Международный неврологический журнал 2 (72) 2015
Вернуться к номеру
Экстракт гинкго билоба в стратегии лечения хронических сосудистых заболеваний головного мозга
Авторы: Кузнецова С.М., Шульженко Д.В. - ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В статье подробно описаны эффекты экстракта гинкго билоба при хронических цереброваскулярных расстройствах. Дан обзор клинических исследований эффективности и безопасности этого вещества. Сделан акцент на применении препарата Билобил, содержащего эталонный стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго билоба, — единственного препарата гинкго в Украине, представленного в трех дозовых формах: в виде капсул по 40, 80 и 120 мг.
У статті докладно описані ефекти екстракту гінкго білоба при хронічних цереброваскулярних розладах. Даний огляд клінічних досліджень ефективності й безпеки цієї речовини. Зроблено акцент на застосуванні препарату Білобіл, що містить еталонний стандартизований високоочищений екстракт гінкго білоба, — єдиного препарату гінкго в Україні, представленого в трьох дозових формах: у вигляді капсул по 40, 80 і 120 мг.
The article describes in detail the effects of ginkgo biloba extract in chronic cerebrovascular disorders. A review of clinical trials on the efficacy and safety of this substance is provided. Emphasis is made on the use of Bilobil containing standardized, highly purified extract of ginkgo biloba — the only ginkgo biloba preparation in Ukraine, presented in three dosage forms: capsules of 40, 80 and 120 mg.
Ключевые слова
хронические сосудистые цереброваскулярные заболевания, гинкго билоба, эффективность, безопасность, Билобил.
хронічні судинні цереброваскулярні захворювання, гінкго білоба, ефективність, безпека, Білобіл.
chronic cerebrovascular diseases, ginkgo biloba, efficacy, safety, Bilobil.
Статья опубликована на с. 109-115
Цереброваскулярная патология является наиболее распространенной в неврологической практике. В большинстве стран мира отмечается рост количества цереброваскулярных расстройств. По данным ВОЗ, смертность от сосудистых заболеваний головного мозга составляет 30–50 % от всех заболеваний системы кровообращения и около 14 % от общей смертности населения. В Украине цереброваскулярная патология составляет 20 % от всех заболеваний мозга, среди больных 20–30 % — лица трудоспособного возраста [3, 18]. Однако следует отметить, что если благодаря первичной профилактике инсультов их число несколько уменьшается, то реальных данных о числе больных с хронической ишемией головного мозга (хроническое нарушение мозгового кровообращения — ХНМК) практически нет, что определяет актуальность проблемы диагностики и лечения этой патологии [5].
В неврологической практике используется несколько формулировок для обозначения ХНМК (дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП); хроническая ишемия головного мозга; хроническая сосудистая мозговая недостаточность; хроническая цереброваскулярная недостаточность; хроническая цереброваскулярная болезнь; ишемическая болезнь мозга), их можно рассматривать как синонимы, которые обозначают клинический синдром, развивающийся при хроническом прогрессирующем неинсультном поражении головного мозга. Такое разнообразие формулировок отражает историю изучения ХНМК, эволюцию взглядов на эту проблему.
Самым распространенным на сегодняшний день является термин «дисциркуляторная энцефалопатия», который был впервые предложен в конце 50-х годов ХХ столетия учеными НИИ неврологии РАМН Г.А. Максудовым и Е.В. Шмидтом для обозначения прогрессирующего диффузного поражения головного мозга, обусловленного нарастающим ухудшением кровоснабжения мозговой ткани [16]. В 1985 г. данный термин был включен в советскую классификацию сосудистых заболеваний головного мозга, принятую на пленуме Всесоюзного общества неврологов [25].
С развитием методов нейровизуализации в XXI веке появились новые представления о патогенетических механизмах развития клинического синдрома ДЭП. В 2001 г. академиком РАН, профессором Н.Н. Яхно была предложена современная редакция определения ДЭП: «дисциркуляторная энцефалопатия — это синдром различной этиологии, проявляющийся прогрессирующими неврологическими, нейропсихологическими и психическими расстройствами, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточности мозгового кровообращения» [5].
