Журнал «» 1(1) 2008

Гипертензивный криз (ГК), протекающий с развитием отека легких (ОЛ), в соответствии с классификацией ГК, принятой рабочей группой Украинского научного общества кардиологов в 1999 г., представляет собой один из вариантов осложненного ГК, т.е. характеризуется как «состояние с наличием острого/прогрессирующего поражения жизненно важных органов, требующее экстренной помощи». Вопросы лечения ГК, осложненного ОЛ, остаются недостаточно разработанными. Это связано как с неоднородностью патофизиологии ОЛ при ГК (развитие ГК на фоне имеющихся нарушений систолической или диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) или на фоне сочетания этих нарушений), так и с отсутствием рандомизированных контролируемых исследований применения различных препаратов у таких больных. В недавно опубликованных рекомендациях европейских экспертов по лечению острой сердечной недостаточности (СН) отек легких рассматривается как один из вариантов острой СН (наряду с кардиогенным шоком и декомпенсацией хронической СН). В соответствии с этими рекомендациями большинство больных с острой СН в качестве необходимых компонентов лечебной тактики получают кислород и морфин. Наряду с ними наиболее часто используемыми лекарственными средствами при острой СН (в том числе при ОЛ) являются вазодилататоры (обычно нитровазодилататоры, такие как нитроглицерин, изосорбида динитрат, реже — нитропруссид); диуретики (чаще фуросемид); дигоксин; негликозидные препараты с положительным инотропным действием (добутамин, милринон). За последние годы в мире в лечебную практику при острой СН также вошли препарат рекомбинантного мозгового натрийуретического пептида несиритид и препарат из новой группы calcium sensitizers (увеличивающих чувствительность миофиламентов миокардиоцитов к кальцию) левозимендан. В силу различных причин эти новые препараты пока не нашли значимого применения в Украине. В течение последних нескольких лет на отечественном фармацевтическом рынке появились лекарственные средства, которые потенциально могут занимать определенное место в терапии пациентов с ГК и ОЛ. Это внутривенный эналаприлат (ингибитор АПФ) и внутривенный торасемид (петлевой диуретик). Оба эти препарата могут быть использованы в лечении больных с ГК, осложненных ОЛ (Е. Agabiti-Rosei, 2006). Данные о применении этих препаратов в купировании ГК с симптоматикой ОЛ немногочисленны (W. Johnson et al., 2002; M.I. Sharma, J.R. Teerlink, 2004). Выбор лечебной тактики при ГК с ОЛ (использование нитратов в сочетании с эналаприлатом или без него, выбор оптимального петлевого диуретика) остается достаточно сложной задачей.

Целью настоящей работы явилось изучение непосредственных и отдаленных результатов использования различных лечебных режимов (в том числе с включением эналаприлата и торасемида) у больных с ГК, осложненным ОЛ.

Материалы и методы

Под проспективным наблюдением находились 52 больных (29 мужчин и 23 женщины, средний возраст 61,3 ± 20,6 года), у которых имели место 62 эпизода ГК, осложнявшихся ОЛ. Среди них были только больные с наличием артериальной гипертензии и хронической СН, отек легких у которых развивался в процессе гипертензивного криза на фоне имевшихся ранее нарушений систолической и/или диастолической функции ЛЖ; исключались лица с отеком легких на фоне острого инфаркта миокарда, митрального стеноза, гипопротеинемии (различного генеза), пневмоторакса, острой обструкции воздухоносных путей, пневмоний, действия токсических веществ, аспираций и др. В исследование также не вошли больные, у которых повышение АД развивалось уже на фоне развернутой картины ОЛ.

Для диагностики ГК использовали критерии, предложенные отечественными и международными экспертами. Наличие ГК констатировали при значительном и быстром (со слов больного, в течение 1–2 суток) нарастании АД до следующих значений: диастолического АД (ДАД) до 120–140 мм рт.ст., систолического АД (САД) — на 20–100 мм рт.ст.; диастолического АД — на 10–50 мм рт.ст., систолического и/или диастолического АД на 30 % в сравнении с исходными величинами. Для установления наличия ГК учитывали наряду с абсолютными/относительными цифрами АД также скорость повышения АД, наличие сопутствующих сосудистых нарушений и органных поражений. Для диагностики ОЛ использовались стандартные критерии, изложенные в ряде рекомендаций: быстро развивающиеся симптомы выраженных и прогрессирующих одышки, ортопноэ в сочетании с наличием влажных хрипов (по меньшей мере в нижних отделах легких, возможно, и более распространенных), а также с наличием проявлений отека легких по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки. Сроки наблюдения составили от 2 до 42 месяцев, в среднем 19,4 ± 7,3 мес.

