохимические исследования крови и мочи, копроскопию, определение показателей фекальной панкреатической эластазы-1, уровня инсулина в крови проводили до и после лечения (через 15–20 дней после поступления больного в клинику).

Зондовое исследование внешнесекреторной функции ПЖ проводили однократно — только после лечения, то есть перед выпиской больного из клиники, поскольку это исследование на высоте обострения панкреатита может спровоцировать усиление боли и выраженности феномена «уклонения» ферментов в кровь.

Всем больным выполняли ультразвуковое исследование ПЖ, печени, желчного пузыря до и после лечения. Оценивали размеры ПЖ и ее частей (головки, тела, хвоста), четкость контуров, однородность структуры, эхогенность, диаметр вирсунгианова протока, наличие псевдокист, кальцификатов. Кроме того, проводили ультразвуковую гистографию в области головки ПЖ с оценкой показателя L, показателя однородности N, гистографического коэффициента K_gst. При сонографии выявляли также признаки хронического бескаменного холецистита, ЖКБ, обращали внимание на наличие билиарного сладжа в желчном пузыре.

Лечение больных с ХАП состояло из диеты (стол № 5п по М.И. Певзнеру, а при наличии СД больные также соблюдали ограничения, предусмотренные столом № 9 по М.И. Певзнеру; больным ограничивали суточное потребление калорий согласно рекомендациям ВОЗ в зависимости от показателя основного обмена) и медикаментозной терапии. Обязательным условием обследования и лечения в клинике был полный отказ от алкоголя.

В зависимости от варианта медикаментозного лечения больные были разделены на две группы по 55 пациентов в каждой. Пациенты основной группы получали базисную терапию в сочетании с комбинацией цитраргинина и атоксила. Пациенты группы сравнения получали только базисную терапию. Больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, давности ХАП, сопутствующим заболеваниям.

Базисная терапия представляла собой комплекс, в который входили антибактериальные средства (цефалоспорины ІІ–ІІІ поколения 5–7 дней или метронидазол per os или внутривенно 5–7 дней), блокаторы протонной помпы (омепразол или ланзопразол 12–15 дней), ферментные препараты (креон 10 000 или креон 25 000 в зависимости от выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ), спазмолитики (но-шпа per os или внутримышечно, или папаверин внутримышечно, или гастроцепин per os или внутримышечно), инфузионная терапия (реосорбилакт и др.). При необходимости (при наличии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) вместо спазмолитиков назначали гастрокинетики (метоклопрамид per os или внутримышечно или домперидон per os). Кроме того, при интенсивных болях назначали анальгетики (баралгин, спазган внутримышечно и др.) или неселективные М-холинолитики (атропина сульфат или метацин подкожно). При наличии СД назначали метформин (глюкофаж), дозы которого зависели от показателей гликемии, рекомендовали дозированную физическую нагрузку. При наличии артериальной гипертензии назначали блокаторы ангиотензинпревращающего фермента (престариум), доза которого также зависела от уровня артериального давления. Все остальные препараты назначали в общепринятых дозах. Ингибиторы протеаз не назначали. Учитывая наличие у всех больных хронического алкогольного гепатита, в терапию включали карсил по 2 таблетки 3 раза в день.

Больные основной группы, как было сказано выше, в дополнение к базисным средствам (из которых исключали карсил) получали цитраргинин по 1 ампуле (10 мл) 2 раза в день per os и атоксил по 4 г 3 раза в день за 1 час до еды на протяжении 10 дней.

Основными жалобами всех больных были боли в эпигастрии. Интенсивность болей была различной: преобладали интенсивные боли, которые имели место у 58 (52,7 %) больных, реже встречались боли средней интенсивности — у 36 (32,7 %) пациентов, и, наконец, минимальные боли беспокоили 16 (14,6 %) больных. Таким образом, ССТ болевого синдрома составила 2,38. Преобладали постоянные боли с усилением через 20–30 минут после еды. Такое течение болевого синдрома было характерным для 62 (56,4 %) больных. У 48 (43,6 %) больных боли были периодическими, то есть возникали только после принятия пищи. Важно, что среди пациентов с периодической болью было 11 больных, которые страдали ЖКБ, и 18 больных, у которых при сонографии желчного пузыря выявили билиарный сладж. У 28 (25,5 %) больных боли возникали или усиливались после каждого приема пищи независимо от ее объема и характера. Остальные 82 (74,5 %) пациента отмечали, что боли возникали или усиливались после приема большого количества пищи, газированных напитков, жирной, жареной, острой, копченой, соленой пищи. 49 (44,5 %) больных указывали на возникновение или усиление боли после употребления свежего хлеба или другой свежей выпечки, сладкого (особенно шоколада). 92 (83,6 %) больных отмечали усиление боли и даже развитие приступов боли в животе после приема алкоголя. Наиболее характерными были боли в эпигастрии и обоих подреберьях — у 63 (57,3 %) больных. Чаще больные уменьшали интенсивность болей спазмолитиками или М-холинолитиками — 65 (59,1 %) больных. Все обследованные нами больные ХАП на фоне ожирения указывали на диспептические явления. ССТ диспептических явлений у обследованных больных ХАП составила 2,12. Клинические признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ (похудение, явления гиповитаминозов) имели место редко — только у 11 (10,0 %) больных. ССТ клинических проявлений панкреатической недостаточности только среди больных, которые имели ее проявления, составила 1,45.

