Журнал «» 1(1) 2008

Проблема інсулінорезистентності є дуже популярною, їй присвячено багато сучасних наукових досліджень з кардіології [1, 3, 4–8, 20, 23, 26–35, 37]. Доведено, що інсулінорезистентність лежить в основі станів, пов’язаних із виникненням цукрового діабету та прогресуванням атеросклерозу [7, 8, 10, 13, 20–22, 25, 28, 31, 33]. Виділено групу пацієнтів з ознаками так званого «метаболічного синдрому», при якому часто визначається знижена чутливість тканин до інсуліну. Згідно з визначенням АТРІІІ, до ознак метаболічного синдрому відносять: зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (у чоловіків — менше 40 мг/дл, у жінок — менше 50 мг/дл), підвищення рівня тригліцеридів 150 мг/дл та більше, рівень артеріального тиску (АТ) 130/85 мм рт.ст. і більше, наявність абдомінального ожиріння (окружність талії більше 88 см у жінок, 102 см у чоловіків), рівень глюкози сироватки крові більше 110 мг/дл [12, 19]. У пацієнта, який має 3 з вищеназваних ознак, наявний метаболічний синдром (МС). При цьому, за даними епідеміологічних ретроспективних та проспективних досліджень, при наявності МС ризик виникнення серцево-судинних ускладнень зростає у 2–4 рази. Цукровий діабет також виникає частіше в пацієнтів із МС, що пов’язують із прогресуванням інсулінорезистентності. Тому в останні роки з’явилося багато наукових робіт з проблеми прогресування інсулінорезистентності у пацієнтів із МС, зокрема робіт із вивчення впливу антигіпертензивних препаратів на чутливість тканин до інсуліну.

Вважається, що бета-адреноблокатори негативно впливають на вуглеводний та ліпідний обмін. Тому в багатьох лікарів існує певна настороженість щодо призначення препаратів даної групи. За даними одного з останніх метааналізів, частота виникнення цукрового діабету на фоні приймання різних антигіпертензивних препаратів найбільша в пацієнтів, які приймали бета-адреноблокатори та діуретики [11]. Проте існують супутні клінічні стани (ішемічна хвороба серця, резистентна артеріальна гіпертензія, аритмії та ін.), що потребують призначення бета-адреноблокаторів. Тому актуальним є застосування бета-адреноблокаторів, що не мають негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обмін, особливо в пацієнтів із МС, у яких уже порушений обмін ліпідів та вуглеводів. Для таких хворих дуже важливо не допустити прогресування інсулінорезистентності.

Дана робота присвячена оцінці факторів, що пов’язані як із самою інсулінорезистентністю, так і з її прогресуванням на фоні терапії, та вивченню впливу нового високоселективного бета-адреноблокатора небівололу (Небілет, Берлін-Хемі АГ Менаріні) на стан інсулінорезистентності в пацієнтів із МС та АГ порівняно з атенололом.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 67 пацієнтів із м’якою та помірною АГ та ознаками МС згідно з критеріями АТРIII [12]. Усі пацієнти мали підвищений АТ у межах 140–179/90–109 мм рт.ст. та не мали цукрового діабету. Виключалися пацієнти з ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю ІІІ–ІV функціонального класу за класифікацією NYНА, виявленим при первинному дослідженні рівнем глюкози сироватки крові 7,0 ммоль/л та більше, декомпенсованими захворюваннями нирок, печінки, ендокринною патологією, психічними розладами, із загальноприйнятими протипоказаннями до призначення бета-адреноблокаторів.

Усім пацієнтам на початку дослідження та через 6 місяців лікування проводили такі дослідження: вимірювання офісного АТ (на початку дослідження — після 7-денної відміни попередньо призначеної терапії), вимірювання маси тіла та зросту, окружностей талії та стегон, добове моніторування АТ (ДМАТ), біохімічний аналіз крові з визначенням ліпідного спектру, 2-годинний пероральний тест визначення толерантності до глюкози (ПГТТ). Окрім того, визначали спадковість за АГ або цукровим діабетом у близьких родичів в молодому віці.

Офісне вимірювання систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ) АТ проводили на початку дослідження після 7-денної (у разі необхідності) відміни всіх антигіпертензивних препаратів та через 6 місяців перед прийманням наступної дози препарату. Вимірювали АТ у положенні сидячи 3 рази з інтервалом 1–2 хвилини за допомогою ртутного сфігмоманометра. Визначали середнє з 3 вимірювань. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали після другого вимірювання.

Індекс маси тіла обчислювали за формулою:

ІМТ = маса тіла/зріст², кг/м².