Наиболее частым этиологическим фактором развития дисциркуляторной энцефалопатии является артериальная гипертензия в сочетании с атеросклеротическим поражением сосудов. У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с артериосклерозом, наследственными и воспалительными ангиопатиями, амилоидной ангиопатией и др. [14]. Немаловажную роль в развитии и прогрессировании ДЭП играют кардиальная патология (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца), гемостатические нарушения, сахарный диабет, венозная дисциркуляция, артериальная гипотония, курение, злоупотребление алкоголем [14]. Патогенетическим механизмом развития ДЭП является поражение как мелких артерий, так и крупных артериальных стволов либо их сочетание, а также развитие гемодинамических и гемореологических нарушений. При преимущественном поражении артерий мелкого калибра развивается либо локальное, либо диффузное поражение мозговой ткани в виде формирования микроинфарктов и лейкоареоза. Изменения крупных артерий приводят к формированию территориальных и «водораздельных» инфарктов мозга [22].
Клиническая картина ДЭП весьма разнообразна, однако в подавляющем большинстве случаев в клинике доминируют неврологические, эмоциональные и когнитивные расстройства, что отражает патогенетические основы и локализацию патологического процесса при ДЭП [15]. Возникновение когнитивных нарушений — одно из наиболее частых клинических проявлений ДЭП, уже на ранних стадиях ДЭП когнитивные расстройства определяются приблизительно у 87–92 % пациентов. Наиболее часто встречающимися когнитивными расстройствами при ДЭП являются: нарушение планирования и организации деятельности, снижение интеллектуальных процессов, способности к обобщению и умозаключениям, а также темпа мыслительных процессов и концентрации внимания; нарушение самостоятельного воспроизведения информации [4].
Выделяют 3 стадии ДЭП [14]. I стадия характеризуется так называемыми субъективными неврологическими симптомами: головной болью, головокружением, шумом в ушах или голове, повышенной утомляемостью, нарушением сна, снижением внимания, памяти. Объективно выявляется «рассеянная» неврологическая симптоматика в виде повышения и/или асимметрии сухожильных рефлексов, легкой дискоординации, нистагма, интенционного тремора и др. Для I стадии ДЭП характерны нарушения управляющих лобных функций в виде снижения активности психической деятельности, нарушения планирования, когнитивной инертности и недостаточности контроля, а также эмоциональные нарушения, связанные с лобной дисфункцией: так называемая сосудистая депрессия или эмоциональная лабильность [28].
На II стадии ДЭП наряду с субъективной формируется более отчетливая объективная неврологическая симптоматика. Может развиваться один или несколько из следующих неврологических синдромов: умеренные когнитивные нарушения; нарушения походки и равновесия (лобная дисбазия); псевдобульбарный, пирамидный и экстрапирамидный (амиостатический) синдромы [5].
На III стадии ДЭП отмечается сочетание нескольких из указанных выше неврологических синдромов, когнитивные нарушения достигают выраженности деменции, присоединяются тазовые расстройства [7].
В связи с многофакторностью этиологии ДЭП ее лечение в первую очередь должно быть направлено на основное заболевание, контроль всех имеющихся факторов риска нарушений мозгового кровообращения, что позволяет приостановить или замедлить прогрессирование недостаточности мозгового кровообращения. Этиотропная терапия ДЭП включает антигипертензивную, антитромбоцитарную (или антикоагулянтную) и гиполипидемическую терапию, методы сосудистой хирургии. Патогенетическая терапия ДЭП должна быть направлена на оптимизацию мозгового кровотока и создание нейрометаболической защиты головного мозга от ишемии и гипоксии [23].
В повседневной практике чаще всего используются препараты с мультимодальным действием, к которым относится стандартизированный экстракт гинкго билоба (ЭГБ), оказывающий комплексное антиишемическое, нейропротективное и антиоксидантное действие. Сегодня препараты гинкго билоба входят в пятерку наиболее продаваемых лекарств Германии, Франции, США и выпускаются в виде таблеток, капсул, растворов для инъекций, капель, гелей, суппозиториев [26, 29].
