Газета «Новости медицины и фармации» Пульмонология. Аллергология. Антимикробная терапия (530) 2015 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 60-62

Вступ

Протитуберкульозні препарати можуть призвести до виникнення алергічних, токсичних і токсико–алергічних побічних реакцій. При лікуванні туберкульозу із застосуванням препаратів 2–го ряду ситуація ускладнюється у зв’язку із гіршою їх переносимістю. Токсичними проявами зі сторони біохімічних систем у крові хворих можуть бути: підвищення рівнів білірубіну, трансаміназ, креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації, дисбаланс в електролітному обміні. Дані зрушення погіршують перебіг захворювання і ведуть до зниження комплайєнтності між лікарем і пацієнтом [4, 13, 21].

Встановлено, що у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень зростають рівні продуктів перекисного окислення ліпідів і білків та знижуються — компонентів антиоксидантного захисту (АОЗ) (активність каталази, супероксиддисмутази, компонентів тіол–дисульфідної системи). Такі зміни не лише відображають тяжкість стану пацієнта, але і зумовлюють перебіг захворювання та впливають на ефективність лікування [30]. Зазначені біохімічні порушення потребують своєчасної корекції, що і стало підставою для проведення даного дослідження.

Особливу роль у системі АОЗ відіграють тіол–ди–сульфідні сполуки. До них відносять глутатіон (трипептид, що утворений цистеїном, глутаміном та гліцином), SH/SS–групи білків і ферменти (глутатіонтрансфераза (ГТ), глутатіонпероксидаза (ГП) і глутатіонредуктаза (ГР)). ГТ забезпечує знешкодження ксенобіотиків, ГП необхідна для знешкодження вільних радикалів, ГР відновлює глутатіон [7].

Сполукам тіол–дисульфідної системи відводиться першочергова роль у системі захисту організму від вільнорадикального перекисного окислення та чужорідних речовин. У фізіологічних умовах тіол–дисульфідна система чітко урівноважена. При вираженому оксидативному стресі можливе зрушення в системі SH/SS у бік зменшення білкових SH–груп та накопичення в подальшому продуктів перекисного окислення білків і ліпідів, що сприяє поглибленню окислювального стресу [12, 14, 16, 17].

У найвищій концентрації глутатіон знаходиться у цитоплазмі клітин у вигляді трипептиду — гліцин–цистеїн–глутамінової кислоти. SH–групи його цистеїну надзвичайно чутливі до оксидації в основному пероксидами. Під впливом ферменту ГП за наявності активних форм кисню та продуктів перекисного окислення білків і ліпідів відновлена форма глутатіону (SH) переходить в окислювальну (SS), а потім за участі ГР знову відновлюється до SH у присутності нікотин–аденін–динуклеотидфосфату відновленого (НАДФН), що перетворюється в НАДФ [23].

Визначено, що при септичних станах рівень компонентів глутатіонової системи у крові знижується до 60 % від норми. Також при інфекційних і запальних захворюваннях за рахунок зростання продукції білків гострої фази запалення печінкою зростає і споживання тіоловмісних амінокислот, які є необхідними компонентами тіолової системи [20, 26].

Система глутатіону бере участь у процесах кон’югації й антирадикального захисту, займає одне з центральних місць у метаболізмі ксенобіотиків. Лімітуючим фактором успішної детоксикації є не активність цитохрому Р450, а рівень відновленого глутатіону і активність ферментів, які забезпечують підтримку його високої концентрації у клітинах (ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогеназа) [25]. За рахунок перетворення відновленого глутатіону в окислений система глутатіону бере участь у підтримці в тканинах тіол–дисульфідної рівноваги [19, 24, 28, 31], яка необхідна для здійснення таких процесів, як робота мембранних структур, діяльність цитоскелета, клітинний поділ, регуляція активності гормонів. Для підтримки динамічної рівноваги між вмістом білкових тіолів і дисульфідів в організмі функціонують дві дисульфідредуктазні системи: глутатіонова і тиреодоксинова. У цьому процесі вирішальну роль відіграє тіолова система [28]. Тому виникла проблема пошуків засобів для відновлення тіол–дисульфідної рівноваги в організмі [25].

На сьогодні єдиним інноваційним препаратом у групі регуляторів захисних систем організму (іnnate defense regulators) є глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію (ГЦГД), який уже широко застосовується у фтизіатричній практиці.

Головними ефектами препарату є:

— активація системи фагоцитозу;

— відновлення рівнів нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів у периферичній крові та функціональної можливості тканинних макрофагів;

— посилення кістково–мозкового кровотворення (еритропоез, лейкопоез, гранулоцито–моноцитопоез).

ГЦГД виступає у ролі антиоксиданту, а також сприяє нормалізації імунної системи, нормалізує білковий обмін [18].

Багатогранність внутрішньоклітинних регуляторних ефектів ГЦГД визначає доцільність його призначення при гострих і хронічних захворюваннях, головним патогенетичним фактором яких є гіпоксія, цитоліз і порушення співвідношення процесів проліферації та диференціювання клітин [5].

