Журнал «» 3 (41) 2015

Статья опубликована на с. 13-29

Почему комбинированная терапия?

Еще 10 лет назад на конференциях, посвященных проблемам лечения артериальной гипертензии (АГ), говорили о том, что частота достижения целевого артериального давления (АД) остается низкой во всем мире (от 2,5 % в Заире, 6 % в Англии, 7 % в Австралии до 27 % во Франции и США), несмотря на существование эффективных антигипертензивных препаратов [21, 22, 39]. Однако за 10 лет все изменилось. Так, в европейских странах, по данным исследования EURIKA, АД контролируется у 36,3 % пациентов с гипертензией в Германии, у 41 % — в Испании, у 42,8 % — в Великобритании, у 45,5 % — во Франции [16]. В США 46,5 % больных достигают целевого уровня АД, а среди тех, кто не достигает, 39 % не знают, что у них АГ, 16 % знают, но не принимают препаратов, и только 45 % принимают препараты, но неэффективно [36]. В Украине же, по данным эпидемиологических исследований, контроль АД существенно не улучшился — в среднем (включая городскую и сельскую по–пуляцию) 13,4 % в 2005 году и 14 % в 2010 году [3].

Как известно, причины плохого контроля АД бывают связанные с препаратом, с пациентом и врачом (табл. 1).

Идеальный антигипертензивный препарат — это тот, который бы смог повлиять на все группы причин: эффективно снижал АД у всех больных, не вызывал побочных реакций, не зависел от факторов внешней среды, был удобен в назначении (не надо тратить время на подбор терапии, что позволило бы экономить время врача) и приеме, действовал на протяжении суток. Если посмотреть на те медикаменты, которые есть сейчас в нашем арсенале, то ни один из современных антигипертензивных препаратов не соответствует данным критериям. И выходом из данной ситуации может быть пока только использование рациональных комбинаций.

Согласно украинским рекомендациям, не менее 50–75 % больных АГ нуждаются в назначении комбинированного лечения [5]. Как стартовую комбинированную терапию следует назначать всем пациентам с уровнем АД ≥ 160/100 мм рт.ст. или высокого/очень высокого сердечно–сосудистого риска. Если пациент не входит в данные категории, то можно начинать лечение как с монотерапии, так и с комбинации двух препаратов (предпочтительно в низких дозах и лучше с фиксированных). Многие страны, в которых за последние годы значительно улучшился контроль АД, пошли именно по пути более частого использования комбинированной терапии как стартовой. Так, во Франции, стране с наибольшей частотой достижения целевого АД в Европе, комбинированную антигипертензивную терапию (АГТ) получают 26,7 % пациентов [31]. В США более чем в 1,5 раза увеличилось количество назначений комбинированной АГТ пациентам с впервые диагностированной АГ в 2007 году по сравнению с 2005 [19].

Такая популярность комбинированной терапии обусловлена появлением результатов многочисленных исследований, продемонстрировавших ее преимущества перед монотерапией как стартовой. По данным итальянского исследования, которое включало более 200 тыс. пациентов с АГ, назначение стартовой комбинированной АГТ сопровождалось меньшей частотой возникновения (рис. 1) сердечно–сосудистых осложнений, чем назначение стартовой монотерапии [23]. По данным американского исследования, контроль АД в группе стартовой комбинированной терапии составил 40,3 %, что было достоверно выше, чем в группе стартовой монотерапии — 30,6 %, и что, в свою очередь, обусловило достоверное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений на 34 % [33]. В исследовании VALUE чем раньше снижалось артериальное давление (АД), тем лучше был прогноз у пациентов с АГ [72], а комбинированная терапия как раз и позволяет достичь снижения АД до целевого уровня с первой попытки у 2/3 пациентов, что сокращает время подбора эффективной терапии. Кроме того, уменьшается количество изменений назначений, что способствует улучшению приверженности больного к лечению. По данным метаанализа, эффективность комбинированной АГТ в 5 раз выше, чем монотерпии [71], за счет потенцирования действия одного препарата другим (увеличивается как степень снижения, так и длительность эффекта). Более того, уменьшается вероятность возникновения побочных реакций как за счет возможного применения меньших доз лекарства, так и за счет комбинирования препаратов с контррегуляторным действием: один уменьшает побочные эффекты другого [50]. И конечно же, если используются фиксированные комбинации, то это для пациента удобно, и вероятность того, что он продолжит принимать назначения, увеличивается.

Какие комбинации называются рацио–нальными?

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии 2007 и 2013, при использовании двойных комбинаций классы АГП первой линии сочетаются следующим образом (рис. 2): диуретик + ингибитор АПФ, диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик + антагонист кальция, антагонист кальция + ингибитор АПФ, антагонист кальция + блокатор рецепторов ангиотензина II [11, 12]. Украинские рекомендации допускают назначение комбинации бета–адреноблокатор + дигидропиридиновые антагонисты кальция. Для тройных комбинаций предпочтений не существует. Хотя, согласно Британским рекомендациям NICE (2011), оптимальной может считаться тройная комбинация блокатор РАС + диуретик + антагонист кальция [41].

Почему именно эти комбинации? Потому, что это рациональные комбинации. Под этим определением понимают комбинации препаратов, которые отвечают определенным требованиям:

1) действуют на различные механизмы повышения АД;

2) не дают долгосрочных побочных явлений;

3) доказали свою эффективность в снижении риска кардиоваскулярных событий в многоцентровых исследованиях;

4) назначаются в оптимальных дозах.