Ginkgo biloba (гинкго двулопастный) — реликтовое дерево, единственный представитель растений класса гинкговых, которые в мезозойскую эру были широко распространены на планете. Оно занимает промежуточное положение между хвойными и лиственными деревьями. О лечебных свойствах гинкго неоднократно упоминают в древних китайских книгах, в том числе в медицинской монографии Ли Ши-чженя (XVI в.). Название Ginkgo (буквально «серебряный плод» или «серебряный абрикос») растение получило благодаря описанию Е. Кемпфера (1712). Деревья гинкго были распространены в Китае, Японии и Корее и лишь в XVIII в. завезены в Европу и Америку. Изучение лечебных свойств препаратов, изготовляемых из гинкго билоба, началось лишь с 1960-х гг. [30].
Основные биологически активные компоненты ЭГБ — это флавоногликозиды (кверцетин, кемпферол, изорамнетин), составляющие около 25 % экстракта, и терпенлактоны (гинкголиды А, B, C и билобалид), составляющие около 5 % экстракта. Флавоноидные гликозиды обладают широким спектром эффектов: антиоксидантным, антиатеросклеротическим и нейромедиаторным действием [31]. Терпеновые трилактоны (гинкголиды и билобалид) встречаются только в листьях гинко билоба двулопастного, они обладают антиоксидантной активностью, кроме того, ингибируют фактор активации тромбоцитов и обладают противоишемической активностью [35]. Вазоактивный эффект гинкго билоба связывают со способностью флавоновых гликозидов ингибировать фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цГМФ в гладкомышечных клетках артериол и снижает тонус сосудов. В ряде исследований показано, что экстракт листьев гинкго билоба в большей степени влияет на спазмированные артериолы и поэтому не вызывает эффекта «обкрадывания». Кроме того, ЭГБ обладает противоотечным свойством как за счет улучшения кровообращения и тканевого дыхания, так и за счет венотонического эффекта [27].
В эксперименте также было показано, что ЭГБ обладает противоапоптозным действием: добавление его к культурам нервных клеток увеличивало их жизнеспособность и снижало как спонтанно встречающийся, так и индуцированный апоптоз; также ЭГБ усиливает нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа при старении и болезни Альцгеймера [20].
Нейромедиаторное действие гинкго связано с его активирующим влиянием на процессы холинергической медиации, в частности со стимуляцией обратного захвата холина и повышением плотности М-холинорецепторов в коре и гиппокампе [40]. Экстракт гинкго билоба проявляет также специфическое действие на норадренергическую систему и активацию адренорецепторов, в нескольких экспериментальных исследованиях было выявлено повышение глутаматергической и дофаминергической нейротрансмиссии [49].
Таким образом, ЭГБ обладает нейропротекторным (нейромедиаторным и нейропластическим), противоишемическим, антиоксидантным, антиагрегантным, противоотечным, антиапоптозным действием, тормозит формирование β-амилоида, усиливает активность холинергической системы. Полимодальность действия ЭГБ определила его широкое применение в лечении многих заболеваний в неврологии, терапии, гериатрии, сосудистой хирургии и оториноларингологии.
Наиболее изученным является влияние ЭГБ на когнитивные функции. В исследованиях на здоровых добровольцах ноотропный эффект препаратов гинкго изучался с помощью электрофизиологических и нейропсихологических методов [1, 47]. В плацебо-контролируемом исследовании оценивали действие ЭГБ в дозе 80 и 160 мг на биоэлектрическую активность головного мозга по данным количественного анализа ЭЭГ и вызванных потенциалов. Показано, что однократный прием ЭГБ, независимо от дозы, приводил к увеличению мощности альфа-ритма и уменьшению мощности медленных ритмов, к достоверному уменьшению латентного периода «когнитивного компонента» вызванных потенциалов Р300 [42]. В исследовании Z. Subhan и соавторов оценивалось влияние однократного приема ЭГБ на скорость психических процессов и кратковременную память здоровых молодых добровольцев и был выявлен статистически достоверный положительный эффект препарата [47].
