Газета «Новости медицины и фармации» 20(228) 2007

Продолжение. Начало в № 14(220)

1.5. Лечение различных форм кардиальной патологии с использованием тиотриазолина

С момента появления тиотриазолина на фармацевтическом рынке Украины в 1993 году препарат приобрел большую популярность и завоевал доверие как врачей, так и пациентов. Ежегодно более 1 миллиона больных в Украине получают лечение тиотриазолином. Широкий спектр фармакологического воздействия препарата постоянно привлекает к себе внимание исследователей различных специальностей. В настоящее время защищено более двадцати кандидатских и докторских диссертаций по специальности «кардиология», в которых показана высокая эффективность применения тиотриазолина в комплексном лечении больных стенокардией, инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией (Сиволап В.В., 1994; Береговая Е.Н., 1996; Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В., 1996; Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., 1997; Березин А.Е., 1996; Мамедов А.М., 1998; Белай И.М., 1999; Синоверська О.Б., 2000; Кошля О.В., 2000; Гагаріна А.А., 2001; Пузік С.Г., 2003; Сиволап В.Д., 2003 и др.).

Инфаркт миокарда

Проблема лечения острого инфаркта миокарда остается одной из основных в кардиологии. Несмотря на то что во многих многоцентровых исследованиях была показана эффективность ряда средств, таких как бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты, статины и др., в лечении этой патологии, до настоящего времени сохраняется актуальность поиска новых препаратов, воздействующих на основные патогенетические механизмы, вызываемые ишемией миокарда. На основании данных экспериментальных исследований, в которых была установлена способность тиотриазолина уменьшать зону ишемии и некроза миокарда (Тишкин В.С., 1990), значительно снижать электрокардиографические и биохимические показатели ишемического повреждения миокарда, на базе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско было проведено слепое клиническое исследование (Бобров В.А., 1993), в котором изучалось влияние терапии тиотриазолином на фоне базисного лечения нитратами и бета-адреноблокаторами на насосную функцию сердца, динамику электрокардиографических и биохимических маркеров повреждения миокарда у больных острым инфарктом миокарда. Задачей исследования была также оценка возможности применения тиотриазолина в качестве средства метаболической защиты у пациентов с данной патологией.

В исследовании приняли участие 40 больных в возрасте 38–56 лет с диагнозом «острый Q-инфаркт миокарда», которые поступили в клинику в течение первых 24 часов от начала заболевания. В этот же срок было начато лечение. В качестве базисной терапии все больные получали нитросорбид в дозе 40–80 мг в сутки, анаприлин или пропранолол в дозе 60–160 мг в сутки. Анальгезирующие и антиаритмические средства применялись по показаниям в традиционных дозировках. Методом случайного выбора все пациенты были распределены на две группы по 20 человек в каждой.

Пациентам первой группы назначался тиотриазолин по схеме: с 1-го по 5-й день от начала заболевания — по 2 мл 1% раствора в/м 3 раза в день, с 6-го по 20-й день — перорально по 1 таблетке 3 раза в день (300 мг в день).

Пациентам второй группы в качестве плацебо для инъекционной формы тиотриазолина назначался физиологический раствор, для пероральной формы плацебо не предусматривалось. Для оценки эффективности проводимой терапии использовали данные объективного исследования, методы ЭКГ, ЭхоКГ, изучали активность сывороточной МВ-фракции КФК, ЛДГ₁.

Анализ полученных результатов показал, что в группе больных, получавших тиотриазолин, не было зарегистрировано ни одного случая рецидива инфаркта миокарда, в то время как у двух пациентов второй группы на 4-е и 5-е сутки заболевания возник рецидив инфаркта миокарда с формированием острой аневризмы передней стенки левого желудочка.