Если, например, мы будем комбинировать бета–блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), то это будет считаться нерациональной комбинацией, так как они одинаково влияют на ренин–ангиотензиновую систему (РАС) и не было долгосрочных исследований, в которых бы изучалась эффективность данной комбинации у больных АГ. Хотя у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) применение такой комбинации возможно. Комбинация бета–блокатор + тиазидный диуретик показала свою эффективность в клинических исследованиях. Препараты по–разному действуют на звенья патогенеза АГ, но долгосрочное применение данной комбинации сопряжено с увеличением риска возникновения сахарного диабета, поэтому данная комбинация была признана нерациональной. Cуществует также фиксированная комбинация ингибитора АПФ каптоприла (25–50 мг) с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг). Производитель утверждает, что продолжительность эффекта значительно превышает 6 часов (4–6 часов продолжительность действия каптоприла при монотерапии) и даже может достигать 24 часов. Но в клинических исследованиях эффективной дозой каптоприла были 100–150 мг. То есть, чтобы быть уверенным в положительном (органозащитном) действии каптоприла, надо его применять в этой дозе. Тогда необходимо рекомендовать как минимум две таблетки (100 мг каптоприла) этой фиксированной комбинации, что, в свою очередь, приведет также к увеличению дозы диуретика, а это нежелательно из–за возможного увеличения частоты побочных реакций. Поэтому, вероятнее всего, такая комбинация будет считаться нерациональной из–за дозировки ее компонентов. Кроме того, при увеличении количества таблеток теряется положительное свойство фиксированной комбинации — увеличение приверженности пациента к лечению.

Классическим примером рациональной комбинации может быть сочетание ингибитора АПФ с продолжительностью действия более 12 часов и диуретика в оптимальных дозах. Диуретики и ингибиторы АПФ по–разному влияют на системы, участвующие в регуляции АД. Так, диуретики повышают активность РАС, а ингибиторы АПФ, наоборот, уменьшают. В результате диуретики значительно потенцируют антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, у которых в результате применения диуретиков появляется субстрат для подавления — РАС. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых, как правило, исходная активность РАС снижена и ингибиторы АПФ в этой ситуации менее эффективны. Назначение ингибиторов АПФ совместно с диуретиками приводит к хорошему и стойкому снижению АД. Кроме того, разнонаправленное действие на системы организма позволяет уменьшить частоту побочных эффектов на фоне использования комбинации. Так, одним из побочных эффектов диуретиков является гипокалиемия, а ингибиторов АПФ, наоборот, гиперкалиемия. Совместное применение диуретика и ингибитора АПФ редко приводит к нарушению обмена калия.

Рациональной и очень популярной в последнее время является комбинация блокатора РАС и антагониста кальция (АК). Эти классы антигипертензивных препаратов, с одной стороны, обладают однонаправленным действием — периферической вазодилатацией, с другой стороны — разнонаправленными эффектами: АК благодаря выраженной периферической вазодилатации рефлекторно активирует симпатоадреналовую систему, вызывая тахикардию, а ингибиторы РАС, наоборот, обладают симпатолитической активностью. Кроме того, АК расширяет артериолы, увеличивая приток крови к тканям. Этим объясняют возникновение периферических отеков на фоне лечения АК. Блокаторы РАС расширяют и артериолы, и венулы. Сочетание АК и блокатора РАС уменьшает вероятность возникновения периферических отеков, так как улучшается и приток, и отток крови из тканей (рис. 3).

Ингибиторы АПФ — это блокаторы РАС, которые продемонстрировали свое положительное влияние на частоту возникновения кардиоваскулярных осложнений в различных клинических ситуациях. В кардио–логии практически нет состояний, при которых бы не исследовался данный класс препаратов. Поэтому комбинация, в состав которой входит иАПФ, как правило, является выигрышной в плане органопротекции. В последнее время высказываются идеи, что необходимо забыть о так называемых старых ингибиторах АПФ и назначать только новые, которые являются универсальными и подходят пациентам с любой кардиоваскулярной патологией. Эти идеи являются неправильными хотя бы потому, что количество доказательств эффективности, полученных в рандомизированных исследованиях с так называемыми старыми препаратами, совсем не меньше, чем с новыми.

Какой иАПФ выбирать?

Конечно же, представители класса ингибиторов АПФ отличаются друг от друга по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, благодаря которым их можно применять при различных клинических ситуациях. Однако не существует каких–либо универсальных ингибиторов АПФ, которые были бы идеальными при всех клинических состояниях. Единственное, о чем можно говорить, так это о том, что короткодействующие ингибиторы АПФ не могут применяться в качестве долговременной терапии, т.к. большая кратность приема (каптоприл нужно назначать как минимум три раза в день) снижает приверженность пациента к лечению. При почечной или печеночной недостаточности следует отдавать предпочтение препаратам с альтернативным путем выведения. Гидрофильные ингибиторы АПФ (в Украине это только лизиноприл) не проникают через гематоэнцефалический барьер (поэтому могут назначаться детям) и не конкурируют с другими препаратами за связывание с белками крови (поэтому могут безопасно назначаться с нестероидными противовоспалительными препаратами, сердечными гликозидами и др.).