Окружність талії вимірювали на рівні пупка, а окружність стегон — на рівні найбільш виступаючої їх частини. Співвідношення окружність талії/окружність стегон більше 0,95 у чоловіків та 0,85 у жінок свідчило про наявність ожиріння за абдомінальним типом [4].

ДМАТ проводили за допомогою апарату АВРМ-04 (Меditech, Угорщина) за стандартною методикою. При цьому вивчали наступні показники: середньодобовий (сд), денний (д), нічний (н) та максимальний (max) САТ, середньодобовий, денний, нічний та максимальний ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували часовий індекс (Час.ін), що характеризує часове перевантаження тиском протягом доби і визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт.ст. вдень і 120/80 мм рт.ст. уночі. Також визначали індекс навантаження тиском (Ін.пл), а також індекс варіабельності (Ст.від.). Крім того, за допомогою програмного забезпечення вираховували добовий індекс (ДІ) — відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, уночі (з 22.00 до 6.00) — кожні 30 хвилин. Хворі при проведенні ДМАТ вели звичайний спосіб життя із побутовими фізичними і психоемоційними навантаженнями.

2-годинний ПГТТ проводили за стандартною методикою на фоні 3-денного перебування хворого на звичайній дієті (уміст вуглеводів — 250–300 г, але не менше 150 г) та при звичайному фізичному навантаженні [9, 35]. Пробу проводили вранці після нічного голодування та 20–30 хв відпочинку. Під час проведення дослідження паління та нервові стреси виключалися. Проводили внутрішньовенний забір крові до приймання 75 г глюкози, через 1 год та через 2 год після приймання. Визначали рівні глюкози сироватки крові та інсуліну. Рівень інсуліну визначали радіоімунним методом із використанням стандартних ІРМА-наборів (фірма ІММUNОТЕСН, Чехія). Про порушення толерантності до глюкози говорили при виявленні через 2 години рівня глюкози більше 7,8, але менше 11,1 ммоль/л. Якщо рівень глюкози перевищував 11,1 ммоль/л, то пацієнту виставлявся діагноз цукрового діабету (якщо це було на початку дослідження, пацієнт виключався із подальшого спостереження). При рівні глюкози натще більше 6,1 ммоль/л, але менше 7,0 ммоль/л, а через 2 години менше 7,8 ммоль/л говорили про порушення толерантності до глюкози натще.

Інсулінорезистентність визначали після розрахунку індексу НОМА (гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності) за формулою [9]:

НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкОД/мл)/22,5.

При індексі НОМА 3 і більше вважали, що пацієнт має інсулінорезистентність [28, 33, 37]. Про значне погіршення чутливості тканин до інсуліну говорили, коли індекс НОМА на фоні лікування збільшувався і дорівнював 3 і більше. Якщо індекс НОМА і на початку включення у дослідження, і в кінці дослідження був менший 3, то вважалося, що інсулінорезистентність суттєво не змінилася. Якщо ж на початку включення в дослідження індекс НОМА був 3 і більше, а в кінці дослідження менше 3, то говорили про значне зменшення інсулінорезистентності.

Залежно від лікування всі пацієнти були розподілені на 2 групи: у 1-шу групу увійшли 32 пацієнти, яким призначали атенолол у добовій дозі 50–100 мг, у 2-гу групу — 35 пацієнтів, які отримували небіволол у дозі 5–10 мг. Якщо на першому місяці приймання не досягався цільовий артеріальний тиск, через місяць додавали гідрохлортіазид у добовій дозі 25 мг/добу. Період спостереження склав 6 місяців. Пацієнтам надавали рекомендації щодо зміни способу життя. На період спостереження не призначалися статини, препарати групи глітазонів та метформін, які б могли впливати на інсулінорезистентність.

Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Місrosoft Ехсеl та Ассеss. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету програм у системі Місrosoft Ехсеl. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх та з використанням аналізу АNОVА з роst-hoс Tu-kеу тестом за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці між показниками на етапах лікування визначалася за допомогою парного двовідбіркового тесту. Також проводили кореляційний непараметричний аналіз та регресійний уні- та мультифакторні аналізи.

Результати

Характеристика пацієнтів залежно від призначеної терапії на початку дослідження подана в табл. 1. Так, групи достовірно не відрізнялися за основними показниками на початку дослідження. За частотою призначення гідрохлортіазиду групи також достовірно не відрізнялися: у групі атенололу — 13 (40,6 %), у групі небівололу — 17 (48,6 %) пацієнтів.

