Журнал «» 2 (40) 2015

Статья опубликована на с. 11-22

Вариабельность АД

Как уже говорилось выше, АД не является постоянной величиной, оно постоянно изменяется. Офисное давление — это лишь уровень АД в один конкретно взятый момент. Через определенный промежуток времени оно может быть совсем другим (как больше, так и меньше). Амплитуда колебаний уровня давления может быть различной, и оказывается, что этот показатель может коррелировать с прогнозом. Примерами вариабельности могут быть: гипертензия «белого халата»; маскированная (masked) АГ; снижение АД в ночное время по сравнению с дневным временем («диппер» — «нон-диппер»); утренний подъем АД; эпизодическая АГ; постуральная гипотензия; колебания АД в течение одного визита или дня (краткосрочная вариабельность), а также в течение большего промежутка времени (долгосрочная вариабельность).

АГ «белого халата» — это вариант «стрессиндуцированной АГ», который признается всеми специалистами [41]. Согласно определению Европейского общества кардиологов/Европейского общества гипертензии (2013), это состояние, при котором АД повышается в кабинете врача (в том числе и при повторных визитах) и нормализуется вне его. При амбулаторном мониторировании или домашнем самомониторировании АД показатели остаются в пределах нормы. Согласно данным четырех популяционных исследований, общая распространенность АГ «белого халата» составляет 13 % (диапазон 9–16 %), а у больных с АГ, которые приняли участие в исследованиях, — приблизительно 32 % (диапазон 25–46 %) [18]. Факторами, связанными с повышенной распространенностью АГ «белого халата», являются: возраст, женский пол и статус некурильщика. Распространенность меньше при наличии поражения органов-мишеней или когда измерения проводятся специально обученной медицинской сестрой [15, 76]. Распространенность также связана с уровнем АД. Например, частота АГ «белого халата» составляет 55 % при АГ 1-й степени и только 10 % — при АГ 3-й степени [76]. Поражения органов-мишеней при АГ «белого халата», как правило, не встречаются, и прогноз течения заболевания благоприятный [18, 23, 60]. Вопрос относительно того, можно ли лиц с АГ «белого халата» относить к группе с истинно нормальным АД, остается открытым, так как в некоторых исследованиях было выявлено, что долгосрочный сердечно–сосудистый риск этого состояния является промежуточным между таковым при стойкой АГ и истинной нормотензии [39]. В то же время, по данным метаанализов, АГ «белого халата» и истинная нормотензия при стандартизации по возрасту, полу и другим ковариатам существенно не отличаются по прогнозу [18, 23, 60]. Так как пациенты с АГ «белого халата» нередко получают антигипертензивную терапию (АГТ), то снижение клинического АД ведет к уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий  [61]. Кроме того, имеются дополнительные данные, значение которых еще обговаривается. Так, в сравнении с истинной нормотензией уровень внеофисного АД, как правило, выше, а бессимптомное поражение органов-мишеней встречается чаще при наличии АГ «белого халата» [18, 40, 74]. У этих пациентов также чаще выявляются другие метаболические факторы риска и существует повышенный долгосрочный риск возникновения сахарного диабета [37, 38]. В связи с этим рекомендуется подтверждать диагноз АГ «белого халата» на протяжении 3–6 месяцев с последующим тщательным наблюдением. Если диагноз АГ «белого халата» подтвержден, то нет необходимости в назначении медикаментозной АГТ, можно рекомендовать немедикаментозные методы лечения.

Маскированная АГ, обратная понятию АГ «белого халата», наблюдается тогда, когда при рутинном измерении уровень АД нормальный, а вне офиса — повышен. Выявляется при суточном мониторировании артериального давления (СМАД) или при домашнем самомониторировании. Разновидностью маскированной АГ является АГ на рабочем месте. Под термином «АГ на рабочем месте» понимают повышение АД на протяжении только рабочих часов по сравнению с уровнем АД в периоды отдыха и в выходные дни. На рис. 11 представлены данные суточного мониторирования, которое проводилось одному из ведущих экспертов Британского общества гипертензии. Как видно из рис. 11, во время работы (заседание научного комитета, чтение лекций) наблюдалось существенное повышение АД с последующим его снижением в вечернее время. Это типичный пример АГ на рабочем месте.

В связи с тем что, как правило, человек не может изменить или оставить работу, такая АГ требует назначения АГТ. В данной ситуации возможно применение препаратов с меньшим периодом действия (12 часов).