По степени снижения АД достоверной разницы между различными ингибиторами АПФ нет, что подтверждают данные метаанализа Cochrane Collaboration–2009 [35]. В этот анализ вошли результаты 92 исследований, в которых изучали эффективность монотерапии различными ингибиторами АПФ. В этих исследованиях принимали участие 12 954 пациента, средний возраст которых составил 54,4 года, а средний уровень АД — 157,1/101,2 мм рт.ст. Длительность лечения различными ингибиторами АПФ в среднем равнялась 6,2 недели. Эффективность ингибиторов АПФ сравнивали с плацебо, поэтому степень снижения АД на препаратах рассчитывалась как снижение АД на фоне ингибитора АПФ – снижение АД на фоне плацебо. В среднем на фоне плацебо систолическое АД (САД) снизилось на 3,2 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) — на 3,7 мм рт.ст. На рис. 4 представлено сравнение различных ингибиторов АПФ в сопоставимых дозах. Как видно на рис. 4, в дозе ≥ 1/2 от максимальной наиболее эффективными были лизиноприл, эналаприл, беназеприл и имидаприл, наименее эффективным — рамиприл. Однако разница была недостоверной, что говорит о приблизительно одинаковой антигипертензивной эффективности и старых, и новых ингибиторов АПФ.

Существует также разница между ингибиторами АПФ в их способности проникать внутрь клетки и влиять на внутриклеточную РАС. Некоторые исследователи и фармацевтические компании превозносят эти свойства, определяя их как нечто особенное, делающее уникальными некоторые препараты. Но большинство липофильных ингибиторов АПФ должны обладать способностью легко проникать в клетку. Так, известно, что активный метаболит фозиноприла имеет индекс липофильности 2,0 ЕД, в то время как у периндоприлата он равен 0,872 ЕД, у эналаприлата — 0,108 ЕД [4]. Это значит, что он должен более легко проникать во все органы и ткани организма. В эксперименте показано, что фозиноприлат подавляет активность АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат [37], что, согласно утверждению исследователей, может лежать в основе более выраженного (по сравнению с другими препаратами группы) кардиопротективного потенциала. Однако в клинических исследованиях оказалось, что нелипофильный лизиноприл достоверно снижает смертность и риск госпитализаций при сердечной недостаточности (СН) [68]. Не слишком липофильные каптоприл, эналаприл и рамиприл также вошли в руководства по лечению СН [67]. В настоящее время мы не можем говорить, что один ингибитор АПФ лучше по каким–то свойствам, чем другой, только на основании данных экспериментальных исследований.

Фактически не существует клинических доказательств того, что какие–либо особенности действия (плейотропные эффекты) тех или иных ингибиторов АПФ (установленные, как правило, в эксперименте), кроме их способности снижать АД, обеспечивают им первенство в назначении. Другое дело, что контроль АД не должен ограничиваться только измерением офис–ного АД. Как показали исследования LIFE, НОРЕ и ASCOT, при одинаковом снижении офисного АД возможно существование разницы по уровню пульсового, ночного и центрального АД [24, 35, 56, 66], а при существовании разницы по уровню АД нельзя говорить, что эти препараты улучшают прогноз вне зависимости от их влияния на уровень АД. Безусловно, «отсутствие доказательств — это не доказательство отсутствия», но на настоящий момент нам нужны прямые рандомизированные сравнительные исследования с сопоставлением по уровню АД, для того чтобы мы говорили о преимуществах каких–либо ингибиторов АПФ.

Особый интерес представляет применение ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС. Именно при данной патологии больше исследовались так называемые новые ингибиторы АПФ [25, 29, 30]. ИБС часто сочетается с АГ, и на этом основывается активное продвижение новых ингибиторов АПФ. Мотивировка звучит так: при назначении новых ингибиторов АПФ убивается сразу два зайца — лечится и ИБС, и АГ. В Украине на 12 млн пациентов с АГ приходится 8 млн пациентов с ИБС. Такого соотношения ИБС и АГ нет ни в одной стране мира. Как правило, больных с ИБС значительно меньше, чем с АГ (в США это соотношение составляет 1 : 4). В нашей стране диагноз ИБС часто выставляется на всякий случай, из–за подходящего возраста, а не клиники или данных нагрузочных тестов или коронарографии. Поэтому мотивировка, что большее количество пациентов с АГ имеют ИБС и поэтому им нужно «на всякий случай» назначать только новые ингибиторы АПФ, не должна существовать. Кроме того, существует очень много ситуаций, в которых ИБС сочетается с другими заболеваниями, при которых возможно и рекомендовано руководствами [12] применение старых ингибиторов АПФ: сердечной недостаточностью, хронической ИБС, не требующей реваскуляризации, сахарным диабетом, поражением почек. Подробно эти ситуации разбирались нами в предыдущих статьях [7].

Практически универсальными в этих клинических ситуациях являются старые ингибиторы АПФ: лизиноприл и эналаприл. Так, эналаприл в исследовании SCAT (рис. 5), назначаемый совместно с симвастатином пациентам с ангиографически подтвержденной ИБС и сахарным диабетом, которым не требовалось проведение реваскуляризации, снижал риск смерти на 47 % [65].

В post hoc анализе исследования САMELOT было показано, что у пациентов со стабильной стенокардией (60 % имели АГ, исходное АД 129/78 мм рт.ст.) и с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом, не требующим реваскуляризации, которые были рандомизированы получать амлодипин, эналаприл или плацебо на протяжении 2 лет наряду с основной терапией (83 % получали статины, 75 % — бета–адреноблокаторы, 95 % — аспирин), эналаприл, так же как и амлодипин, уменьшал вероятность возникновения комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, или инсульт, или инфаркт миокарда) на 29 %. При этом существовала зависимость между прогрессированием атеросклеротической бляшки и снижением АД [52]. В исследовании АNВP–2 эналаприл, по сравнению с диуретиком, достоверно уменьшал вероятность развития комбинированной конечной точки, и особенно первого инфаркта миокарда, на 32 % (Р = 0,04) у пациентов пожилого возраста с АГ [74]. При сахарном диабете эналаприл, по сравнению с низолдипином, достоверно уменьшал вероятность возникновения инфаркта мио–карда и кардиоваскулярной смерти [60]. В исследовании SOLVD и CONSENSUS эналаприл успешно применялся пациентами с сердечной недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, достоверно улучшая выживаемость и снижая вероятность развития коронарных событий [15, 70].