Наблюдение за больными в течение первых дней ГК осуществляли в условиях блока интенсивной терапии кардиологического отделения Центральной городской клинической больницы № 1 г. Донецка. Оценка объективного статуса (внешний осмотр, пальпация пульса, перкуссия и аускультация легких и сердца, пальпация живота) выполнялась многократно с частотой, зависящей от особенностей конкретной клинической ситуации. Измерение АД проводили сфигмоманометром, в течение первых 6 часов от момента поступления больного в блок — каждые 15 мин. В 21 случае в первые сутки пребывания больного в клинике выполняли суточное мониторирование АД. У всех больных выполняли рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Всем проводили также стандартное эхокардиографическое и допплерографическое исследование (с оценкой сердечного выброса и сердечного индекса, размеров камер сердца, подсчетом массы миокарда левого желудочка и индекса массы, оценкой систолической функции левого желудочка и параметров диастолического наполнения по трансмитральному кровотоку). Кроме того, у всех больных определяли объемы циркулирующей крови, плазмы и эритроцитов методом разведения красителя (синий Эванс Т-1824).

При лечении больных использовали опубликованные за последние годы соответствующие рекомендации. Во всех 62 случаях ГК отсутствовали противопоказания к назначению опиатов, нитратов, петлевых диуретиков, ингибиторов АПФ, дигоксина. У всех этих больных применяли кислород и опиаты; при наличии фибрилляции предсердий, дилатации и систолической дисфункции ЛЖ всем назначали также дигоксин. В зависимости от особенностей применения других лекарственных препаратов были выделены 3 группы: группа 1 (20 эпизодов ГК) получала внутривенную инфузию нитратов (нитроглицерина или изосорбида динитрата) в стандартных дозировках, а также внутривенно фуросемид; группа 2 (21 эпизод ГК) получала внутривенную инфузию нитратов в низких дозировках в сочетании с внутривенным эналаприлатом, а также внутривенно фуросемид; группа 3 (21 эпизод ГК) получала внутривенную инфузию нитратов в стандартных дозировках, а также внутривенно торасемид. Результаты лечения оценивались отдельно для каждой из групп.

Подбор дозировок использовавшихся нами в лечении ГК лекарственных препаратов осуществляли строго индивидуально, с учетом особенностей действия конкретного лекарственного препарата. Так, нитраты применяли в виде внутривенной инфузии: нитроглицерин в начальной дозе 0,5–1,0 мкг/кг/мин, в последующем для режима с низкой дозой — 3–4 мкг/кг/мин, для режима со стандартной дозой — 6–8 мкг/кг/мин; изосорбида динитрат в начальной дозе 2 мг/ч, в последующем для режима с низкой дозой — 3–4 мг/ч, для режима со стандартной дозой — 5–7 мг/ч. Эналаприлат внутривенный вводили сначала в виде болюса 1,25 мг, медленно, в течение 5 минут, затем при необходимости использовали повторные болюсы (каждые 6 ч в дозах 1,25–3,75 мг). Фуросемид применяли внутривенно (исходно 40–80 мг, с увеличением последующей дозы при необходимости), в части случаев использовали внутривенное инфузионное введение (со скоростью 10–40 мг/ч в зависимости от состояния функции почек). Торасемид использовали для внутривенного введения (исходно 10–20 мг, с увеличением дозировки в последующем при необходимости) либо для внутривенного инфузионного введения (со скоростью 5–20 мг/ч).

Оценивали непосредственные и отдаленные результаты лечения. Положительным непосредственным результатом считали устойчивое и плавное снижение АД без его чрезмерного уменьшения (в течение первого часа лечения на 10–15 %, в течение первых суток — на 20–30 % по сравнению с исходным значением) при устойчивом уменьшении симптоматики ОЛ на протяжении первых суток лечения, без ее возобновления в период госпитализации, при отсутствии осложнений терапии. Развитие толерантности к внутривенным нитратам констатировали, если при их исходной достаточной эффективности в последующем возникала необходимость в повышении дозы, предусмотренной запланированным лечебным режимом (J. Cotter et al., 1998). После купирования клинических проявлений ГК и ОЛ все больные получали индивидуально подобранную на основании соответствующих международных рекомендаций терапию, включавшую использование β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, дигоксина, различных классов антигипертензивных препаратов и др.