При анализе динамики болевого синдрома более быстрый регресс был отмечен у лиц, получавших тиотриазолин. Так, к 5-му дню заболевания болевой синдром отмечался только у одного пациента первой группы и у четырех — второй группы. К 10-му дню ни у одного из пациентов, получавших тиотриазолин, болевой синдром не был отмечен, но сохранялся у одного больного второй группы. В группе пациентов, получающих тиотриазолин, также была зарегистрирована достоверно меньшая частота желудочковых экстрасистол — одного из проявлений электрической нестабильности миокарда (рис. 1.4.). При этом к 10-му дню наблюдения ни у одного пациента первой группы не было зарегистрировано экстрасистол высоких градаций. Во второй группе, получавшей только базисную терапию, желудочковые аритмии встречались чаще, у трех больных имели место короткие пароксизмы желудочковой тахикардии. В целом по группе желудочковая аритмия сохранялась до 20-го дня наблюдения.

В эксперименте с помощью люминесцентного красителя тиофлавина, а также гистологически была установлена способность тиотриазолина уменьшать на 42 % зону ишемии и некроза миокарда (Тишкин В.С., 1990). Назначение тиотриазолина в остром периоде экспериментального инфаркта миокарда (питуитрин-изадриновая модель) приводило к значительному снижению электрокардиографических и биохимических показателей ишемического повреждения миокарда (ST, MB-КФК, ЛДГ₁). Причем назначение тиотриазолина было более эффективным, чем применение рибоксина. Кардиопротекторный эффект тиотриазолина реализовался прежде всего посредством влияния на ишемические изменения биоэнергетического обмена в миокарде. Так, в миокарде животных, получавших тиотриазолин, наблюдалось повышение уровня эндогенного гликогена и уменьшение содержания свободных жирных кислот по сравнению с контрольной группой. Параллельно регистрировались уменьшение гиперпродукции лактата, активация окислительных процессов с усилением утилизации липидов и продукции энергии. В группе животных, получавших рибоксин, также наблюдалась нормализация процессов биоэнергетики, но в гораздо меньшей степени.

В клинической практике при применении тиотриазолина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда достоверно уменьшалась выраженность маркеров ишемического повреждения миокарда, отмечалась положительная динамика кардиогемодинамических характеристик, что было показано в некоторых работах (Бобров В.А. и др., 1993; Поливода С.М., Сиволап В.В., Візір В.А., 1993; Синоверська О.Б., 1999). Исследователями было сделано важное наблюдение — отсутствие побочных явлений у тиотриазолина, что позволяет считать его одним из наиболее эффективных средств метаболической защиты миокарда, применяемым для оптимизации терапии больных инфарктом миокарда и с постинфарктной стенокардией.

Рекомендуемая схема применения тиотриазолина при остром инфаркте миокарда и постинфарктной стенокардии: с 1-го по 10-й день — парентеральное введение 2–4 мл 2,5% раствора 2 раза в сутки, с 11-го по 28-й день — переход на таблетированную форму (по 1–2 таблетки 3 раза в сутки).

Стенокардия

По данным В.В. Сиволапа (1994) и В.В. Сиволапа, С.М. Поливоды, В.А. Визира (1995), которые одними из первых применили тиотриазолин для лечения постинфарктной стенокардии, включение тиотриазолина в комплексную схему лечения больных инфарктом миокарда с постинфарктной стенокардией способствует улучшению систолической функции сердца, что обусловлено усилением сократимости миокарда и повышением помповой функции сердца.

Тиотриазолин вводили по 2 мл 1% раствора 3 раза в сутки внутримышечно в течение 20–25 дней.