Лизиноприл, так же как и эналаприл, является одним из самых изученных старых ингибиторов АПФ. Так, в исследовании ALLHAT, в которое включались пациенты с АГ и одним из факторов риска развития ИБС, лизиноприл был таким же эффективным в предупреждении первичной конечной точки (инфаркт миокарда или смертность от ИБС), как и амлодипин и хлорталидон [14]. Эффективность лизиноприла при АГ была подтверждена и в других наблюдениях — TROPHY, PREVAIL, SAMPLE. Кроме того, существуют убедительные доказательства его положительного влияния при сердечной недостаточности (исследование ATLAS), остром инфаркте миокарда (исследование GISSI–3), сахарном диабете 1–го типа (исследование EUCLID), диабетической нефропатии (исследования IMSS, CALM). Препарат имеет дополнительные показания к назначению: мигрень, ретинопатия при сахарном диабете 1–го типа, изолированная систолическая АГ, рекомендован для детей, реже вызывает кашель у курильщиков, улучшает функцию эндотелия у курильщиков, имеет меньший риск взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, не накапливается в жировой ткани. Лизиноприл не метаболизируется в печени, поэтому его эффекты не зависят от ее состояния, действует 24 часа, что позволяет назначать его один раз в сутки, увеличивая приверженность к лечению. Немаловажным является и тот факт, что существует много генерических препаратов, которые более доступны по цене для широкого круга пациентов. Эти преимущества лизиноприла сделали его одним из самых популярных препаратов во многих странах мира. По данным статистики, в США ежегодно выписывается 81,3 млн рецептов на лизиноприл, он занимает второе место среди всех лекарственных препаратов для лечения хронических состояний.

Среди многообразия различных генерических лизиноприлов на украинском рынке представлен и Витоприл (STADA, Германия). В отделении симптоматических гипертензий ННЦ «Институт кардио–логии им. акад. Н.Д. Стражеско» изучали антигипертензивную эффективность данного препарата у пациентов с мягкой и умеренной АГ [6]. Установлено, что лечение Витоприлом в виде моно– или комбинированной с гидрохлортиазидом терапии на протяжении 2 мес. приводило к достоверному снижению уровней офисного АД с (164,4 ± 1,2)/(100,5 ± 0,9) до (133,7 ± 1,1)/(82,3 ± ± 1,0) мм рт.ст. Целевое АД было достигнуто у 85,2 % пациентов. На фоне лечения Витоприлом наблюдали достоверное снижение уровней среднесуточного, дневного, ночного САД/ДАД соответственно на 19,2/10,6; 18,8/14,8 и 19,9/5,8 мм рт.ст. Целевое среднесуточное АД (< 120/80 мм рт.ст.) было достигнуто у 63 % пациентов. Применение Витоприла также обеспечивало достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема САД и частоты сокращений сердца, характеризовалось малой частотой возникновения побочных явлений (16,6 %) и случаев отмены (10 %). Витоприл не приводил к достоверным изменениям биохимических показателей.

Таким образом, не существует значимых преимуществ так называемых новых ингибиторов АПФ перед старыми в лечении АГ.

С какими диуретиками лучше сочетать ингибиторы АПФ?

Как уже говорилось выше, тиазидные и тиазидоподобные диуретики хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, представляя собой рациональную комбинацию. Во многих исследованиях использовалась такая комбинация. При этом либо диуретик добавлялся вторым препаратом, либо к диуретику добавляли ингибитор АПФ. В 2011 году вышли рекомендации Британского национального института клинического мастерства (NICE) по лечению АГ. В них указывалось, что длительное использование тиазидоподобных диуретиков (индапамид, хлорталидон) является более привлекательным, чем тиазидов (гидрохлортиазид, бендрофлуметиозид) [41]. Аргументов для такого утверждения было несколько.

Во–первых, в большинстве исследований, где эффективными оказались диуретики, они использовались или в сочетании с калийсберегающими ди–уретиками (табл. 2), или это были тиазидоподобные диуретики [49]. Следовательно, нельзя говорить, что именно тиазиды эффективны.

Во–вторых, тиазидоподобные диуретики отличаются от тиазидных по своему антигипертензивному действию. Так, в исследовании M.E. Ernst с соавторами хлорталидон через 8 недель лечения обес–печивал равномерное снижение САД на протяжении всех суток (рис. 6).

В то же время при приеме гидрохлортиазида наблюдалось резкое снижение САД в первые часы после приема дозы (на рис. 6 показано стрелкой) и значимое по сравнению с хлорталидоном ослабление гипотензивного эффекта к моменту принятия следующей дозы препарата [27]. Как показывают наблюдения [18, 40, 58], такие большие колебания (вариабельность) АД могут в дальнейшем привести к увеличению риска развития кардиоваскулярных осложнений.

В–третьих, как известно, диуретики не слишком хорошо влияют на обменные процессы и, в частности, повышая уровень глюкозы, увеличивают риск возникновения сахарного диабета. Некоторые исследователи считают, что сахарный диабет на фоне диуретиков — это не совсем тот сахарный диабет, который обусловлен генетическими механизмами, и риск возникновения осложнений невысок [34]. Другие, наоборот, демонстрируют, что частота кардиоваскулярных осложнений увеличивается при диабете, индуцированном диуретиками [69].