Під впливом лікування в кінці дослідження в обох групах спостерігалося достовірне зниження офісного САТ/ДАТ та ЧСС: із 163,2 ± 1,8/89,9 ± 1,4 мм рт.ст. та 71,6 ± 1,2 уд./хв до 123,0 ± 1,2/72,2 ± 1,1 мм рт.ст. (Р < 0,001/Р < 0,001) та 68,3 ± 1,9 уд./хв. (Р = 0,003) у групі атенололу; із 161,7 ± 1,5/90,2 ± 1,0 мм рт.ст. та 71,8 ± 1,23 уд./хв до 124,3 ± 1,3/ 71,0 ± 0,98 мм рт.ст. (Р < 0,001/Р < 0,001) та 65,6 ± 1,2 уд./хв (Р < 0,001). Цільовий офісний АТ було досягнуто в усіх пацієнтів, але цільовий середньодобовий АТ (менше 125/80 мм рт.ст.) було досягнуто у 71,9 % пацієнтів 1-ї групи та 74,3 % пацієнтів 2-ї групи (Р = НД). Ці дані порівнянні з даними іншого дослідження, у якому було показано, що небіволол у добовій дозі 5 мг був таким же ефективним щодо зниження АТ, як і атенолол у добовій дозі 50 мг. При цьому відсоток пацієнтів, у яких небіволол викликав зниження АТ, був дуже високим — 96 % [2, 14, 16, 17].

Динаміка показників ДМАТ та ліпідного спектра подана в табл. 2. Так, в обох групах достовірно знизилися майже всі показники ДМАТ за деяким винятком: не змінився ДІ для САT та ДАТ в обох групах, варіабельність нічного та денного ДАТ. Тобто антигіпертензивне лікування і атенололом, і небівололом було достовірно ефективним. На фоні терапії в групі небівололу спостерігалося достовірне зниження рівня загального холестерину (ХС) сироватки крові, тригліцеридів та ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), тоді як у групі атенололу достовірних змін показників ліпідного спектра не відбулося. Ці дані порівнянні з даними деяких інших досліджень, у яких було показано, що небіволол або не змінює [17], або зменшує [16, 36] рівні загального ХС, ЛПНЩ, тригліцеридів. Вважається, що препарати, яким притаманні периферичні вазодилатуючі властивості, покращують кровообіг у мускулатурі та сприяють утилізації ХС та ЛПНЩ. Небіволол є бета-адреноблокатором, який на відміну від атенололу завдяки збільшенню вивільнення NO (вазодилатуючого агента) спричиняє розширення периферичних судин [24]. При цьому слід зазначити, що, незважаючи на рекомендації щодо зміни способу життя, обстежені пацієнти за 6 місяців практично нічого з наданих рекомендацій не виконували. Ні ІМТ, ні окружність талії, ні окружність стегон достовірно не змінилися в жодній із груп.

На початку дослідження інсулінорезистентність (індекс НОМА 3 і більше) відмічалася у 23 (34,3 %) пацієнтів: 11 (34,4 %) у 1-й групі та 12 (34,3 %) — у 2-й групі (Р = НД). Інсулінорезистентність та/або порушена толерантність до глюкози відмічалася у 30 (44,8 %) пацієнтів: 16 (50 %) у 1-й групі та 14 (40 %) у 2-й групі. Тобто при наявності МС у 44,8 % хворих відзначалося порушення вуглеводного обміну. Наявність інсулінорезистентності частіше спостерігалася в пацієнтів із більшим ІМТ (r = 0,30, Р = 0,014) та в пацієнтів із більш високим рівнем офісного ДАТ (r = 0,24, Р = 0,046). При проведенні уніваріантного регресійного аналізу встановлено, що при ІМТ 30 кг/м² та більше інсулінорезистентність виявляється у 2,7 раза частіше (Р = 0,018; СI 1,12–6,20), ніж у пацієнтів із ІМТ менше 30 кг/м². У пацієнтів із ДАТ 90 мм рт.ст. і більше у 2,83 раза частіше (Р = 0,054; СI 0,94–8,50) виявляється інсулінорезистентність, ніж у пацієнтів із ДАТ менше 90 мм рт.ст. При проведенні мультиваріантного аналізу і ІМТ, і рівень ДАТ незалежно та достовірно були пов’язані із наявністю інсулінорезистентності в обстежених пацієнтів (β = 6,3, Р = 0,026; СІ 1,2–13,4 та β = 3,8, Р = 0,04, СІ 1,1–13,7 відповідно для ІМТ 30 кг/м² і більше та ДАТ 90 мм рт.ст. і більше).