У больных после курса терапии тиотриазолином отмечалось статистически достоверное снижение КСО на 45,2 % (с 135,76 до 74,39 мл), КДО — на 21,4 % (с 208,40 до 163,89 мл) и повышение УИ на 22,3 % (с 38,33 до 46,87 мл/м²), МОК — на 32,0 % (с 4,50 до 5,94 л/мин), СИ — на 31,2 % (с 2,37 до 3,11 л/мин•м²), ФВ — на 52,9 % (с 37,38 до 57,15 %), VCF — на 97,8 % (с 0,45 до 0,89 с^–1), амплитуды движения миокарда задней стенки левого желудочка — на 50,6 % (с 0,79 до 1,19 см). Одновременно авторами установлено достоверное улучшение диастолической функции сердца: наблюдалось снижение ДЗЛК на 16,4 % (с 9,50 до 7,94 мм рт.ст.), ФОЛП — на 7,9 % (с 0,63 до 0,58 %). Было сделано оптимистическое заключение, что комплексная терапия больных инфарктом миокарда с постинфарктной стенокардией (нитросорбид, фенигидин и тиотриазолин) позитивно влияет на внутрисердечную гемодинамику не только из-за снижения преднагрузки (нитросорбид), постнагрузки (фенигидин), но и путем повышення инотропной функции сердца благодаря кардиопротекторному действию тиотриазолина как средства метаболической коррекции ишемизированного миокарда. Ранее об отсутствии у тиотриазолина отрицательного инотропного действия было указано в работах Тишкина В.С., 1990; Береговой Е.Н., 1996; Белай И.М., 1999.

Сравнительная оценка методом дисперсионного анализа влияния нитросорбида, фенигидина и тиотриазолина в виде монотерапии или различных комбинаций препаратов позволила установить, что воздействие способов лечения имеет статистическую значимость в отношении таких показателей внутрисердечной гемодинамики, как КСО (F = 4,06; р = 0,02), КДО (F = 3,87; р = 0,02), VCF (F = 4,43; р = 0,02), ФВ (F = 3,7; р = 0,03). Данные дисперсионного анализа показателей внутрисердечной гемодинамки в исследуемых группах убедительно показали преимущества лечения нитросорбидом, фенигидином и тиотриазолином перед монотерапией нитросорбидом. Применение тиотриазолина вместе с нитросорбидом и фенигидином оказывает нормализующее влияние на систолическую, диастолическую, помповую функции сердца и сократимость миокарда. Подобные результаты получены в работе О.Б. Синоверской (1999).

Интересный факт, мимо которого просто пройти невозможно: тиотриазолин как препарат метаболической защиты ишемизированного миокарда впервые применил на себе на стадии доклинических испытаний профессор Александр Гаврилович Яхница (он принимал участие в изучении свойств тиотриазолина на доклинической стадии), а затем и один из создателей тиотриазолина профессор И.А. Мазур.

В работах, посвященных применению тиотриазолина у больных со стенокардией, независимо от функционального класса, в сочетании с гипертонической болезнью, показано благотворное влияние препарата на течение заболевания. Отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома и восстановление ритма у большинства таких больных (Візір А.Д., Григор'єва З.С., Полівода С.В., 1994; Березин А.Е., Крайдашенко О.В., 1995; Визир А.Д., Евтушенко В.А., 1995; Лишневская В.Ю. и др., 2006). У больных стенокардией после применения тиотриазолина наблюдается уменьшение количества ангинозных приступов, увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение гиперлипидемий. Достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке — важный благоприятный признак в лечении больных стенокардией, отмечают практически все авторы, назначавшие препарат тиотриазолин больным. В.Ю. Лишневская и др. (2006) установили, что антиишемическая эффективность применения тиотриазолина у больных со стенокардией II–III ФК значительно превосходит антиишемическую эффективность рибоксина (табл. 1.3.), что ранее было показано в условиях экспериментального моделирования инфаркта миокарда на животных.

Тиотриазолин обладает достоверным антиишемическим эффектом и оказывает экономизирующее влияние на работу миокарда. При этом антиишемическая эффективность рибоксина оказалась достоверно ниже и не наблюдалось экономизации сердечной деятельности на фоне данного вида метаболической терапии.

Результаты нагрузочного теста были подтверждены данными суточного мониторирования ЭКГ, согласно которым на фоне приема тиотриазолина отмечалось достоверное уменьшение времени суточной ишемии миокарда и длительности отдельных эпизодов ишемии (табл. 1.4.). Также заслуживает внимания уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, позволяющее говорить об улучшении электрофизиологических характеристик миокарда на фоне терапии тиотриазолином.