Механизм возникновения сахарного диабета на фоне диуретиков недостаточно ясен. Одна из версий такова: диуретики вызывают гипокалиемию, и в таких условиях мышцы, основные потребители глюкозы, становятся нечувствительными к инсулину и не усваивают глюкозу, уровень глюкозы в крови повышается. Это наиболее часто наблюдается при употреблении высоких доз тиазидных диуретиков [13, 43, 55]. В исследовании A.J. Stears с соавторами было показано, что применение гидрохлортиазида на протяжении 4 недель и в низких, и в высоких дозах приводило к достоверному повышению уровня глюкозы на 60–й и 120–й минутах глюкозотолерантного теста (по сравнению с амилоридом), что свидетельствовало об ухудшении толерантности к глюкозе при использовании только не–калийсберегающего диуретика [64].

Подтверждает предположения о роли гипокалиемии в повышении риска сахарного диабета и анализ данных исследования SHEP, в котором показано, что снижение уровня калия на 0,5 mEq/L через год лечения диуретиком ассоциировалось с 45% увеличением риска возникновения сахарного диабета [61]. В такой ситуации повышение уровня глюкозы можно рассматривать не как истинный сахарный диабет, а как побочное действие препарата. Для предотвращения этого побочного действия возможно совместно с диуретиком использовать калийсберегающий препарат. Таким препаратом может быть калийсберегающий диуретик (например, спиролактон) или ингибитор АПФ [39, 62].

Практически во всех исследованиях, в которых тиазидный диуретик использовался совместно с блокаторами ренин–ангиотензиновой системы, повышения риска возникновения сахарного диабета не было. И даже при сравнении двух комбинаций: ингибитор АПФ + диуретик против ингибитор АПФ + антагонист кальция в исследовании ACCOMPLISH о повышении уровня глюкозы при каком–либо лечении не сообщалось [38]. В основ–ном сообщения о продиабетическом действии диуретиков касались тех ситуаций, когда диуретик назначали совместно с бета–блокаторами. В исследовании Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) длительное лечение только тиазидным диуретиком 12 550 пациентов без исходного сахарного диабета на протяжении 3 и 6 лет не увеличивало риск нарушения метаболизма глюкозы по сравнению с лицами, которые не принимали какой–либо антигипертензивной терапии [34].

Однако, несмотря на то, что есть много оправданий для тиазидных диуретиков в отношении их отрицательного влияния на обмен глюкозы, следует помнить, что тиазидоподобные диуретики в этом плане более надежны. Они значительно реже вызывают гипокалиемию и реже повышают уровень глюкозы. В исследовании G. Leonetti с соавторами двухлетнее применение индапамида не ухудшало толерантность к глюкозе [44]. В исследовании ALLHAT, хотя на фоне хлорталидона (часто использовался совместно с бета–блокаторами) и отмечалось повышение уровня глюкозы, это не было сопряжено с увеличением риска возникновения коронарных событий, инсульта, кардиоваскулярных заболеваний или поражения почек [17]. В то же время еще в 1994 г. было показано, что гипокалиемические изменения на фоне гидрохлортиазида могут приводить к увеличению риска остановки сердца [63]. Так, использование дозы 50 мг по сравнению с дозой 25 мг/сут увеличивало риск кардиального ареста на 70 % (доверительный интервал 0,7–4,5), а дозы 100 мг/сут — в 3,6 раза (доверительный интервал 1,2–10,3), Р = 0,02 для тенденции. Поэтому если есть необходимость, то для длительной терапии нужно использовать гидрохлортиазид в дозах, не превышающих 25 мг. При этом если у пациента повышен риск возникновения сахарного диабета (например, при метаболическом синдроме) и ему необходимо назначать диуретики на длительный срок, то предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам. Если же пациент уже длительное время до того принимал гидрохлортиазид и у него не отмечалось никаких побочных эффектов, то такого пациента можно не переводить на тиазидоподобный диуретик, но более тщательно следить за уровнем глюкозы и калия.

В–четвертых, есть данные, что тиазидные диуретики не так хороши в преду–преждении кардиоваскулярных событий и поражения органов–мишеней, как тиазидоподобные. Так, в исследовании MRFIT, проведенном еще в 1990 году, было показано, что в шести клиниках, где для лечения АГ в основном использовали хлорталидон, смертность от коронарных причин была ниже, чем в клиниках, где чаще для стартового лечения АГ использовали гидрохлортиазид [51]. В группе пациентов интенсивного лечения, которое включало антигипертензивную терапию и модификацию образа жизни, смертность на гидрохлортиазиде была на 46 % выше, чем в группе обычного лечения, и наоборот, на 58 % ниже на хлорталидоне. При переходе пациента с хлорталидона на гидрохлотиазид в группе интенсивного лечения на 28 % увеличивалась кардиоваскулярная смерт–ность по сравнению с группой обычного лечения.

В дальнейшем был проведен ретроспективный анализ кардиоваскулярных событий у пациентов, которые принимали участие в исследовании MRFIT [26]. Оказалось, что продолжение лечения диуретиками (и хлорталидоном, и гидро–хлортиазидом) (рис. 8) сопровождалось лучшей выживаемостью без событий по сравнению с группой пациентов, прекративших прием препаратов. Однако при сравнении группы хлорталидона и группы гидрохлортиазида оказалось, что на 21 % лучшая выживаемость без событий в группе хлорталидона (Р = 0,0016) была в основном за счет влияния на частоту развития инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования и заболеваний периферических артерий. Исследователи сделали вывод, что для длительного приема предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам.