В нормальных условиях физиологическим является ночное снижение АД во время сна. Это изменение называют циркадной вариабельностью, которая характеризуется величиной суточного индекса — снижением ночного АД в сопоставлении с дневным, выражается в процентах. Считается, что в норме суточный индекс должен составлять от 10 до 20 % по сравнению с дневным. Лица, у которых АД снижается < 10 %, называются нон-дипперами (от англ. dipper — «ковш»), > 20 % — гипердипперами. И бывают ситуации, когда ночной уровень АД выше дневного, — найт-пикер, или «райзинг» (от англ. night peak — «ночной пик», или night rise — «ночной подъем»). Оценить этот показатель можно с помощью метода СМАД. При этом важно использовать валидную технику и не основывать свои выводы только на однократном исследовании [13, 14, 43, 62]. Хотя у пациентов с сахарным диабетом или нарушенной функцией почек возможно определение циркадной вариабельности и по данным одного СМАД [13]. Кроме того, важно четко выяснить у пациента, в какое время он лег спать и в какое проснулся.

Существует несколько механизмов, которые лежат в основе нарушения циркадной вариабельности. В основном уменьшение АД во время сна зависит от снижения активности симпатической нервной системы [80]. Также важными факторами являются снижение чувствительности барорецепторов и перегрузка объемом [11]. Повышенный симпатический тонус может наблюдаться при таком состоянии, как синдром обструктивного ночного апноэ [6]. Барорецепторы снижают симпатический тонус и увеличивают парасимпатический, когда АД повышается [24]. Снижение парсимпатического тонуса описано у нон-дипперов. Перегрузка объемом встречается при первичном альдостеронизме, нарушении функции почек, преходящем увеличении объема после нахождения в положении лежа из-за реабсорбции жидкости из экстраваскулярного пространства [73]. В дополнение первичная и вторичная автономная дисфункция приводят к повышению АД в положении лежа [26]. Влияние каждого компонента отличается у разных пациентов.

В многочисленных исследованиях показана связь циркадной вариабельности с прогнозом. Так, в популяционном исследовании Ohasama отсутствие ночного снижения АД ассоциировалось с кардиоваскулярной смертностью как у гипертензивных, так и нормотензивных лиц [54, 82]. В наблюдении K. Kario с соавторами приняли участие 575 пожилых пациентов с АГ [29]. Оказалось, что чрезмерное (> 20 %) снижение АД в ночное время приводило к увеличению риска развития немых и ишемических поражений мозга, а недостаточное снижение (< 10 %) — к увеличению частоты геморрагических инсультов. В другом наблюдении обнаружено, что АГТ менее эффективна у пациентов с чрезмерным снижением или повышением ночного АД [28, 93]. Недостаточное снижение ночного АД, как правило, наблюдается у пациентов с поражением почек, в том числе и находящихся на гемодиализе. В небольшом исследовании было показано, что у гемодиализных пациентов со статусом «нон-диппер» чаще развиваются коронарные поражения и кардиоваскулярная смерть [34]. Чрезмерное снижение АД в ночное время (суточный индекс > 20 %) приводит к увеличению частоты церебральных и ретинальных поражений [27]. Как правило, оно наблюдается у пациентов с изолированной систолической АГ и высокой суточной вариабельностью АД.

Очень часто говорят о том, что суточный индекс связан с поражением органов-мишеней, подразумевая, что именно отсутствие снижения АД ночью приводит к поражению органа-мишени. Однако, скорее всего, возможен обратный вариант — поражение органов-мишеней (например, почек) ведет к повышению ночного АД, и поэтому изменяется циркадная вариабельность [63]. В некоторых исследованиях было показано, что уровень ночного АД имеет большее прогностическое значение, чем суточный индекс [62]. Правда, другие наблюдения говорят, что и уровень ночного АД, и нарушение циркадности имеют прогностическое значение в развитии раннего поражения почек [35, 36]. При этом остается открытым вопрос, какой из показателей может быть целью АГТ. В международном исследовании IDACO было сравнено прогностическое значение суточного индекса и уровня АД в различные периоды суток [9]. Оказалось, что фатальные события чаще развивались у лиц с более высоким ночным АД, а не с дневным или сниженным суточным индексом. Комбинированная же конечная точка (фатальные и нефатальные события) одинаково коррелировала как с ночным, так и с дневным АД. Прогностическое значение суточного индекса терялось у всех участников и пациентов, которых не лечили. Вероятно, что недостаточное снижение АД в ночное время является лишь маркером существующего заболевания, при котором или уменьшается дневное АД, или повышается ночное, или же имеет действие АГТ, под влиянием которой значительно снижается дневное АД. Поэтому следует учитывать, что: оценка циркадного статуса пациента невозможна на фоне АГТ; изменение статуса пациента под влиянием терапии как в одну, так и в другую сторону не может расцениваться как нечто положительное или отрицательное. Гораздо большее значение имеет снижение уровня дневного и ночного АД.