При статистической обработке в зависимости от характера распределения данных использовали параметрические или непараметрические методы. Для выявления непосредственной эффективности различных лечебных подходов использовали мультивариантный логистический регрессионный анализ с применением пошагового регрессионного подхода, подсчетом степеней риска (OR — odds ratio) и доверительных интервалов (CI — confidence intervals). Отдаленные результаты лечения оценивали путем построения графиков кумулятивных частот сердечно-сосудистых осложнений с помощью метода Kaplan — Meier; различия этих частот между группами определяли с помощью log-rank теста. Уровни р < 0,05 считали значимыми.

Результаты

Выделенные нами группы существенно не различались по полу, возрасту, времени от начала ГК до поступления в клинику, уровням систолического и диастолического давления в начале лечения, характеру ритма сердца (синусовый или фибрилляция предсердий), изучавшимся эхокардиографическим параметрам, объемам крови (все р > 0,05).

В табл. 1 представлены непосредственные результаты лечения ГК с ОЛ в выделенных нами группах. Как видно из табл. 1, существенных различий между группами в темпах снижения как САД, так и ДАД (то есть в плавности и устойчивости уменьшения АД) не было отмечено (для всех сравнений между группами р > 0,05). Кроме того, не отмечено различий между группами в частоте случаев чрезмерно быстрого снижения АД. Не было также различий между группами в средней продолжительности персистирования клинических проявлений ОЛ (от поступления в клинику до их полного устранения). Обращает на себя внимание более низкая частота развития нитратной толерантности в группе 2 (9,5 %) по сравнению с группой 1 (30,0 %) и группой 3 (23,8 %), р < 0,01. Положительный результат лечения нами отмечен в 75,0 % случаев в группе 1, в 80,9 % — в группе 2 и в 85,7 % — в группе 3 (различия недостоверны, р > 0,05). Полученные результаты показывают достаточно высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость эналаприлата и торасемида в лечении больных с ГК и ОЛ.

Проводилось сравнение непосредственной эффективности лечения между группами 1 и 2 и группами 1 и 3. При сравнении непосредственных результатов лечения между группой 1 (стандартные дозы нитратов + фуросемид) и группой 2 (низкие дозы нитратов + эналаприлат + фуросемид) отмечено, что эффективность и безопасность терапии существенно не различалась в зависимости от пола, возраста, перенесенных ранее инфарктов миокарда, уровней волемии, частоты сердечных сокращений, характера ритма сердца, наличия или отсутствия желудочковых нарушений ритма, показателей диастолического наполнения ЛЖ, а также от состояния функции почек.

В то же время выявлены различия в эффективности сравниваемых лекарственных режимов в зависимости от наличия дилатации ЛЖ, его систолической дисфункции, а также от наличия в анамнезе хронического приема нитратов (рис. 1). Как видно из рис. 1, непосредственные результаты лечения в группе 2 (низкие дозы нитратов + эналаприлат + фуросемид) в сравнении с группой 1 (стандартные дозы нитратов + фуросемид) были статистически значимо лучше при уровнях индекса конечно-систолического объема ЛЖ ≥ 50 мл/м² (р < 0,05) и при наличии данных анамнеза о хроническом приеме нитратов (р < 0,01). Кроме того, отмечена выраженная тенденция к более высокой эффективности лечения в группе 2 при уровнях фракции изгнания ЛЖ < 45 % (OR = 1,43; CI 0,91–1,92; p = 0,052). Однако и у больных без дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, а также при отсутствии хронического приема нитратов ранее режим лечения в группе 2 был не менее эффективен в сравнении с лечением в группе 1.