Если говорить об индапамиде, то этот тиазидоподобный диуретик показал себя эффективным в предупреждении кардио–васкулярных осложнений во многих исследованиях (табл. 3). Фактически это диуретик, не проигравший ни одного исследования. При этом в одних наблюдениях он применялся как стартовый препарат (HYVET, PATS), в других — добавлялся к ранее назначенному лечению (PROGRESS), в третьих — сразу назначался в составе комбинации (ADVANCE). Примечательно, что в исследовании PROGRESS на фоне терапии периндоприлом частота снижения повторного нарушения мозгового кровообращения составила 7 %, а в комбинации с индапамидом — уже 44 % [57].

В исследовании NESTOR сравнивали влияние на альбуминурию индапамида и эналаприла у пациентов с сахарным диабетом [47, 48]. Оказалось, что диуретик не уступал ингибитору АПФ в уменьшении альбуминурии. В наблюдении же LIVE индапамид превосходил эналаприл в уменьшении гипертрофии левого желудочка [32]. При сравнении влияния индапамида и гидрохлортиазида на скорость клубочковой фильтрации у пациентов с исходно сниженной функцией оказалось, что при одинаковом контроле АД на протяжении 2 лет на фоне индапамида наблюдалось увеличение скорости клубочковой фильтрации на 28,5 ± 4,4 %, в то время как на фоне гидрохлортиазида этот показатель, наоборот, уменьшился на 17,4 ± 3,0 %, что свидетельствовало о дополнительном нефропротекторном действии индапамида [45].

Применительно к почкам следует отметить, что тиазидные диуретики теряют свою эффективность при скорости клубочковой фильтрации меньше 60 мл/мин, в то время как тиазидоподобные диуретики ее сохраняют при величине данного показателя в пределах 30–60 мл/мин. Поэтому при сниженной функции почек предпочтительней использовать тиазидоподобные или петлевые диуретики.

В–пятых, не все диуретики одинаково хорошо переносятся. Общепринято, что диуретики в низких дозах хорошо переносятся пациентами, и это записано в рекомендациях. Однако все же они значительно уступают в приверженности к лечению другим антигипертензивным препаратам [46]. Через год остаются на терапии диуретиками 20,8 % пациентов, через 4 года — 16,4 %, что в два раза ниже, чем на бета–блокаторах. Эти данные подтверждаются и результатами метаанализа I. Kronish с соавторами, в котором было продемонстрировано, что наихудшая приверженность к лечению диуретиками и бета–блокаторами [42]. В то же время рандомизированные исследования говорят о том, что тиазидоподобные диуретики действительно имеют хорошую переносимость и высокую приверженность.

В соответствии с этим, имея положительные результаты исследований с участием эналаприла и индапамида, компания «Hemofarm» (Сербия), которая сейчас представлена в Украине компанией «STADA» (Германия), создала комбинированный препарат Энзикс дуо и Энзикс дуо форте. Это не фиксированная комбинация, однако таблетки упакованы в один блистер, имеющий маркировку «утро» и «вечер». Утром пациент принимает две таблетки эналаприл 10 мг + индапамид 2,5 мг (Энзикс дуо) или эналаприл 20 мг + индапамид 2,5 мг (Энзикс дуо форте), а вечером одну — эналаприл 10 мг (Энзикс дуо) или 20 мг (Энзикс дуо форте). Если сравнить рекомендуемые дозы для лечения АГ эналаприлом (20–40 мг) или индапамидом (1,5–2,5 мг) с дозами, которые используются в препарате Энзикс, то можно сказать, что по дозовому составу и по влиянию на механизмы повышения АД это рациональная комбинация.

Для данного препарата существуют результаты двух многоцентровых исследований: Эпиграф–1 и Эпиграф–2 [1, 2]. Исследование Эпиграф–2 проводилось и в России, и в Украине. В Украине в нем принимало участие 7 центров [9]. Пациенты с эссенциальной АГ были рандомизированы в соотношении 2 : 1 получать или препарат группы Энзикс (в зависимости от исходного АД назначали или Энзикс — эналаприл 10 мг + индапамид 2,5 мг, или Энзикс дуо — эналаприл 10 мг + индапамид 2,5 мг утром и эналаприл 10 мг вечером), или любую антигипертензивную терапию, которая не включала ингибиторы АПФ (рис. 9). Увеличение дозы проводили с интервалом 4 недели. Основным условием лечения группы контроля было достижение целевого АД. Исходно группы достоверно не отличались по основным характеристикам.

На фоне назначенной терапии снижение АД наблюдалось в обеих группах (рис. 10). Однако в группе Энзикса САД достоверно снизилось уже на 4–й неделе лечения, и в конце наблюдения достоверная разница по степени снижения САД была в пользу Энзикса. Иными словами, Энзикс обеспечивал более раннее и более сильное антигипертензивное действие. Это подтверждалось и данными суточного мониторирования АД: достоверное снижение дневного САД/ДАД на 20,1/10,6 мм рт.ст. в группе Энзикса и 15,3/6,8 мм рт.ст. в группе контроля (Р = 0,041/0,016).

Обе схемы лечения переносились хорошо, но частота побочных явлений была почти в два раза менше в группе Энзикса — 3,1 против 6,8 %, чего и следовало ожидать от использования рациональной комбинации. Приверженность к препарату Энзикс была очень высокая. И это при том, что Энзикс — не фиксированная комбинация, но удачный маркетинговый ход компании, когда все таблетки находятся в одном блистере и воспринимаются пациентом как одно лекарство, позволил обеспечить значительную приверженность к лечению.