Клинические проявления СД имели место у 18 (16,4 %) больных и заключались в жалобах на сухость во рту, жажду, полиурию. ССТ клинических проявлений СД среди больных, имевших его проявления, составила 1,50. У 34 (30,9 %) больных имели место различные аллергические проявления: поливалентная аллергия на медикаменты и пищевые продукты, крапивница, отек Квинке, аллергический дерматит, у одного больного была диагностирована экзема. Из всех больных с аллергическими проявлениями у 28 пациентов была билиарная патология (у 8 — ЖКБ, у 20 — хронический бескаменный холецистит). ССТ аллергических проявлений составила 0,58.

Также обращали на себя внимание проявления интоксикации (у 82 (74,5 %) больных), ССТ которых составила 1,15.

Больные также предъявляли жалобы, связанные с ожирением, которое они имели еще до обострения ХАП. Так, 48 (43,6 %) больных страдали от своей тучности в эстетическом отношении, 34 (30,9 %) больных указывали на апатию, сонливость, быструю утомляемость.

При поверхностной пальпации болезненность в проекции ПЖ определялась у 31 (28,2 %) больного. При глубокой пальпации эта болезненность определялась у всех больных. Пальпаторная болезненность в проекции всей ПЖ имела место у 28 (25,5 %) больных, болезненность преимущественно в проекции головки ПЖ (в зоне Шоффара) определялась у 54 (49,0 %) больных, в проекции тела и хвоста (в зоне Губергрица — Скульского) — у 28 (25,5 %) больных. Пальпировать ПЖ не удалось ни в одном случае. Болезненность в точке Дежардена отмечалась у 42 (38,2 %) больных, в точке Мейо — Робсона — у 32 (29,1 %) больных, в точке Губергрица — у 22 (20,0 %) больных. Симптом Воскресенского был положительным у 7 (6,4 %) больных, симптом Чухриенко — у 15 (13,6 %) больных. Френикус-симптом (симптом Георгиевского — Мюсси) слева был положительным у 15 (13,6 %) больных, справа — у 6 (5,5 %) больных. У ряда больных отмечались слабоположительные симптомы, указывающие на билиарную патологию: симптом Кера — у 12 (10,9 %) больных, симптом Мерфи — у 14 (12,7 %) больных, симптом Ортнера — у 15 (13,6 %) больных. Последние три симптома определялись у больных с сопутствующими заболеваниями желчных путей. У всех больных определяли умеренное увеличение печени — на 1,0–2,5 см ниже края реберной дуги.

При копроскопии у 12 (10,9 %) больных была выявлена стеаторея, у 9 (8,2 %) больных — креаторея, у 8 (7,3 %) больных — амилорея. Показатели фекальной панкреатической эластазы-1 были нормальными у 58 (52,7) больных. У 31 (28,2 %) больного отмечалась легкая панкреатическая недостаточность (то есть показатели эластазы-1 колебались в пределах 150–200 мкг/г), у 11 (10,0 %) больных была выявлена умеренная панкреатическая недостаточность (показатели эластазы-1 — 100–150 мкг/г), и только у 10 (9,1 %) больных панкреатическая недостаточность по данным эластазного теста была тяжелой (показатели ниже, чем 100 мкг/г).