На рис. 2 представлен мультивариантный логистический регрессионный анализ непосредственных результатов лечения в группе 1 в сравнении с группой 3. Эффективность лечения существенно не различалась в зависимости от пола, уровней волемии, наличия дилатации, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, перенесенных ранее инфарктов миокарда, частоты сердечных сокращений. Непосредственный результат лечения в группе 3 (стандартные дозы нитратов + торасемид) по сравнению с группой 1 (стандартные дозы нитратов + фуросемид) оказался статистически значимо лучше при наличии желудочковой экстрасистолии градаций II–V (частой, и/или политопной, и/или групповой, и/или ранней) (р < 0,01), а также при наличии выраженного снижения функции почек с уровнем клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин (р < 0,05). Также отмечена тенденция к более высокой эффективности лечения в группе 3 в сравнении с группой 1 для лиц в возрасте 60 лет и старше (OR = 1,36; CI 0,94–1,76; p = 0,06). Важно отметить, что лечение в группе 3 не было менее эффективным по сравнению с группой 1 и при отсутствии желудочковой экстрасистолии градаций II–V, при сохранной функции почек, а также у больных в возрасте менее 60 лет.

Отдаленный прогноз (на основании подсчета кумулятивной частоты таких сердечно-сосудистых осложнений, как документированная смерть от сердечно-сосудистых причин + рецидив ОЛ) оценен нами раздельно для каждой из выделенных групп. В этот анализ были включены только больные, получавшие в ходе дальнейшего лечения оптимальную индивидуально подобранную на основании соответствующих международных рекомендаций терапию, включавшую использование β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, дигоксина, антигипертензивных препаратов различных классов и др. Как видно из рис. 3, в течение 24 месяцев наблюдения частота анализировавшихся сердечно-сосудистых осложнений оказалась статистически значимо ниже в группах 2 (25,0 %) и 3 (29,4 %) в сравнении с группой 1 (40,0 %), соответственно р < 0,01 и р < 0,05.

Обсуждение

Нами представлены данные проспективного наблюдения за группой из 52 больных артериальной гипертензией с хронической сердечной недостаточностью, имевших 62 эпизода ГК, осложнившихся ОЛ. Все эти больные в процессе купирования ГК и ОЛ получали кислород, опиаты, нитраты и петлевые диуретики, при необходимости — дигоксин. В части случаев использовали относительно недавно появившиеся на фармацевтическом рынке Украины внутривенный эналаприлат или внутривенный торасемид (последний — вместо фуросемида). Данные о применении этих лекарственных средств в купировании ГК с симптоматикой ОЛ представлены в немногочисленных сообщениях (например, для эналаприлата — W. Johnson et al., 2002; для торасемида — M.I. Sharma, J.R. Teerlink, 2004), однако оба они, в соответствии с существующими Рекомендациями, могут быть использованы в лечении больных с ГК, осложненных ОЛ.

Нами отмечено, что внутривенные эналаприлат и торасемид характеризуются достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. Частота развития чрезмерно быстрого снижения АД и длительность персистирования клинических проявлений ОЛ на фоне применения этих препаратов существенно не отличались от таковых при использовании режима лечения, включавшего стандартные дозы нитратов и фуросемид. Представляется важным, что в группе, получавшей низкие дозы нитратов в сочетании с эналаприлатом и фуросемидом, частота развития нитратной толерантности была отчетливо ниже, чем в группах, которые получали нитраты в стандартной дозе. Связь между дозировкой/темпом введения внутривенных нитратов и вероятностью формирования толерантности к ним является установленной. Возможность уменьшить эту вероятность при использовании эналаприлата представляется выигрышной.