Важным дополнительным анализом в исследовании Эпиграф–2 было изучение фармакоэкономических показателей (затраты на лечение, количество дополнительных визитов к врачу, вызовов скорой помощи, госпитализаций и др.). Особенно существенная разница получена между двумя группами по затратам пациента на антигипертензивное лечение (рис. 11). Оказалось, что исходно группы достоверно не отличались по сумме денег, которые пациент тратил на свое лечение за 3 месяца. Через 12 недель терапии в группе Энзикса затраты пациента остались практически на том же уровне, а в группе контроля выросли почти в два раза. Иными словами, лучший антигипертензивный эффект был достигнут на фоне Энзикса при меньших затратах пациента.

Таким образом, препарат Энзикс — это комбинация ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика в оптимальных дозах, компоненты которой действуют на различные звенья патогенеза. Его антигипертензивная эффективность доказана в многоцентровых исследованиях, не выявивших долгосрочных побочных явлений. Иными словами, Энзикс — это рациональная комбинация.

Какой антагонист кальция сочетать с ингибитором АПФ?

В последнее время стала вызывать интерес комбинация АК + ингибитор АПФ. Как указывалось выше, современные руководства относят эту комбинацию к рациональным. Этому способствовали результаты двух исследований, ASCOT и ACCOMPLISH [38, 66]. В этих исследованиях такая комбинация оказалась более эффективной в снижении частоты сердечно–сосудистых событий, чем комбинации бета–адреноблокатор + диуретик и иАПФ + диуретик соответственно. В исследовании ASCOT параллельно с основным проводилось много дополнительных подысследований, благодаря которым было продемонстрировано, что комбинация амлодипин + периндоприл обеспечивала лучший контроль ночного и центрального АД, значительно уменьшала колебания (вариабельность) АД как на протяжении одного визита, так и от визита к визиту и имела значительно лучший метаболический профиль. Частота побочных явлений была меньше при использовании указанной комбинации, чем при монотерапии АК. Особенно это касалось периферических –отеков, частота которых, как указывалось выше, снижается при использовании артериолярных вазодилататоров АК совместно с венозными вазодилататорами ингибиторами АПФ.

АК являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые соответствуют современным требованиям: снижают офисное, среднесуточное и центральное АД, уменьшают вариабельность АД. Длительно действующим АК присуще постепенное и гладкое развитие эффекта, позволяющее контролировать АД на протяжении суток и обеспечивающее сохранение достаточного антигипертензивного эффекта на момент приема следующей дозы препарата.

Существует достаточно много комбинаций ингибиторов АПФ с различными АК (амлодипин, нитрендипин, лерканидипин, верапамил, фелодипин). Однако самыми популярными уже долгое время остаются комбинации, в состав которых входит амлодипин. Популярность амлодипина обусловлена несколькими причинами. Во–первых, данный препарат имеет широкую доказательную базу эффективности в предупреждении кардиоваскулярных событий. Фактически данный препарат не проиграл ни одного клинического исследования (результаты были или лучше, или такими же, как в группе сравнения). В исследовании ALLHAT амлодипин был таким же эффективным в предупреждении осложнений у пациентов высокого риска с АГ и без ИБС, как и хлорталидон или лизиноприл [14]. Однако по влиянию на частоту развития инсульта и функцию почек амлодипин превосходил два других препарата сравнения. Лишь сердечная недостаточность чаще встречалась на фоне приема амлодипина, что, возможно, было связано с тем, что диагноз устанавливался на основании появления периферических отеков, а, как известно, отеки являются частым побочным эффектом АК. В исследовании VALUE амлодипин сравнивался с валсартаном у пациентов высокого риска с АГ, и он, при лучшем контроле АД, оказался более эффективным в преду–преждении инсульта [72]. Исследование PRAISE подтвердило, что при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий [54]. Результаты некоторых исследований, в которых изуча–лась эффективность амлодипина, представлены в табл. 4.

Во–вторых, препарат имеет широкие показания к назначению: и АГ, и ИБС, и СН, и поражение почек. Известны данные ряда исследований, в которых амлодипин демонстрировал не только способность снижать АД, но и антиатеросклеротические эффекты (PREVENT и CAMELOT). В–третьих, препарат имеет наибольший (среди всех антигипертензивных препаратов) период выведения — 35–50 часов (при АГ он достигает 64 часов), поэтому пропуск времени приема дозы существенно не сказывается на антигипертензивной эффективности. В–четвертых, препарат не метаболизируется в печени и имеет высокую биодоступность, выводится через ЖКТ, что позволяет не корригировать его дозу при почечной недостаточности. В–пятых, данный препарат имеет много генериков, что значительно удешевляет его использование.

В Украине амлодипин комбинируется с такими ингибиторами АПФ, как лизиноприл, периндоприл и рамиприл, в том числе в составе фиксированных комбинаций. Если посмотреть на выше–указанные особенности действия лизиноприла и сравнить их с амлодипином, то можно увидеть много общего: широкие показания к назначению, большая продолжительность действия, отсутствие метаболизации в печени, наличие многих генериков. В исследовании HAMLET было показано, что использование комбинации амлодипин + лизиноприл в значительно большей степени снижает АД и вызывает меньше побочных эффектов, чем монотерапия лизиноприлом и амлодипином [28]. После исследования HAMLET была создана фиксированная комбинация лизиноприла с амлодипином. В дальнейшем был проведен ряд исследований, подтвердивших высокую антигипертензивную эффективность и безопасность назначения такой стартовой комбинации для терапии пациентов с АГ [8, 20].

В этом году на украинском рынке появился новый генерический амлодипин Вазотал компании STADA, который представлен в дозах 5 и 10 мг.

Какую комбинацию (ингибитор АПФ + диуретики или ингибитор АПФ + АК) и когда выбрать?