Многие авторы используют различные схемы лечения стенокардии тиотриазолином. В.Г. Дейнега и соавт. (2002) назначали тиотриазолин больным по 2 мл 2,5% раствора внутримышечно 3 раза в день на протяжении 5 дней, а затем по 1 табл. 3 раза в день на протяжении 15 дней.

Применение тиотриазолина в качестве монотерапии стенокардии ІІ–ІІІ функционального класса приводило к значительному уменьшению числа жалоб на боли в области сердца, головные боли, головокружение. Уменьшались одышка, диспептические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, отмечалось улучшение сна и памяти. В группах больных стенокардией и гипертонической болезнью при назначении как одного тиотриазолина, так и в комбинации с искусственным горным климатом отмечено значительное возрастание толерантности к физической нагрузке соответственно до 130 ± 1,6 и 143 ± 1,5 Вт. Также отмечена положительная динамика показателей ультразвукового обследования размеров сердца у больных стенокардией под влиянием как одного тиотриазолина, так и в сочетании с искусственным горным климатом. После лечения тиотриазолином конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка снижались соответственно со 131,2 ± 1,3 и 72,8 ± 1,5 до 121,8 ± 1,2 и 58,2 ± 1,3. Включение в комплекс лечения кардиопротектора тиотриазолина приводило к выраженному улучшению сократительной функции миокарда, что проявилось в увеличении показателей фракции выброса с 43,1 ± 0,43 % до 55,1 ± 0,35 % и степени укорочения переднезаднего размера левого желудочка с 46,6 ± 0,21 % до 59,8 ± 1,14 %.

В работах А.Д. Визира и др. (1994) проведено исследование 112 больных, страдающих стенокардией напряжения I–IV функционального классов согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов. Все больные были разделены на две группы: в первую группу вошли 30 лиц со стенокардией напряжения І и II ФК. У 14 из них на ЭКГ зарегистрированы нарушения функции возбуждения и проведения электрических импульсов (блокада ножек пучка Гиса — у 6 человек, экстрасистолы — у 3, пароксизмальная беспорядочная аритмия — у 3, синдром слабости синусового узла — у 2). Нарушения процессов реполяризации миокарда желудочков выявлены у 4 больных. Во второй группе было 82 больных со стенокардией III и IV ФК. Из них 33 пациента имели различные нарушения функции миокарда (блокада ножек пучка Гиса — 6, беспорядочная аритмия — 12, экстрасистолия — 12, синдром слабости синусового узла — 3 больных).

Больные обеих групп получали тиотриазолин по схеме: с 1-х по 5-е сутки утром и вечером по 2 мл 1% раствора в/м; днем 100 мг препарата в таблетках; с 6-х по 20-е сутки по 100 мг в таблетках трижды в день. Контрольная группа больных стенокардией напряжения І–ІІ ФК получала традиционную терапию (нитраты, антагонисты кальция, бета-блокаторы) без применения сердечных метаболитов антиоксидантного типа.

Авторы одними из первых показали, что после лечения у всех больных стенокардией І–ІІ ФК приступы стенокардии прекращались на 7–9-е сутки лечения, что на 2–3 суток раньше, чем в контрольной группе, и не возобновлялись до конца лечения. Подобный результат — эффективное устранение приступов стенокардии — неоднократно отмечали в дальнейшем многие авторы (Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., 1996; Сиволап В.Д. и др., 2003; Лишневская В.Ю. и др., 2006). Во второй группе приступы стенокардии исчезали полностью или были редкими у 80 % больных стенокардией III и IV ФК. Суточная потребность в нитроглицерине уменьшилась в 2 раза у 36 % больных этой группы на 6–7-е сутки лечения. Авторы отметили уменьшение признаков сердечной декомпенсации у всех больных первой группы и 96 % больных второй (контрольной) группы, что обусловлено, по их мнению, позитивным инотропным действием тиотриазолина, о чем было сказано выше.

При стабильной стенокардии эффективной суточной дозой тиотриазолина явялется 300–600 мг как в виде инъекций, так и в таблетированной форме. Препарат обладает дозозависимым эффектом, поэтому длительность курса терапии зависит от выраженности миокардиальной ишемии и времени наступления положительных эффектов лечения.