У лиц пожилого и старческого возраста с физиологическим старением препараты гинкго билоба улучшают когнитивные функции, внимание, психоэмоциональный статус, снижают чувство тревоги, улучшают общее самочувствие, самооценку и качество жизни и могут предупреждать когнитивное снижение [34]. Так, результаты плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США и включавшего 118 относительно здоровых людей 85 лет и старше, свидетельствуют, что при условии непрерывного регулярного приема ЭГБ (в дозе 240 мг/сут) предупреждает когнитивное снижение у этой категории лиц в перспективе 4-летнего наблюдения [33].
В многоцентровое плацебо-контролируемое исследование способности ЭГБ предупреждать развитие деменции у пожилых лиц были включены более 3000 лиц в возрасте 75 лет и старше, в том числе более 2500 лиц, соответствующих возрастной норме, и около 500 лиц с умеренным когнитивным расстройством. Пациенты принимали экстракт в дозе 240 мг/сут или плацебо, их состояние повторно оценивалось каждые 6 месяцев, вплоть до развития в каждом конкретном случае деменции. Средний период наблюдения составил более 6 лет. В результате исследования не удалось продемонстрировать снижение риска развития болезни Альцгеймера, однако убедительно показано снижение риска развития сосудистой деменции, особенно у лиц с исходной возрастной нормой [32].
В целом ряде контролируемых клинических испытаний показано, что у пациентов с уже развившейся деменцией ЭГБ (при условии, что суточная доза превышает 200 мг) достоверно улучшает самочувствие и состояние когнитивных функций, уменьшает выраженность аффективных нарушений, не уступая по эффективности ингибитору ацетилхолинэстеразы донепезилу у пациентов с легкой деменцией [44]. Согласно результатам исследования А.К. Наприенко, ЭГБ в дозе 240 мг/сут не только уменьшал выраженность когнитивных и нейропсихических расстройств, но и повышал уровень повседневной активности у пациентов с деменцией. В работе было показано, что степень улучшения была достоверна как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой и смешанной деменции [32, 45].
Положительные результаты были получены при изучении эффективности ЭГБ в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Включение препарата в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий способствовало более раннему и полному устранению очагового неврологического дефицита [48]. Под влиянием монотерапии ЭГБ в дозе 120 мг/сут в течение 3 месяцев у больных, перенесших ишемический инсульт, также отмечалось улучшение когнитивных функций: улучшение вербальной и долгосрочной памяти, увеличение объемов непосредственного запоминания и перерабатываемой информации, повышение уровня умственной работоспособности, улучшение функций произвольного внимания, скоростных параметров психических процессов, качества счетных операций, уменьшение выраженности перцептивно-гностических расстройств [18].
Эффективность ЭГБ в восстановительном периоде ишемического инсульта исследовалась также в работе С.М. Кузнецовой и соавт. Пациенты получали препарат в дозе 120 мг/сут в течение 21 дня спустя 5–6 месяцев после ишемического инсульта. После курса терапии отмечалось клиническое улучшение как общего состояния больных, так и когнитивных функций. По данным количественного анализа ЭЭГ установлено увеличение относительной мощности альфа-ритма и уменьшение относительной мощности медленных ритмов [12]. В другом исследовании оценивалось влияние монотерапии ЭГБ в дозе 120–240 мг/сут в течение 3–6 месяцев на динамику клинических и нейропсихологических шкал, электроэнцефалографии, состояние микроциркуляторного русла у пациентов через 2–4 недели после ишемического инсульта. На фоне лечения было отмечено улучшение самочувствия пациентов, положительная динамика когнитивных функций, внимания, подвижности психических процессов и эмоционально-аффективной сферы на фоне оптимизации биоэлектрической активности головного мозга, нормализации капилляроскопической картины [10].