Под эпизодической АГ понимают ситуации, когда при отсутствии постоянно повышенного АД появляются кратковременные эпизоды его повышения, не связанные с физическими или эмоциональными нагрузками. Это тоже пример вариабельности АД. Как правило, такая АГ требует лечения, если является симптомной или если имеются сопутствующие состояния (для уменьшения риска повторных поражений). Так, по данным исследования UK-TIA (рис. 12), эпизодическое повышение систолического артериального давления (CАД) > 180 мм рт.ст. у пациентов после транзиторной ишемической атаки ассоциировалось с увеличением риска инсульта [21, 67, 68]. И этот риск был в 4 раза выше, чем при постоянной АГ. В этом же исследовании было отмечено, что если максимальное повышение САД по отношению к среднему (при 7 измерениях рутинным способом) составляет 20–29, 30–39 и ≥ 40 %, то риск инсульта увеличивается в 1,84; 3,24; 6,21 раза соответственно.

Таким образом, оказывается, что у пациента, у которого повышено среднее АД, но амплитуда его колебаний небольшая, прогноз лучше, чем у пациента с более низким средним АД, но большой амплитудой его колебаний (рис. 13).

Одним из возможных объяснений этому является следующее: в норме при повышении АД церебральный кровоток долго остается постоянным (рис. 14, вверху), так как за счет ауторегуляторных механизмов диаметр мозговых артерий изменяется (уменьшается); при быстром изменении АД диаметр артерий (особенно пораженных атеросклерозом или измененных за счет гипертензивной модуляции) не успевает измениться (рис. 14, внизу), и церебральный кровоток значительно усиливается, приводя к развитию инсульта.

К вариабельности АД также относят и утренний его подъем. Фактически это тоже эпизодическое изменение уровня АД, с которым связывают повышенную частоту развития кардиоваскулярных событий именно в утренние часы. В норме считается, что величина утреннего подъема САД (разница между максимальным АД за период от момента просыпания до 12:00 и минимальным АД во время сна) не должна превышать 55 мм рт.ст., а скорость (величина/время) — 10 мм рт.ст./ч. По данным K. Kario с соавторами, у пожилых пациентов, у которых величина утреннего подъема САД была выше 55 мм рт.ст., частота развития инсульта и немых поражений мозга составила 19 и 57 % соответственно по сравнению с теми, у которых эта величина была меньше 55 мм рт.ст., — 7,3 и 33 % [30]. Считается, что если АГТ снижает величину и скорость утреннего подъема, то это имеет благоприятное прогностическое значение [88]. Поэтому для оценки эффективности АГП рекомендуют определять эти показатели или хотя бы измерять АД перед утренним приемом препаратов. Фактически на этом частично основывается и хронотерапия, в соответствии с которой рекомендуется определенные препараты назначать на ночь для лучшего контроля именно утреннего АД.

Постуральная гипотензия — это снижение уровня АД при изменении положения тела (с сидя на стоя). Считается, что в норме через 3 мин после принятия вертикального положения САД не должно снижаться более чем на 20 мм рт.ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД) — 10 мм рт.ст. Превышение этих показателей влечет за собой увеличение риска возникновения кардиоваскулярных осложнений [19, 22]. Наиболее часто такое состояние наблюдается у пожилых пациентов, и связано оно со снижением чувствительности барорецепторов. Поэтому данной категории пациентов обязательно рекомендуют проводить ортостатическую пробу.

Помимо вышеуказанных вариантов вариабельности АД возможна также оценка самого отклонения от среднего АД в течение определенного времени. Если это промежуток в пределах суток, то говорят о краткосрочной вариабельности, а если промежуток — недели, месяцы или годы — о долгосрочной.