Средние показатели a -амилазы крови и мочи больных от показателей крови и мочи у здоровых существенно не отличались. Значительно информативнее было исследование Р-изоамилазы в крови и моче. Результаты были повышенными соответственно у 58 (52,7 %) и 69 (62,7 %) больных. Активность липазы крови была увеличена у 37 (33,6 %) пациентов, а средние значения имели только недостоверную тенденцию к увеличению. Уровень ИРТ в крови был повышен у 62 (56,4 %) больных, у 9 (8,2 %) больных он был снижен, а у остальных 39 (35,4 %) больных содержание ИРТ в сыворотке крови оказалось нормальным. Средний уровень ИРТ в крови у обследованных больных оказался достоверно увеличенным. Базальный дебит уроамилазы (D1) был достоверно повышен.

Дебиты уроамилазы через 30 и особенно через 60 минут после пищевой нагрузки были повышены еще в большей степени, чем D1. Так, если D1 был повышен в 1,68 раза по сравнению с нормой, то D2 — в 2,21 раза, а D3 — в 2,63 раза. Важно, что средние показатели D3 превышали показатели D2, что косвенно отражает нарушение оттока секрета ПЖ. Соответственно изменениям дебитов уроамилазы мы выявили достоверное увеличение и К1, и К2, причем К2 был выше, чем К1, что также подтверждает наличие нарушения оттока панкреатического секрета.

При зондовом исследовании внешней секреции ПЖ основную информацию мы получили при анализе данных исследования дуоденального содержимого, которое получили после введения стимуляторов панкреатической секреции. Оказалось, что объем дуоденального содержимого у наших больных был существенно снижен по сравнению с нормой. В то же время дебит-час бикарбонатов имел только недостоверную тенденцию к уменьшению. Дебит-часы α-амилазы, Р-изоамилазы, трипсина не были достоверно сниженными, а дебит-час липазы оказался существенно ниже нормы.

Для окончательного суждения о состоянии внешней секреции ПЖ мы проанализировали типы панкреатической секреции по данным зондового исследования. Чаще всего определялся нижний обтурационный тип секреции ПЖ — он выявлен у 52 (47,3 %) больных. Вторым по частоте оказался верхний обтурационный тип панкреатической секреции — он имел место у 42 (38,2 %) больных. Гипосекреторный тип панкреатической секреции выявлен только у 10 (9,1 %) больных. У 6 (5,4 %) больных выявлен гиперсекреторный тип панкреатической секреции. У всех пациентов с последним типом давность заболевания была менее 1 года.

Уровень иммунореактивного инсулина в крови у обследованных больных с СД был достоверно повышен до 32,1 1,9 мкод/мл (p < 0,05), что соответствует состоянию иммунорезистентности.

У обследованных больных выявили достоверное повышение показателей общих липидов и общего холестерина плазмы. Показатель α-холестерина крови оказался существенно понижен. Также достоверно был увеличен уровень триглицеридов в крови. У обследованных больных определялся атерогенный липидный профиль крови. Так, содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови было существенно повышено, а ЛПВП — наоборот, достоверно снижено. В результате индекс атерогенности был значительно повышен. При анализе типов дислипидемий у наших больных оказалось, что чаще встречался II тип дислипидемии — у 38 (34,5 %) больных, несколько реже — I тип — у 18 (16,4 %) больных, IV тип — у 15 (13,6 %) больных, V тип — у 12 (10,9 %) больных, III тип — у 6 (5,5 %) больных. У 21 (19,1 %) больного гипер- и дислипидемия не определялись.

Мы обнаружили значительные изменения функционального состояния печени (вероятно, потому, что у всех обследованных больных был диагностирован сопутствующий хронический алкогольный гепатит): достоверное повышение показателей АЛТ и АСТ, ГГТП, общего и прямого билирубина. Эти изменения отражают как синдром цитолиза, так и снижение дезинтоксикационной функции печени. В то же время сочетание увеличения содержания общего и прямого билирубина крови с повышением активности ЩФ свидетельствует о наличии холестаза. У пациентов с ХАП на фоне ожирения выявлены изменения протеинограммы, хотя уровень общего белка не отличался достоверно от показателей здоровых. Показатель альбуминов был достоверно снижен, а α-глобулинов — существенно повышен. Такие изменения отображают нарушение белковообразующей функции печени. Показатели α₁-, a α₂-, β-глобулинов не имели достоверных отличий по сравнению с данными контрольной группы.