Эффективность ЭГБ у пациентов с ДЭП определяется также способностью препарата уменьшать выраженность вестибуло-кохлеарной дисфункции. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность ЭГБ у пациентов с вестибулярным головокружением [39]. На фоне вестибулярной гимнастики пациенты в течение 4 недель принимали 160 мг ЭГБ в сутки или плацебо. Показано, что по окончании курса терапии амплитуда отклонения тела в позе Ромберга под влиянием гимнастики уменьшилась на 10,3 мм, тогда как при приеме ЭГБ она снизилась вдвое больше — на 22,2 мм [36].
В другом мультицентровом контролируемом исследовании лечение ЭГБ также показало статистически достоверное улучшение у 47 % пациентов с вестибуло-кохлеарными расстройствами, тогда как в группе плацебо — у 18 % [29]. При острой сенсоневральной тугоухости эффект терапии ЭГБ превосходил эффект пирацетама [37]. В результате клинического исследования эффективности ЭГБ (120 мг/сут в течение 90 дней, 2 курса с интервалом 180 дней) в лечении ангиогенной хронической нейросенсорной тугоухости установлена положительная динамика снижения ушного шума (субъективно — 40 %, шумометрия — 48 %), улучшение разборчивости речи (субъективно — 69 %, речевая аудиометрия — 62 %) и тонального слуха (понижение слуховых порогов по всему диапазону частот в среднем на 10 дБ — 28 % случаев) [13].
Положительные данные получены при применении ЭГБ в лечении больных с головокружением на фоне вертебробазилярной дисциркуляции и остеохондроза шейного отдела позвоночника I–II степени. ЭГБ назначали в дозе 120 мг в сутки в течение 3 мес. Под влиянием терапии ЭГБ пациенты отмечали исчезновение или значительное уменьшение выраженности головокружения, улучшение слуха, уменьшение или исчезновение шума в ушах, что подтверждалось данными калорической, вращательной клинической вестибулометрии и цифровой постурографии [6].
В ряде исследований показано также положительное влияние ЭГБ на функциональное состояние мозга у больных с ДЭП [9]. Так, при применении препарата в дозе 240 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с дисциркуляторной энцефалопатией ІІ–ІІІ степени, по данным ультразвуковой допплерографии, увеличивалась линейная систолическая скорость кровотока как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейне, улучшался венозный отток [11, 17]. Влияние 2-месячного приема препарата в дозе 160 мг/сут на биоэлектрическую активность головного мозга у больных среднего возраста с начальными проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии характеризуется снижением мощности в диапазоне медленных ритмов на фоне увеличения мощности и частоты альфа-ритма [11].
Проведенное открытое многоцентровое исследование по оценке эффективности и переносимости ЭГБ в дозе 120 мг в сутки в течение 2 мес. у больных сахарным диабетом 2-го типа с дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатией и диабетической ретинопатией показало достоверное уменьшение содержания малонового диальдегида как в сыворотке, так и в мембранах эритроцитов, улучшение практически всех показателей состояния микроциркуляторного русла (уменьшение периваскулярного отека, сладж-феномена и количества липидных включений, увеличение скорости кровотока), улучшение всех показателей электромиографии и офтальмоскопии [21].
Не меньший интерес представляет возможность применения ЭГБ в офтальмологии. В результате проведенных исследований применения препарата (в дозе 120 мг в сут. на протяжении 6 мес.) с целью коррекции нарушений зрения при диабетической ангиопатии сетчатки установлено улучшение состояния зрения и уменьшение отека сетчатки [19]. Применение ЭГБ по 120 мг в сутки на протяжении 6 мес. у пациентов с диабетической ретинопатией сопровождалось значительным восстановлением зрения в виде уменьшения количества относительных и абсолютных скотом, а также уменьшением отека сетчатки, частичной или полной резорбцией геморрагий [8].