ГЦГД стимулює активність ферментів 2–ї фази детоксикації ксенобіотиків, дія яких направлена:

— на нормалізацію окисно–відновного балансу і антиоксидантний захист;

— нейтралізацію ксенобіотиків;

— активацію механізмів мембранного транспорту різних сполук, у тому числі і токсинів, що сприяє звільненню від них клітин [18].

За хімічною структурою ГЦГД являє собою синтетичний аналог окисленого глутатіону, який утворюється у клітинах при зв’язуванні вільних радикалів і відіграє вагому роль у міжклітинному середовищі за підтримки функціонально активного стану поверхнево–клітинних рецепторів, міжклітинних, матрикс–клітинних і гуморально–клітинних взаємодій. Дія препарату націлена на молекулярні процеси, що регулюються в організмі окисленим глутатіоном поза межами клітин [22].

При дії на генетично непошкоджені клітини в організмі ГЦГД сприяє каскаду внутрішньоклітинних протеїнкіназ, проліферації та відновленню чутливості клітин до впливу гуморальних факторів і мобілізує ферменти, пов’язані з обміном глутатіону [27, 29].

На молекулярному рівні ГЦГД як структурний аналог окисленого глутатіону активізує ГР, ГТ і ГП, які, у свою чергу, активізують внутрішньоклітинні реакції тіолового обміну та беруть участь у процесах синтезу сірко– і фосфоровмісних макроергічних сполук, необхідних для нормального функціонування внутрішньоклітинних регуляторних систем. Доведено, що за допомогою активної АТФ–залежної системи клітина здійснює захват окисленого глутатіону, у той час коли захват його відновленої форми мінімальний. Стабілізація дисульфідного зв’язку окисленого глутатіону багаторазово підсилює його фармакологічні ефекти порівняно з дією окисленого глутатіону [10].

Встановлено, що призначення ГЦГД сприяє зменшенню та нормалізації рівнів аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і загального білірубіну [6]. У хворих на рак легень стадій 3б і 4 (первинний або рецидиви) без супутньої патології на тлі поліхіміотерапії застосування ГЦГД дозволяло уникати токсичних ускладнень і сприяло зменшенню або нормалізації у крові рівнів АлАТ, АсАТ, білірубіну, сечовини і креатиніну [11]. Додавання препарату до противірусної терапії хворим на гепатити В, С, D дозволяє досягти вираженого гепатотропного ефекту за рахунок нормалізації рівнів трансаміназ, білірубіну. Додаткова терапія з включенням ГЦГД сприяє зниженню рівнів малонового діальдегіду та зростанню рівнів каталази, супероксиддисмутази, ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогенази. Цей ефект досягався завдяки диференційній дії препарату, що сприяла індукції апоптозу інфікованих гепатоцитів та посиленню проліферації здорових гепатоцитів [15, 18].

За дослідженнями Л.В. Мінаєвої (2007) [9], в експерименті щодо вивчення ролі змін стану системи глутатіону в реалізації побічних цитотоксичних ефектів повторного уведення циклофосфану призначення ГЦГД сприяло відновленню активності глюкозо–6–фосфатдегідрогенази, ГР і ГП, зменшенню рівнів дієнових кон’югат і малонового діальдегіду та зростанню рівнів глутатіону відновленого й вільних SH–груп в організмі тварин.

Встановлено, що у пацієнтів з одонтогенними флегмонами, які отримували ГЦГД, рівні глутатіону відновленого, ГР, ГП, супероксиддисмутази, глюко–зо–6–фосфатдегідрогенази в крові значно раніше нормалізувалися порівняно із контрольною групою. Призначення ГЦГД сприяло зростанню рівнів альбуміну та зниженню — y–глобулінів і, відповідно, зростанню альбумін–глобулінового співвідношення значно раніше порівняно з показниками пацієнтів, які не отримували даний лікарський засіб [2, 3].

Визначено, що у більшості пацієнтів, які отримували лікування без застосування ГЦГД, зменшується вираженість вільнорадикального перекисного окислення, але виснажується система АОЗ, у той час як у пацієнтів, які отримували додатково ГЦГД, показники АОЗ (ГР, ГП і супероксиддисмутаза) зростали через 1 тиждень, а через 2 тижні — не відрізнялися від норми [1].

Висновки

У хворих на хіміорезистентний туберкульоз створюються умови для виникнення дисбалансу в системі антиоксидантного захисту за рахунок дефіциту компонентів тіол–дисульфідної системи та в результаті токсичної дії протитуберкульозних засобів відбуваються біохімічні зрушення.

Застосування глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію дозволяє нормалізувати біохімічні показники та відновити тіол–дисульфідну рівновагу в організмі, що свідчить про можливість призначення даного лікарського засобу для корекції біохімічних порушень. Проте на сьогоднішній день відсутня інформація в наявній літературі про вплив ГЦГД на біохімічні системи у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень. Усе це зумовило проведення подальших наукових досліджень.