В результате мультивариантного логистического регрессионного анализа получены данные, позволяющие говорить о критериях выбора одного из изучавшихся лечебных режимов для лечения конкретного больного с ГК и ОЛ. Отмечено, что лечебная тактика с использованием низких доз нитратов в сочетании с эналаприлатом более предпочтительна в сравнении с применением стандартных доз нитратов у больных с наличием дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, а также в случаях хронического приема нитратов ранее. Возможно, что более высокие эффективность и безопасность лечения при использовании первого из этих режимов в сравнении со вторым при дилатации и систолической дисфункции ЛЖ связаны с более выраженным влиянием на давление в системе малого круга при использовании комбинации двух вазодилататоров (эналаприлат и нитрат), о чем сообщают и другие авторы. Более высокая эффективность лечебного режима с использованием эналаприлата при наличии данных анамнеза о хроническом применении нитратов ранее может объясняться тем, что у таких больных на фоне длительной нитратной терапии могла сформироваться толерантность к нитратам (по крайней мере в части случаев и, вероятно, частичная). В этих условиях включение в режим лечения дополнительного вазодилататора (эналаприлата) в сочетании с низкой дозой нитрата могло оказать более выраженное благоприятное влияние на гемодинамику в сравнении с изолированным применением стандартной дозы внутривенных нитратов. Необходимо отметить, что среди наших больных, получавших эналаприлат, не было пациентов с острым коронарным синдромом; эналаприлат у подобных лиц в исследовании CONSENSUS II показал увеличение риска развития гипотензии и тенденцию к ухудшению прогноза, вследствие чего его использование при остром коронарном синдроме считается противопоказанным. Существенно, что в нашем исследовании режим с использованием внутривенного эналаприлата оказался достаточно эффективным и безопасным у больных без дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, а также при отсутствии хронического приема нитратов ранее.

При сравнительном анализе результатов применения внутривенных торасемида и фуросемида нами отмечена более высокая эффективность и безопасность первого из них в сравнении со вторым при возрасте пациентов 60 лет и старше, при наличии желудочковой экстрасистолии градаций II–V, а также при выраженном снижении функции почек (с уровнем клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Более высокие эффективность и безопасность торасемида  указанных ситуациях могут быть связаны с тем, что наряду с эффектами петлевого диуретика он имеет дополнительные характеристики, которые могут быть благоприятными у подобных больных (меньшее калийуретическое действие, более плавный и устойчивый эффект, сочетанное выведение почками и печенью).

Нами отмечено, что внутривенное введение как эналаприлата, так и торасемида в ходе лечения ГК с ОЛ не оказывало неблагоприятного влияния на отдаленный прогноз. Напротив, частота сердечно-сосудистых осложнений в течение 24 месяцев наблюдения в группах, получавших внутривенно эналаприлат или торасемид, оказалась даже ниже, чем в группе, где использовалась терапия, включавшая стандартные дозы нитратов и фуросемид. С учетом исходной схожести этих групп по клинико-инструментальным характеристикам, а также того, что в этот анализ включались больные, получавшие в процессе наблюдения сравнимую оптимальную терапию, эти данные позволяют говорить о целесообразности выбора эналаприлата и торасемида для лечения ГК с ОЛ.

Выводы

1. В лечении больных с ГК, осложненным ОЛ, в качестве компонентов лечебной тактики могут быть использованы внутривенно вводимые ингибитор АПФ эналаприлат и петлевой диуретик торасемид. Эти препараты характеризуются высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей безопасностью при ГК с ОЛ.

2. Непосредственный результат лечения ГК с ОЛ был лучше при использовании эналаприлата в сочетании с низкой дозой нитратов и фуросемидом, чем при применении стандартной дозы нитратов с фуросемидом в случаях с наличием дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, а также в случаях хронического приема нитратов ранее. В то же время лечебный режим, включавший эналаприлат, был достаточно эффективен и безопасен в лечении ГК с ОЛ и при отсутствии этих характеристик.

3. Непосредственный результат применения внутривенного торасемида в сравнении с внутривенным фуросемидом был лучше у больных в возрасте 60 лет и старше, при наличии желудочковой экстрасистолии градаций II–V, а также при выраженном снижении функции почек (с уровнем клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Кроме того, торасемид был не хуже фуросемида и при отсутствии у больных перечисленных особенностей.

4. Частота сердечно-сосудистых осложнений (документированная смерть от сердечно-сосудистых причин + рецидив ОЛ), оценивавшаяся на протяжении 24 месяцев, оказалась ниже в группах, получавших при купировании ГК с ОЛ внутривенные эналаприлат и торасемид, по сравнению с группой, получавшей внутривенно фуросемид.

5. Внутривенно вводимые эналаприлат и торасемид являются эффективными и достаточно безопасными препаратами в комплексном лечении ГК, осложненного ОЛ. Эналаприлат особенно эффективен у больных с дилатацией и систолической дисфункцией ЛЖ, а также у больных, имеющих в анамнезе хронический прием нитратов. Торасемид более эффективен в сравнении с фуросемидом у пожилых больных, при сниженной функции почек и при наличии желудочковой экстрасистолии градаций II–V.