Во всех проведенных исследованиях отмечена хорошая переносимость экстракта гинкго билоба, частота побочных эффектов препарата в большинстве исследований сопоставима с плацебо. Побочные эффекты отмечались крайне редко (менее 1 на 30 млн доз) и выражались только в виде незначительных диспептических расстройств, головной боли и кожных аллергических реакций. Следует, однако, подчеркнуть, что это не касается многочисленных генерических препаратов гинкго и гинкгосодержащих БАДов с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья, способных иногда приводить к развитию геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот [2]. Кроме того, ЭГБ практически лишен риска передозировки и потенциала межлекарственного взаимодействия, что позволяет безопасно применять его в рамках вынужденной полипрагмазии при большинстве хронических форм патологии, а также при наличии сопутствующих соматических заболеваний [43].
Из препаратов ЭГБ на фармацевтическом рынке Украины особого упоминания заслуживает препарат Билобил производства компании КРКА (Словения), содержащий эталонный стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго билоба. Следует особо отметить, что Билобил является единственным препаратом гинкго в Украине, представленным в трех дозовых формах: в виде капсул по 40 мг (Билобил), 80 мг (Билобил Форте) и 120 мг (Билобил Интенс). Особое внимание следует обратить на препарат Билобил Интенс 120 мг, который позволяет достичь суточной дозы ЭГБ 240 мг с помощью всего двух капсул [24].
В 2011 г. в Румынии было проведено открытое несравнительное исследование с целью оценки эффективности и безопасности приема препарата Билобил Интенс у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением когнитивных функций. В исследовании принимали участие 166 пациентов из 18 неврологических клиник. Каждый пациент принимал по 1 капсуле препарата Билобил Интенс (120 мг) два раза в сутки. Лечение продолжалось в течение 180 дней (6 месяцев). Для оценки выраженности когнитивных нарушений применялась шкала MMSE (Mini Mental Status Examination), степень выраженности головокружения и шума в ушах оценивалась на основании шкалы субъективных жалоб, для оценки выраженности нарушений периферического кровообращения применялся лодыжечно-плечевой индекс. Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы: Билобил Интенс в дозе 240 мг улучшил когнитивные функции (+3,06 балла по шкале MMSE через 6 месяцев лечения, результат статистически значим, p < 0,0001), значительно уменьшилась выраженность шума в ушах и головокружения, отмечено улучшение периферического кровообращения (значение лодыжечно-плечевого индекса повысилось с 0,8 до 0,88, результат статистически значим, p < 0,0001). Также уменьшилась выраженность таких симптомов, как нарушение настроения, сна, тревожность [46].
По данным подавляющего большинства исследований [38, 41, 46], в которых изучалась возможность клинического применения стандартизированного ЭГБ, установлено, что препарат отличается хорошей переносимостью, и это позволяет принимать его на протяжении длительного времени. Клинический опыт применения ЭГБ показал отсутствие существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, что позволяет назначать ЭГБ на фоне любой другой терапии. Благодаря широкому спектру действия стандартизированный ЭГБ, который положительно влияет не только на мозговой кровоток, но и на функции головного мозга, имеет особую ценность в лечении пациентов с клиническими проявлениями ДЭП.
Список литературы
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — № 4. — С. 57-63.
2. Астахова А.В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. — 2002. — С. 16-23.
3. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. и др. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Неврология: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
4. Дадашева М.Н., Касаткин Д.С., Вишнякова Т.И. и др. Когнитивные расстройства у больных с артериальной гипертензией: ранняя диагностика, возможности оптимизации фармакотерапии // Consilium medicum. — 2011. — Т. 13, № 9. — С. 78-82.
5. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге // Болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. — М., 2003. — С. 231-302.
6. Зайцева О.В. Клинико-диагностические критерии и лечение головокружения при вертебробазилярной дисциркуляции // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 11. — С. 798-800.
7. Захаров В.В. Современные представления о хронической недостаточности мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал. — 2014. — № 16. — С. 34-40.
8. Ильенков С.С., Вайник Д.Е. Изменения гемореологических показателей у больных диабетической ретинопатией и медикаментозные способы их коррекции // Материалы 7-го Съезда офтальмологов России. — М., 2000. — С. 313-314.
9. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гингко билоба (мемоплант) в неврологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. — 2010. — 5. — С. 51-56.