У цілому прогресування інсулінорезистентності відзначалося в 12 (17,9 %) пацієнтів (усі вони приймали атенолол). Покращання чутливості тканин до інсуліну спостерігалося в 10 (14,9 %) пацієнтів (усі приймали небіволол). За допомогою непараметричного кореляційного аналізу ми спробували виявити фактори, із якими було пов’язано погіршення інсулінорезистентності. Виявилося, що частіше погіршення інсулінорезистентності на фоні лікування відбувалося в пацієнтів із більш високим рівнем офісного САТ (r = 0,32, Р = 0,011), із більш низьким рівнем офісного ДАТ (r = –0,27, Р = 0,033), із більш високим ПАТ (r = 0,42, Р < 0,001), із гіршим контролем середньодобового САТ наприкінці дослідження (r = 0,23, Р = 0,05). При мультиваріантному аналізі виявилося, що незалежним фактором, пов’язаним із погіршенням інсулінорезистентності, є офісний ПАТ. При рівні ПАТ 75 мм рт.ст. і більше погіршення чутливості тканин спостерігалося у 4,2 раза частіше, ніж при рівні ПАТ менше 75 мм рт.ст. (Р = 0,01, СІ 1,4–12,3). Тобто у пацієнтів із рівнем ПАТ більше 75 мм рт.ст. (частіше це пацієнти з ізольованою систолічною артеріальною гіпертензією) вірогідність погіршення інсулінорезистентності більша, ніж у пацієнтів із меншим рівнем ПАТ, і тому їм не слід призначати препарати, що негативно впливають на обмін вуглеводів.

Слід зауважити, що в пацієнтів, у яких спостерігалося значне збільшення інсулінорезистентності, наприкінці дослідження відзначалися достовірно більші рівні тригліцеридів та ліпопротеїдів дуже низької щільності, ніж у пацієнтів, у яких значного погіршення не спостерігалося: 2,4 ± 0,4 проти 1,40 ± 0,09 ммоль/л (Р < 0,05) та 1,10 ± 0,21 проти 0,660 ± 0,004 (Р < 0,05). При цьому на початку дослідження вони не відрізнялися від інших хворих за даними показниками. Це може свідчити про те, що прогресування інсулінорезистентності супроводжується погіршенням ліпідного обміну. Існує теоретичне пояснення зв’язку між інсулінорезистентністю та змінами ліпідного спектра, згідно з яким дефект активності інсуліну, що розвивається внаслідок інсулінорезистентності, викликає постпрандіальне (після приймання їжі) збільшення вільних жирних кислот у плазмі крові та підсилення зворотного надходження їх у печінку [13, 15, 28]. Як відомо, вільні жирні кислоти та тригліцериди є основними компонентами ліпопротеїдів дуже низької щільності [34]. Отже, виникає стан, за якого на фоні інсулінорезистентності, що супроводжується компенсаторною гіперінсулінемією, на печінку впливає підвищена концентрація інсуліну, що призводить до стимуляції секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності. З іншого боку, інсулінорезистентність спричиняє зниження активності ферменту ліпопротеїнліпази, що у свою чергу призводить до зниження кліренсу ЛПНЩ та тригліцеридів [34].

На рис. 1 подано зміни рівня глюкози та інсуліну сироватки крові під впливом призначеної терапії при проведенні ПГТТ. Так, у групі пацієнтів, які отримували атенолол, спостерігалося достовірне збільшення рівня глюкози через 1 та 2 год після навантаження. При цьому достовірно збільшувався також уміст інсуліну натще та через 1 год після приймання глюкози. Збільшення рівня інсуліну натще є ознакою прогресування інсулінорезистентності. Величина площі під кривою рівня глюкози на етапах ПГТТ достовірно не змінилася (13,90 ± 0,63 та 16,90 ± 1,76 ммоль/л х год відповідно до та на фоні лікування), а величина площі під кривою рівня інсуліну достовірно збільшилася (87,7 ± 14,7 та 111,1 ± 14,4 мкОД/мл х год, Р = 0,002). Індекс НОМА у групі атенололу достовірно збільшився з 2,30 ± 0,26 до 4,31 ± 0,53 (Р < 0,001), що свідчить про підвищення інсулінорезистентності на фоні лікування атенололом. Відсоток пацієнтів, у яких була виявлена інсулінорезистентність (індекс НОМА 3 і більше), збільшився з 34,4 до 71,9 % (Р < 0,005) через 6 місяців лікування.