Краткосрочная вариабельность может оцениваться за сутки при СМАД или рутинном измерении АД на протяжении одного визита пациента (intra-visit). Математически колебания АД в течение определенного промежутка времени представляют собой стандартное отклонение от средней величины (SD). Если это стандартное отклонение за сутки, то говорят о среднесуточной вариабельности, если за дневной или ночной период — то, соответственно, о дневной или ночной вариабельности АД. В настоящее время более или менее разработаны лишь критерии нормальных показателей дневной и ночной вариабельности: 15/15 мм рт.ст. для дневного/ночного САД и 14/12 мм рт.ст. для дневного/ночного ДАД [1, 60]. Согласно данным многочисленных исследований, вариабельность АД является не зависящим от среднего уровня АД предиктором неблагоприятного прогноза [7, 44, 55, 72, 84]. Так, в исследовании К. Björklund (рис. 15) частота развития неблагоприятных событий у пожилых мужчин достоверно увеличивалась при более высоком среднесуточном САД (24–ч САД) и большей (особенно > 15 мм рт.ст.) вариабельности дневного САД [7].

D. Sander с соавторами, обследовав 286 пациентов с мягкой и умеренной АГ, обнаружили, что прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа на протяжении 3,3 года наблюдалось у пациентов с более высокой вариабельностью АД, что, возможно, свидетельствует о том, что большая вариабельность АД ассоциируется с ранним развитием атеросклероза [71]. В исследовании G. Mancia с соавторами суточная вариабельность АД, не связанная с осцилляциями АД во время сна и приема пищи, коррелировала с сердечно-сосудистой смертностью на протяжении 148 месяцев наблюдения независимо от среднего уровня АД у 2012 пациентов с АГ [37].

Возможна также оценка вариабельности АД на протяжении суток при его непрерывном мониторировании по принципу beat-by-beat (при каждом ударе сердца). Это измерение основано на методе volume-clamp. АД измеряется с помощью двух манжеток, которые надеваются на палец и переменно используются каждые 30 мин. При этом проводится автоматическая коррекция в зависимости от роста и движения руки. Аппарат почти бесшумный, процедура хорошо переносится пациентами. Точность подтверждена внутриартериальными измерениями. Имеет преимущества у лиц, страдающих ожирением.

При рутинном (офисном) измерении на протяжении одного визита возможно определение интра-визит вариабельности, которая представляет собой стандартное отклонение от среднего при нескольких (от трех до семи) измерениях. Клиническое значение данной разновидности вариабельности в настоящее время изучается.

Долгосрочную вариабельность также позволяет оценить рутинное измерение АД. Она может быть определена несколькими способами (рис. 16).

Первый способ (рис. 16, вверху) позволяет оценивать вариабельность в группе при каждом отдельном визите (стандартное отклонение от среднего в целом по группе) — интер-индивидуальную от визита к визиту. Подобная методика используется в исследованиях, в которых участвует много пациентов, принимающих различное лечение (например, группа лечения А и группа лечения Б). Уменьшение данной вариабельности на фоне длительного наблюдения (от визита к визиту) свидетельствует о более жестком контроле АД с помощью назначенного лечения. Однако большинство экспертов говорят о том, что данный метод оценки долгосрочной вариабельности не является правильным, так как в этом случае уравниваются особенности пациента и невозможно сказать, как на данного конкретного пациента будет действовать препарат. Поэтому предложено определять вариабельность у каждого пациента (рис. 16 внизу) от визита к визиту (стандартное отклонение от среднего АД за все предыдущие визиты и данный визит) и только потом находить среднюю в группе на конкретном этапе наблюдения — внутри-индивидуальная вариабельность от визита к визиту.

Количество визитов может быть различным. Так, в исследовании Р. Muntner с соавторами брали три последовательных измерения во время трех визитов с 1988 по 1994 год [50]. Среднее оценивали по второму и третьему измерению. Стандартное отклонение — во время второго и третьего визитов. Оказалось, что общая смертность в популяции увеличивалась на 50 % при стандартном отклонении > 8,3 мм рт.ст. по сравнению со стандартным отклонением < 4,8 мм рт.ст. (рис. 17). В ранее упомянутом исследовании UK-TIA повышенная вариабельность АД на протяжении 7 визитов (2 года наблюдения) (рис. 18) ассоциировалась с увеличением риска инсульта [12, 67, 68]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании ASCOT (рис. 18), в котором в группах пациентов с АГ и более высокой вариабельностью АД возрастал риск возникновения и инсульта, и коронарных событий [65, 66].