10. Клачкова Л.В., Андреева Н.Я., Баринов В.Г., Носенко Е.М., Девяткин А.В., Атясова А.В., Проценко В.М. Монотерапия ишемического инсульта // Кремлевская медицина. — 1996. — № 3. — С. 12-14.
11. Кузнецов В.В., Шульженко Д.В., Бульчак В.Н. Влияние препарата мемоплант-форте на психоэмоциональный статус, церебральную гемодинамику, биоэлектрическую активность головного мозга у больных среднего возраста с начальными проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии // Психічне здоров’я. — 2008. — № 3-4 (20-21). — С. 48-54.
12. Кузнецова С.М., Глазовская И.И. Применение Танакана для нейрофармакологической реабилитации больных, перенесших инсульт // Материалы научно-практического симпозиума «Танакан». Тезисы докладов. — К., 1997. — С. 7-8.
13. Кунельская Н.Л., Левина Ю.В., Красюк А.А., Доронина О.М. Оценка эффективности и переносимости Танакана при лечении нейросенсорной тугоухости и ушного шума // Вестн. оторинолар. — 2009. — № 2. — С. 40-42.
14. Левин О.С. Диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии: Метод. пособие. — М., 2010. — 8 с.
15. Левин О.С., Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические проявления, диагностика, лечение // Неврологический журнал. — 2007. — Т. 12, № 5. — С. 45-50.
16. Максудов Г.А. Дисциркуляторная энцефалопатия // Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В. Шмидта. — М.: Медицина, 1975. — С. 501-512.
17. Марута Н.А., Явдак И.А. Применение Билобила Форте в лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией // Международный неврологический журнал. — 2009. — № 4(26). — С. 88-98.
18. Мищенко Т.С., Дмитриева Е.В., Мищенко В.Н. Применение танакана в терапии когнитивных нарушений у постинсультных больных // НейроNews. — 2009. — № 7. — С. 27-31.
19. Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Строков И.А. и др. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии // Клин. офтальмол. — 2006. — № 7. — С. 2-3.
20. Савустьяненко А.В. Гинко Билоба усиливает образование новых нейронов в мозге // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 273. — С. 5-8.
21. Строков И.А., Лаврова И.Н., Моргоева Ф.Э. Антиоксидантная терапия полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Рос. мед. журн. — 2004 — Т. 12. — С. 585-589.
22. Чуканова Е.И. Хроническая цереброваскулярная недостаточность. Возможности лечения и профилактики инсульта // Фарматека. — 2007. — Т. 12 (146). — С. 66-71.
23. Чуканова Е.И., Ходжамжаров Б.Э., Чуканова А.С. Хроническая ишемия мозга (этиология, патогенез, лечение). Профилактика инсульта и сосудистой деменции // РМЖ. — 2012. — № 10. — С. 517-522.
24. Шахпаронова Н.В., Кадыков А.С. Место препарата Билобил в комплексной терапии сосудистых заболеваний головного мозга // Ліки України. — 2010. — № 9 (145). — С. 54-56.
25. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1985. — № 9. — С. 192-203.
26. Шульженко Д.В., Глушко С.Ф., Бульчак В.Н. EGb 761 в терапии дисциркуляторной энцефалопатии // Ліки Украіни. — 2009. — № 2. — С. 99-101.
27. Якусевич В.В., Тихомирова И.А., Петроченко А.С. Клинические и гемореологические эффекты препарата Ginkgo Biloba — мемоплант у пожилых пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией // Сб. матер. VI Межд. конф.: Гемореология и микроциркуляция. — Ярославль, 2007. — С. 41.
28. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал. — 2004. — № 2. — С. 30-35.
29. Clostre F. Pathophysiology of ischemia: an overview // Advances of Ginkgo biloba extract // Research. — 1994. — Vol. 3. — Р. 9-17.
30. DeFeudis F.V. A brief history of EGb761 and its therapeutic uses // Pharmacopsych. — 2003. — Vol. 36, suppl. 1. — P. S2-S7.