Аритмии

С первых дней применения тиотриазолина в клинике было установлено его позитивное влияние на процессы реполяризации миокарда, восстановление синусового ритма и устранение экстрасистол, что отражает, по мнению А.Д. Визира (1994), позитивное влияние препарата на метаболизм сердечной мышцы. В принципе эти наблюдения были одними из первых подтверждений антиаритмических свойств тиотриазолина, ранее подробно изученных в работах В.С. Тишкина (1990–1991), Е.Н. Береговой (1996–2002) и других, на результатах которых остановимся ниже.

Одной из актуальных проблем кардиологии сегодняшнего дня по-прежнему остаются нарушения сердечного ритма и проводимости (В.М. Коваленко, 2003). Поиск новых эффективных и безопасных методов лечения аритмий — важная задача фармакотерапии. Ведущей причиной развития аритмий является ишемия миокарда (Малая Л.Т., Латогуз И.К., Микляев И.Ю., Визир А.Д., 1993; Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993; Дзяк Г.В., 2003; Сычев О.С., 2003). Тиотриазолин, являясь кардиопротектором с выраженными антигипоксическими свойствами, эффективно устраняет ишемию миокарда и, бесспорно, должен обладать антиаритмическими свойствами, что экспериментально было показано в начале 90-х годов в работах В.С. Тишкина. Антиаритмическую активность тиотриазолина изучали в условиях нарушений сердечного ритма, которые воспроизводили у 300 крыс линии Вистар внутривенным введением кальция хлорида или аконитина и у 70 морских свинок внутривенным введением строфантина. Активность тиотриазолина изучали также в условиях нарушений сердечного ритма, возникавших при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс, вызываемом введением изадрина и питуитрина. В эксперименте на 70 кошках массой 2,0–2,5 кг вызывали аритмию и фибрилляцию сердца введением эфира для наркоза интратрахеально и адреналина внутривенно, а окклюзионную и реперфузионную аритмию и ф ибрилляцию — наложением лигатуры на коронарный сосуд с последующим ее снятием. В качестве эталонных препаратов использовали новокаинамид, анаприлин, верапамил и этмозин. В результате исследований показано, что терапевтический индекс (ТИ = ЕД₅₀/ЛД₅₀) тиотриазолина при хлоркальциевой аритмии составляет 50, что в 5 раз превышает терапевтический индекс новокаинамида (при р < 0,01), наиболее эффективного при данной аритмии из эталонных средств. В условиях аконитиновой аритмии терапевтический индекс тиотриазолина составил 67, что в 1,2 раза выше терапевтического индекса этмозина, наиболее активного из эталонных препаратов при аконитиновой аритмии.

В дозах, приблизительно равных ЕД₅₀ для аконитиновой аритмии, эталонные средства и тиотриазолин предупреждали развитие фибрилляции у части животных после введения строфантина или эфира и адреналина. При экспериментальной питуитрин-изадриновой ишемии миокарда наиболее быстрое действие, купирующее аритмию, оказывал новокаинамид. Тиотриазолин практически не уступал ему по быстроте наступления эффекта, но превышал по стабильности действия. Эффективность тиотриазолина при аритмии, возникающей при окклюзии коронарной артерии и последующей реперфузии, была сопоставима с таковой эталонных препаратов в дозах, равных ЕД₅₀ для аконитиновой аритмии.

Изучение влияния аритмогенов на функциональное состояние миокарда по показателям ЭКГ (табл. 1.5.) позволило установить, что тиотриазолин не оказывает существенного влияния на продолжительность интервалов RR, PQ, QS, PS, PT, увеличивает интервалы ST, QT, амплитуду зубца R, индекс Макруза. То есть тиотриазолин не влияет отрицательно на автоматизм, проводимость, рефрактерный период и незначительно повышает возбудимость желудочков и сократимость миокарда. Он эффективно предупреждает изменения показателей ЭКГ при воздействии аритмогенов — кальция хлорида и аконитина.

Продолжение в следующем номере