Как указывалось выше, одной из причин высокой популярности комбинации ингибитор АПФ + АК стали положительные результаты исследований ASCOT и ACCOMPLISH. И если в исследовании ASCOT комбинация амлодипин + периндоприл имела преимущества перед комбинацией бета–блокатор + диуретик, то в исследовании ACCOMPLISH было показано, что по влиянию на частоту кардиоваскулярных осложнений у пациентов с АГ комбинация ингибитор АПФ + диуретик несколько уступает комбинации ингибитор АПФ + дигидропиридиновый АК. Поэтому стали много говорить о том, что, возможно, надо забыть о комбинации ингибитор АПФ + диуретик. Появились Британские рекомендации NICE–2011, в которых прописали, что пациентов с АГ в возрасте до 55 лет необходимо начинать лечить ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, а пациентов старше 55 лет — АК. Затем, при неэффективности монотерапии, рекомендованной была комбинация блокатор РАС + АК для всех возрастных групп, а диуретик появлялся только в составе тройной комбинации. При этом в Европейских рекомендациях 2013 комбинация блокатор РАС + диуретик осталась рациональной и было подчеркнуто, что для отказа от такой комбинации необходимо больше доказательств ее меньшей кардиопротективной роли [12] и что результаты исследования ACCOMPLISH являются пока единственными. Кроме того, в состав первичной конечной точки исследования ACCOMPLISH входили госпитализация по поводу стенокардии и реваскуляризационные процедуры, при которых, вероятнее всего, и наблюдалось преимущество АК перед диуретиком (АК относятся к антиангинальным препа–ратам). По влиянию на частоту возникновения инсульта и смерти достоверной разницы между группами получено не было.

Еще одним важным моментом в испытании ACCOMPLISH было то, что в данное исследование включались лица пожилого возраста с АГ (средний возраст 68 лет), и поэтому говорить, что такая комбинация будет более эффективна, чем комбинация ингибитор АПФ + диуретик, у всех пациентов, не представляется возможным, это справедливо только для лиц пожилого возраста. Именно поэтому в рекомендациях Американской ассоциации сердца по лечению АГ у пожилых 2011 года [10] комбинация блокатор РАС + амлодипин (указывается именно амлодипин) позиционируется для лечения лиц пожилого возраста с уровнем АД ≥ 160/100 мм рт.ст. при отсутствии сопутствующих состояний. При наличии сопутствующих состояний комбинация должна базироваться на препаратах, показанных при данных ситуациях. В подтверждение этому в 2012 году вышел дополнительный анализ исследования ACCOMPLISH, в котором ученые проанализировали влияние на конечные точки комбинаций ингибитор АПФ + диуретик и ингибитор АПФ + АК в зависимости от исходной массы тела [73]. Оказалось, что достоверная разница между комбинациями в пользу ингибитор АПФ + АК была только у пациентов с нормальной и избыточной массой тела. При наличии ожирения достоверной разницы между группами не было.

Рекомендованными препаратами при отдельных клинических ситуациях, по данным Американской ассоциации сердца (2011) и рекомендациям Европейского общества кардиологов/гипертензии (2013), являются:

— сердечная недостаточность — диуретики, бета–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК, антагонисты альдостерона;

— постинфарктный кардиосклероз — бета–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона;

— атеросклеротическое поражение или высокий кардиоваскулярный риск — диуретики, бета–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, АК;

— стенокардия — бета–адреноблокаторы, АК;

— поражение аорты (в т.ч. аневризма) — бета–адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, диуретики, АК;

— сахарный диабет — ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК, диуретики, бета–адреноблокаторы;

— хроническое поражение почек — ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II;

— метаболический синдром — ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК;

— инсульт в анамнезе — диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК;

— ранняя деменция — любой препарат, контролирующий АД.

В 2015 году опубликованы результаты работы японских исследователей, в которой попытались повторить результаты исследования ACCOMPLISH [53, 59]. В этом исследовании сравнивали влияние на конечные точки комбинации олмесартана с ди–уретиками и олмесартана с АК у пожилых. Оказалось, что достоверных различий по влиянию на события между группами не было. Однако у очень пожилых (старше 75 лет) с АГ комбинация блокатор РАС + АК достоверно, по сравнению с комбинацией блокатор РАС + диуретик, снижала частоту возникновения комбинированной конечной точки на 30 %. У пациентов с сахарным диабетом, кардиоваскулярными осложнениями, сниженной функцией почек достоверных различий не отмечалось. Комбинация блокатора РАС с АК несколько лучше переносилась пожилыми пациентами, и частота ее отмены была меньше. Таким образом, основным выводом данного исследования стало то, что пожилым пациентам (особенно старше 75 лет) без сахарного диабета и кардиоваскулярных осложнений лучше назначать комбинацию блокатор РАС + АК.

Таким образом, в настоящее время нет оснований отказываться от какой–либо из комбинаций. Обе имеют свои плюсы и минусы и могут использоваться при определенных клинических ситуациях (табл. 5).

Это не означает, что при указанных состояниях используются только данные комбинации. Так, у пожилых пациентов возможно наличие симптомов сердечной недостаточности, что делает более предпочтительным назначение комбинации ингибитор АПФ + диуретик, тем более что диуретики во многих исследованиях показали снижение возникновения кардиоваскулярных событий у пожилых пациентов. При наличии инсульта в анамнезе, согласно результатам исследования PROGRESS, было бы правильно назначить комбинацию ингибитор АПФ + диуретик, но если пациент без признаков задержки жидкости, имеет склонность к брадикардии и/или признаки периферического атеросклеротического поражения, то вполне обоснованным было бы применение комбинации ингибитор АПФ + АК. Иными словами, выбор той или иной комбинации происходит индивидуально — каждому конкретно взятому пациенту.