31. DeFeudis F.V. Ginkgo biloba extract (EGb 761). From chemistry to the clinic. — Ullstein Med.: Wiesbaden, 1998. — 184 р.
32. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L. et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia. A randomized controlled trial // JAMA. — 2008. — V. 300. — P. 2253-2262.
33. Dodge H.H., Zitzelberger T., Oken B.S. et al. A rando-mized placebo-controlled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline // Neurology. — 2008. — V. 70. — P. 1809-1817.
34. Dongen M., Rossum E., Kessels A. et al. Ginkgo for elderly people with dementia and age-associated memory impairment: a randomized clinical trial // J. Clin. Epidemiol. — 2003. — Vol. 56, № 4. — P. 367-376.
35. Eckert A., Keil U., Kressmann S. et al. Effects of EGb761 Ginkgo biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress // Pharmacopsych. — 2003. — Vol. 36, suppl. 1. — P. S15-S23.
36. Hamann K.F. Ginkgo special extract EGb 761 in vertigo: a systematic review of randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials // The Internet Journal of Otorhinolaryngology. — 2007. — Vol. 6, № 2. — Р. 258-263.
37. Holstein N. Ginkgo Special Extract EGb 761 in the Treatment of Tinnitus. A survey of the results obtained in clinical trials // Fortschr. Med. — 2000. — 118. — Р. 157-164.
38. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract Egb 761 in dementia: intent-to-treat analyses of a 24-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial // Pharmacopsychi-atry. — 2003. — V. 36. — P. 297-303.
39. Kazmierczak H., Pawlak-Osinska K. Clinical trial with Bilobil in treatment of vestibular disorders // Krka. Data on File, 2003.
40. Kehr J., Yoshitake S., Ijiri S. et al. Ginkgo biloba leaf extract (EGb 761H) and its specific acylated flavonol constituents increase dopamine and acetylcholine levels in the rat medial prefrontal cortex: possible implications for the cognitive enhancing properties of EGb 761H // Int. psychogeriatr. — 2012. — 1 (24) — S. 25-34.
41. Livii M. Clinical trial with Bilobil in patients with mild and moderate cognitive impairment // Krka. Data on File, 2003.
42. Luthringer R., d’Arbigny P., Macher J.P. Ginkgo biloba extract (EGb 761), EEG and event-related potentials mapping profile // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related di orders. Advances in Ginkgo biloba Extract / Ed. by Y. Christen, Y. Courtois, M.T. Droy-Lefaix // Research. — V. 4. — 1995. — P. 107-118.
43. Markowitz J.S., Donovan J.L., DeVane C.L. et al. Multiple-dose administration of Ginkgo biloba did not affect cytochrome P-450 2D6 or 3A4 activity in normal volunteers // J. Clin. Psychopharmacol. — 2003. — V. 23. — P. 576-581.
44. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study // Eur. J. Neurol. — 2006. — Vol. 13, № 9. — P. 981-985.
45. Napryeyenko O., Sonnikb G., Tartakovsky I. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® by type of dementia: Analyses of a randomised controlled trial // J. Neurol. Sci. — 2009. — V. 283. — P. 224-229.
46. Stefanache F. Monitoring of efficacy and safety of Bilobil intens in patients with moderate and severe cognitive impairment and peripheral circulation impairments // Krka. Data on file, 2011.
47. Subhan Z., Hindmarch I. The psychopharmacological effects of Ginkgo biloba extract in normal healthy volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. — 1984. — V.4 (2). — Р. 89-93.
48. Wu B., Liu M., Liu H. еt al. Meta-Analysis of Traditional Chinese Patent Medicine for Ischemic Stroke // Stroke. — 2007. — 38. — Р. 1973-1977
49. Yoshitake T., Yoshitake S., Kehr J. The Ginkgo biloba extract EGb 761H and its main constituent flavonoids and ginkgolides increase extracellular dopamine levels in the rat prefrontal cortex // Br. J. Pharmacol. — 2010. — 159. — P. 659-668.