Журнал «» 1(1) 2008

Гіперхолестеринемія є одним із провідних факторів ризику та головною ланкою в патогенезі атеросклерозу та його ускладнень. Виявлення ознак атеросклеротичного ураження мозкових судин як за наявністю атеросклеротичних бляшок, так і за збільшеною товщиною комплексу інтима-медіа, у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) означає необхідність призначення холестеринзнижуючої терапії та досягнення цільових рівнів вмісту холестерину в сироватці крові. На даний момент доречність застосування статинів для первинної профілактики хворих на АГ не підлягає сумнівам. Метааналіз багатоцентрових досліджень останніх років показує можливість зменшення загальної смертності від 9 до 30 % та ризику розвитку інсульту від 19 до 31 % на фоні терапії статинами [2–6, 10]. У той же час до останнього моменту застосування статинів або інших ліпідознижуючих препаратів для вторинної профілактики інсультів не мало відповідної доказової бази. У 2006 році оприлюднені дані дослідження SPARCL, у якому було показано, що тривале лікування високими дозами аторвастатину (80 мг) ефективне для попередження виникнення повторного інсульту. Водночас у цьому досліджені доза аторвастатину була максимальною і її титрування залежно від початкового рівня холестерину в сироватці та ступеня його зниження на фоні лікування не проводили [9]. Для хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) існують чіткі рекомендації щодо цільових рівнів холестерину і його фракцій при лікуванні. На сьогодні залишається недостатньо вивченим питання щодо визначення цільових рівнів холестерину та його фракцій у хворих після інсульту. У той же час загальновідомо, що хворі на АГ, які перенесли гостре порушення мозкового кровообігу, мають дуже високий ризик розвитку серцево-судинних та судинно-мозкових ускладнень у найближчому майбутньому. Ймовірно, призначення статинів може бути корисним для зменшення цього ризику. Також є підстави вважати, що використання цільових рівнів холестерину для профілактики серцево-судинних ускладнень у хворих з ІХС може бути ефективним для попередження і судинно-мозкових катастроф.

Метою даного дослідження було вивчення можливості досягнення цільового рівня холестерину в сироватці крові та безпечності холестеринзнижуючої дії при титруванні дози аторвастатину у хворих на АГ, що перенесли ішемічний інсульт.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проводили згідно з вимогами до проведення клінічних досліджень в Україні. Воно включало 39 пацієнтів із різним ступенем (переважно помірним згідно з класифікацією ВООЗ 1999 р.) АГ та середнім віком 59,2 ± 3,4 року, які перенесли ішемічний інсульт за даними медичної документації та обов’язкового дослідження головного мозку методом комп’ютерної томографії. Загальна характеристика обстежених пацієнтів наведена в табл. 1. Жінок було 13,8 %, чоловіків — 86,2 %. Тривалість АГ в середньому складала 15,2 ± 4,3 року. У всіх хворих антигіпертензивна терапія включала комбінацію 2–4 антигіпертензивних препаратів (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), діуретики, антагоністи кальцію, бета-адреноблокатори) в індивідуально підібраній дозі для досягнення цільових показників АТ. За наявності показань призначалися також антитромбоцитарні препарати (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель). Середній термін після перенесеного інсульту складав 3,1 ± 2,2 року.

Всім хворим до початку лікування вимірювали АТ в кабінеті лікаря і визначали основні біохімічні показники крові. Вимірювання АТ проводили відповідно до рекомендацій Американської асоціації кардіологів [7]. Вимірювання АТ проводили ртутним сфігмоманометром уранці між 8.00 та 10.00. Реєстрацію систолічного артеріального тиску (САТ) та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) у положенні сидячи проводили на одній і тій же руці два рази з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більш ніж на 5 мм рт.ст. При виявленні більшої різниці між отриманими величинами проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали після другого вимірювання. Антигіпертензивну терапію призначали до досягнення цільового артеріального тиску (< 130/80 мм рт.ст.). На основі результатів дослідження HOPE більшості хворих (37 з 39) призначали ІАПФ раміприл (компанія «Майкролабс», Індія). У двох пацієнтів при призначенні ІАПФ спостерігався кашель, що змусило нас відмовитися від їх подальшого застосування у цих випадках.

Згідно з протоколом дослідження, процес спостереження за хворими складався з 4 візитів: до початку лікування, а також через 2, 4 та 6 тижнів. Візит включав контрольний клінічний огляд із визначенням показників ліпідного спектру сироватки крові та активності ферментів.

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному аналізаторі Livia (Сormay, Польщя) з використанням стандартних наборів. Визначали рівень загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) сироватки крові, а також аспартатамінотрансферази (АСТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), креатинфосфокінази (КФК). Згідно з загальноприйнятою методикою визначали вміст холестерину ліпопротеїдів низької (ХС ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ).

Усім хворим індивідуально залежно від початкового вмісту ЗХС призначали аторвастатин (компанія «Майкролабс», Індія). При рівні ЗХС у сироватці до 6,0 ммоль/л доза складала 10 мг, а при рівні 6 ммоль/л і більше — 20 мг 1 раз на день. Препарат титрували до досягнення цільового рівня ЗХС менше ніж 4,5 ммоль/л. Для цього кожні 2 тижні регулярного приймання аторвастатину визначали вміст холестерину та його фракцій, а також ферментів. За необхідності доза аторвастатину збільшувалась до 40 мг на добу.