В связи с прогностической значимостью данного показателя стали появляться исследования, в которых изучаются факторы, влияющие на него. Оказалось, что долгосрочная вариабельность АД зависит: от особенностей пациента (возраст, частота сердечных сокращений, АД, пол, эмоциональное и физическое состояние, сопутствующие заболевания), которые реализуются через влияние на нейрогуморальную регуляцию, барорегуляцию и жесткость артерий; от метода измерения АД (офисное или домашнее мониторирование); от назначенной терапии (влияние самого препарата, приверженности пациента к лечению). Последнему фактору сейчас придают особое значение, так как разница между препаратами во влиянии на вариабельность АД может частично объяснять и разницу в их влиянии на прогноз. Так, в исследовании ASCOT [66] на всем протяжении наблюдения в группе амлодипин/периндоприл вариабельность САД между визитами была ниже, чем в группе атенолол/диуретик (рис. 19). Иными словами, терапия амлодипин/периндоприл обеспечивала более жесткий контроль АД, чем лечение атенолол/диуретик, и достоверно снижала вероятность возникновения инсульта на 23 %.

Среди других исследований, в которых продемонстрировано положительное влияние АГТ на вариабельность, следует отметить работу Y. Zhang c cоавторами, в которой при практически одинаковом воздействии на уровень САД арифон ретард обеспечивал сравнимое с амлодипином снижение суточной вариабельности [95]. В то же время у кандесартана такого эффекта не было обнаружено. По данным последнего метаанализа, наиболее эффективным методом, уменьшающим вариабельность АД, является терапия на основе диуретиков и антагонистов кальция [85].

Таким образом, вариабельность АД, возможно, является показателем, который в скором времени может считаться маркером кардиоваскулярного риска. Для этого нужно, чтобы данный маркер соответствовал определенным критериям:

— существование проспективных доказательств его связи с прогнозом;

— существование данных о дополнительном увеличении риска, независимо от других маркеров;

— существование доказательств, что маркер изменяет риск при изменении его величины;

— существование экономической целесообразности использования данного маркера (изменение финансовых затрат на диагностику и лечение для улучшения прогноза).

 В отношении первых двух требований доказательства получены. Осталось оценить два других критерия, чтобы официально признать вариабельность АД независимым фактором кардиоваскулярного риска, на который необходимо влиять с помощью АГТ. Также осталось разграничить воздействие на вариабельность АД собственно самой терапии и приверженности пациента к этой терапии.

Заключение

Контроль офисного АД остается основным критерием эффективности АГТ. Однако существуют различные дополнительные аспекты этого контроля, которые имеют самостоятельное прогностическое значение и которые необходимо оценивать при подборе лечения:

— обеспечение достижения целевого АД, определяемого при суточном мониторировании и домашнем самомониторировании;

— обеспечение снижения центрального АД, которое может отличаться от АД, измеренного на плечевой артерии;

— обеспечение достижения целевого АД без существенных его колебаний (снижение вариабельности).

Во многих странах мира есть значительные успехи в достижении целевого АД у пациентов с АГ и активно внедряется использование дополнительных критериев контроля АД. Однако в Украине только у 14 % городской популяции и у 8 % — сельской достигается уровень АД < 140/90 мм рт.ст. [2]. Поэтому, возможно, не совсем своевременно говорить о дополнительных критериях эффективного контроля АД врачам нашей страны. Тем более что для оценки всех аспектов эффективного контроля АД необходимы дополнительные инструментальные обследования, что может увеличивать стоимость ведения пациентов с АГ. В мире сейчас как раз планируются дополнительные рандомизированные наблюдения, которые бы позволили определить экономическую целесообразность этих дополнительных обследований. С другой стороны, получение новых знаний никогда не является лишним, так как они обеспечивают лучшее понимание действия АГТ. В тех ситуациях, когда провести дополнительные исследования не представляется возможным, предпочтение можно отдавать препаратам или их комбинациям, эффективность которых во всестороннем контроле АД доказана в клинических испытаниях. Одной из таких комбинаций является сочетание амлодипина и периндоприла. Как показало исследование ASCOT, данная комбинация снижала офисное АД так же, как комбинация атенолол/диуретик, однако обеспечивала более выраженное снижение уровня ночного и центрального АД, вариабельности САД и ДАД. Это позволило комбинации амлодипин/периндоприл достоверно снизить вероятность возникновения cмерти от кардиоваскулярных заболеваний на 24 % и инсульта — на 23 % по сравнению с группой лечения атенолол/диуретик [17, 66].