У обследованных больных при сонографии ПЖ были обнаружены изменения, характерные для ХП. Увеличение всей ПЖ или ее части выявлено у 42 (38,2 %) больных, причем чаще имело место увеличение головки ПЖ — у 31 (28,2 %) больного, несколько реже — увеличение головки и тела ПЖ — у 8 (7,3 %) больных, еще реже — увеличение всей ПЖ — у 3 (2,7 %) больных. Неровность контуров ПЖ выявлена у 98 (98,1 %) больных. Изменения эхогенности ткани ПЖ были обнаружены у всех обследованных больных. Чаще это было повышение эхогенности (вплоть до высокой) — у 82 (74,5 %) больных. У 28 (25,5 %) больных эхогенность железы была снижена. Неоднородность структуры ПЖ определялась также у всех больных. Расширение вирсунгианова протока определялось у 34 (30,9 %) больных, а расширение холедоха не более 0,7 см — у 12 (10,9 %) больных. Конкременты в просвете главного панкреатического протока и/или кальцификация паренхимы ПЖ выявлены у 35 (31,8 %) больных. Показатель L в области головки ПЖ у обследованных больных был повышен до 37,4 ± 0,6 (по сравнению с нормой р < 0,05), показатель однородности N был снижен до 3,23 ± 0,07 % (p<0,05), K_gst — уменьшен до 46,4 ± 9,1 (p < 0,05). У 11 (10,0 %) больных определялись конкременты в желчном пузыре, а у 8 (7,3 %) больных желчный пузырь отсутствовал вследствие холецистэктомии по поводу ЖКБ. У 49 (44,5 %) больных в просвете желчного пузыря определялся билиарный сладж. Вследствие того, что у всех обследованных больных был диагностирован сопутствующий алкогольный гепатит, при сонографии печени во всех случаях обнаруживали увеличение печени и повышение ее эхогенности.

Между клиническими, биохимическими и сонографическими показателями и ИМТ при ХАП на фоне ожирения существуют многочисленные корелляционные связи, которые указывают на участие нарушений жирового обмена в патогенезе ХАП.

Лечение ХАП на фоне ожирения с включением цитраргинина и атоксила способствовало исчезновению и/или уменьшению болей в 81,8 % случаев, а традиционное лечение — только в 61,8 % случаев, то есть в 1,32 раза реже. Кроме того, эффект основного варианта лечения был более стойким, чем в группе сравнения. Выраженность диспептических явлений после лечения с включением цитраргинина и атоксила была в 1,18 раза ниже, чем после обычной терапии. В основной группе перед выпиской из клиники частота аллергических проявлений была в 1,83 раза, а выраженность — в 1,45 раза меньше, чем в группе сравнения. Цитраргинин и атоксил способствовали более эффективному устранению проявлений интоксикации. Стабилизация и снижение массы тела в основной группе достигались в 1,33 раза чаще, чем в группе сравнения. Лечение больных основной группы более существенно, чем традиционная терапия, угнетало феномен «уклонения» ферментов в кровь: включение в терапию цитраргинина и атоксила способствовало достоверному снижению показателей Р-изоамилазы крови и мочи, ИРТ крови, D1, D2, D3, К1 і К2. В то же время традиционное лечение не оказывало существенного влияния на показатели Р-изоамилазы мочи, ИРТ крови, D2, D3, К1 и К2. По результатам зондового исследования после лечения дебит-час липазы был существенно выше у больных основной группы, чем у больных группы сравнения. Частота верхнего обтурационного типа секреции ПЖ после лечения была в 1,21 раза меньше после терапии цитраргинином и атоксилом, а частота гиперсекреторного типа панкреатической секреции, наоборот, в 5,06 раза выше. Больных с нормальными данными эластазного теста в основной группе после лечения было в 1,17 раза больше, чем в группе сравнения.

Под влиянием основного варианта лечения существенно уменьшались индекс атерогенности, уровень общих липидов, холестерина, триглицеридов в крови. У больных группы сравнения индекс атерогенности оставался повышенным. Основной вариант лечения способствовал достоверному уменьшению синдромов цитолиза и холестаза, улучшал дезинтоксикационную функцию печени, тогда как традиционное лечение на показатели ГГТП, ЩФ существенно не влияло.

Снижение эхогенности ПЖ встречалось после лечения в 2,40 раза чаще в группе сравнения, чем в основной группе. Цитраргинин и атоксил способствовали существенному увеличению показателя N в 1,34 раза, а K_gst — в 1,68 раза. В группе сравнения значительного улучшения показателей ультразвуковой гистографии ПЖ не определялось. Частота гепатомегалии по данным ультразвукового исследования перед выпиской из клиники была в 1,29 раза меньше в основной группе.

Таким образом, сравнение результатов лечения с использованием цитраргинина и атоксила с результатами терапии только традиционными средствами убедительно доказало преимущества первого (основного) варианта терапии.