Статистичну обробку проводили після створення комп’ютерної бази даних у системі Microsoft Exсel та Access за допомогою персонального комп’ютера із вирахуванням критерію t Стьюдента для порівняння середніх величин.

Результати дослідження та їх обговорення

Усі хворі задовільно переносили терапію аторвастатином. Побічна дія препарату була виявлена тільки за даними біохімічних показників: у двох пацієнток (6,8 %) на 6-му тижні приймання спостерігалося значне зростання активності трансаміназ (більш ніж у 3 рази). Доза аторвастатину в них складала 40 мг на добу. У цих хворих препарат було відмінено, і через 1 місяць спостерігалася нормалізація вказаних біохімічних показників. При складанні статистичної бази даних із кінцевих підрахунків був виключений ще один хворий із гіперчутливістю до приймання астину: наприкінці 2-го тижня застосування астину загальний холестерин знизився вдвічі (з 6,1 до 3,0 ммоль/л), що значно відрізнялось від показників інших пацієнтів статистичної добірки. Динаміка показників ліпідного обміну наведена в табл. 2.

Слід відзначити, що початкова доза аторвастатину 10 мг була ефективною для досягнення цільового рівня ЗХС у 22 % пацієнтів, 20 мг — у 24 % та у 54 % пацієнтів для досягнення цільових показників холестерину доза складала 40 мг на добу. Зниження вмісту найбільш атерогенної фракції ХС ЛПНЩ спостерігалось з 4-го тижня і до кінця лікування складало 39 % (з 4,6 ± 0,8 до 2,8 ± 1,4 ммоль/л). У групі спостереження також мало місце підвищення ЛПВЩ на 29 % (з 1,06 ± 0,12 до 1,5 ± 0,2 ммоль/л) та зниження рівня тригліцеридів на 55,6 % (з 3,6 ± 0,9 до 1,6 ± 0,4 ммоль/л). У цілому по групі зниження ЗХС склало 46,5 %, а цільового рівня (< 4,5 ммоль/л) було досягнуто в 93 % пацієнтів.

Як уже зазначалося вище, побічні ефекти аторвастатину мали місце тільки за даними біохімічних показників. Побічні ефекти, що вимагали відміни препарату, були відзначені у 2 хворих. В інших пацієнтів моніторинг активності ферментів у крові (АЛТ, АСТ, ГГТП, КФК) не виявив небезпечного підвищення рівня їх активності (табл. 3). Отже, рівень безпечності дослідженого препарату не виходив за відомі межі побічних ефектів для статинів [11].

Отже, лікування аторвастатином у цілому по групі розцінювалось як безпечне та ефективне.Всі без винятку показники ліпідограми на 4-му тижні лікування наблизились до цільових. Подальше спостереження за пацієнтами дасть змогу отримати віддалені результати лікування статинами хворих на АГ після ішемічного інсульту.

Як уже зазначалося, у світовій літературі на даний момент не визначений цільовий рівень холестерину в сироватці крові для вторинної профілактики інсульту, у той же час для хворих, які перенесли інфаркт міокарда, він чітко встановлений. У дослідженні SPARCL аторвастатин для вторинної профілактики інсульту використовувався у фіксованій дозі 80 мг [9].

Враховуючи реалії призначення статинів у нашій країні (мала частка від потреби, низькі дози препаратів), у нашій роботі ми спробували використати м’який режим дозування препарату для досягнення цільового рівня ЗХС < 4,5 ммоль/л, а також обмежити максимальну добову дозу аторвастатину 40 мг. Використовуючи низькі та середні дози аторвастатину, нам вдалося досягти поставленої мети більш ніж у 90 % хворих. Невелика кількість хворих та нетривалий строк спостереження не дають нам можливості говорити про реальну ефективність запобігання повторному інсульту за допомогою такого режиму терапії. З іншого боку, у дослідженні ASCOT-LLA було показане значне (близько 30 %) зниження ризику серцево-судинних та судинно-мозкових ускладнень у хворих на АГ при застосуванні аторвастатину у дозі 20 мг [8]. Ми вважаємо, що підбір дози аторвастатину за рівнем досягнення цільових (для хворих на ІХС) рівнів ЗХС у сироватці на даному етапі знань може бути корисним для хворих на АГ з цереброваскулярною патологією при індивідуалізації їх терапії.

Висновки

1. Аторвастатин — ефективний та безпечний холестеринзнижуючий препарат у хворих на АГ, які перенесли ішемічний інсульт.

2. Використання аторвастатину в дозі 10–40 мг на добу дозволяє досягти цільового рівня холестерину більш ніж у 90 % хворих на АГ, які перенесли інсульт.

3. Для досягнення цільового рівня загального холестерину в сироватці крові доза аторвастатину склала: у 22 % — 10 мг; у 24 % — 20 мг та у 54 % — 40 мг на добу.

4. Зниження вмісту загального холестерину в сироватці крові супроводжувалося позитивними змінами інших показників ліпідного спектру: з 4-го тижня приймання препарату спостерігалося вірогідне зниження рівня тригліцеридів; підвищення рівня ЛПВЩ; зниження рівня ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

5. Побічні дії препарату, які вимагали його відміни, носили тільки лабораторний характер і були відзначені у 2 (6,8 %) пацієнтів у вигляді значного підвищення трансаміназ крові на 6-му тижні лікування при добовій дозі аторвастатину 40 мг.