Під впливом лікування небівололом спостерігалося достовірне зменшення рівня глюкози сироватки крові через 1 год після навантаження. Рівні глюкози натще та через 2 год після навантаження зменшилися, але недостовірно. Не спостерігалося також достовірних змін рівня інсуліну при проведенні ПГТТ під впливом небівололу. Проте порівняно з групою атенололу у другій групі упродовж 6 місяців лікування всі показники були достовірно меншими (Р = 0,002; 0,0374; 0,029; 0,001; 0,012; 0,041 відповідно для рівнів глюкози натще, через 1 та 2 год після навантаження та рівнів інсуліну на цих же етапах). Величини площі під кривими рівня глюкози та інсуліну достовірно не змінилися (відповідно 13,60 ± 0,45 ммоль/л х год та 70,4 ± 5,1 мкОД/мл х год до лікування та 12,5 ± 2,8 ммоль/л х год і 64,0 ± 6,5 мкОД/мл х год після лікування), але на фоні лікування стали достовірно меншими, ніж у групі атенололу (Р=0,041 та 0,023 відповідно для кривих глюкози та інсуліну). Індекс НОМА у групі небівололу зменшився, але недостовірно (Р = 0,079). При цьому відсоток пацієнтів, у яких виявлялася інсулінорезистентність, зменшився з 34,3 до 2,9 % (Р < 0,001), що свідчить про те, що, можливо, небіволол покращує чутливість тканин до інсуліну. Отримані нами дані узгоджуються з даними іншого дослідження, у якому також було показано, що небіволол суттєво не впливає на чутливість до інсуліну на відміну від гідрохлортіазиду [17].

Отже, порушення обміну вуглеводів (інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, підвищення глюкози натще) в пацієнтів із м’якою та помірною АГ та МС відзначалося в 44,8 % пацієнтів. Інсулінорезистентність у 2,7 раза частіше спостерігалася в пацієнтів із ІМТ 30 кг/м² та у 2,83 раза частіше при рівні офісного ДАТ 90 мм рт.ст. і більше. Значне прогресування інсулінорезистентності на фоні антигіпертензивної терапії спостерігалося в 17,9 % пацієнтів. Усі вони приймали атенолол. При однаковому з небівололом антигіпертензивному ефекті терапія атенололом призводила до достовірного збільшення інсулінорезистентності (збільшувався індекс НОМА, рівень інсуліну натще та на висоті навантаження глюкозою) в обстежених пацієнтів, тоді як терапія небівололом сприяла покращанню чутливості тканин до інсуліну (значно зменшувався відсоток пацієнтів із інсулінорезистентністю) та оптимізації ліпідного обміну (зменшувалися рівні загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та ліпопротеїдів дуже низької щільності). Найчастіше прогресування зменшення чутливості тканин до інсуліну відбувалося в пацієнтів із рівнем ПАТ 75 мм рт.ст. і більше. Тому практична рекомендація може бути такою: не призначати атенолол пацієнтам із МС, особливо з високим рівнем ПАТ.

Висновки

1. У 44,8 % обстежених нами пацієнтів із метаболічним синдромом та м’якою або помірною артеріальною гіпертензією відзначалося порушення обміну вуглеводів (інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози натще).

2. Інсулінорезистентність у 2,7 раза частіше спостерігалася у пацієнтів з ІМТ 30 кг/м² та у 2,83 раза частіше при рівні офісного ДАТ 90 мм рт.ст. і більше.

3. Значне прогресування інсулінорезистентності на фоні антигіпертензивної терапії спостерігалося в 17,9 % пацієнтів. Усі вони приймали атенолол. Незалежним фактором, що був достовірно пов’язаним із значним прогресуванням інсулінорезистентності, був рівень офісного пульсового артеріального тиску: при його рівні 75 мм рт.ст. і більше у 4,2 раза частіше виникала інсулінорезистентність, ніж при рівні ПАТ менше 75 мм рт.ст. (Р = 0,01, СI 1,4–12,3).

4. При однаковому з небівололом антигіпертензивному ефекті терапія атенололом призводила до достовірного збільшення інсулінорезистентності (збільшувався індекс НОМА, рівень інсуліну натще та на висоті навантаження глюкозою) в обстежених пацієнтів, тоді як терапія небівололом сприяла покращанню чутливості тканин до інсуліну (значно зменшувався відсоток пацієнтів із інсулінорезистентністю) та оптимізації ліпідного обміну (зменшувалися рівні загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності та ліпопротеїдів дуже низької щільності).

5. Бета-адреноблокатор небіволол (Небілет, Берлін-Хемі АГ Менаріні) на відміну від атенололу не погіршує, а, навпаки, зменшує інсулінорезистентність і може безпечно застосовуватися в пацієнтів із метаболічним синдромом та м’якою й помірною артеріальною гіпертензією.