Газета «Новости медицины и фармации» 11 (544) 2015
Вернуться к номеру
Зокардіс у лікуванні хворого на артеріальну гіпертензію: на які переваги може очікувати лікар?
Авторы: Рековець О.Л.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 3-4 (Укр.)
Зофеноприл належить до групи сульфгідрильних інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) пролонгованої дії. Унікальність його молекули полягає в наявності двох сульфгідрильних груп, одна з яких утворює тіоефірний зв’язок із бензольним залишком, а інша міцно пов’язана з феніловим залишком. Яке значення це має в клінічній практиці? Справа в тому, що саме наявність SH-груп у молекулі зофеноприлу забезпечує його антиоксидантну активність — здатність протидіяти окислювальному стресу шляхом нейтралізації вільних радикалів, які є одним із головних факторів, що ведуть до розвитку дисфункції ендотелію судин. Зменшення накопичення в ендотелії продуктів вільнорадикального окислення призводить до поліпшення процесів потік-залежної вазодилатації.
Так, А.Г. Плисюк і співавт. у своєму дослідженні показали, що збільшення потік-залежної вазодилатації на фоні призначення зофеноприлу у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) із супутньою ішемічною хворобою серця (ІХС) достовірно більше порівняно з групою периндоприлу, де зміни мали лише тенденцію до покращення [17]. В іншому дослідженні A.F. Pasini і співавт. порівнювали вплив зофеноприлу, раміприлу та атенололу через 8 тижнів терапії на потік-залежну вазодилатацію. У дослідженні виявлено, що на фоні однакового зниження рівнів офісного артеріального тиску (АТ) у пацієнтів із м’якою АГ без ураження органів-мішеней тільки зофеноприл проявляв антиоксидантну активність та достовірно збільшував потік-залежну вазодилатацію. Кардіопротективна дія зофеноприлу пов’язана не лише з його антиоксидантною активністю, але й зі здатністю активувати аденозинтрифосфат-залежні калієві канали та гальмувати активність тканинної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
З патогенетичної точки зору треба звернути увагу клініцистів на здатність зофеноприлу значно (р < 0,05) збіль–шувати експресію колагену типу III і нормалізувати співвідношення колагену типу I/III. Типи I і III є основними типами колагену, що наявні в міокарді. Саме колаген типу I характеризується значною міцністю та жорсткістю, в той час як тканини, що містять велику кількість колагену типу III, характеризуються підвищенням еластичності [16]. Оскільки аналогічні дані раніше були отримані при дослідженні каптоприлу [12], можна зробити висновок, що антиоксидантна SH-група іАПФ може відігравати певну роль у нормалізації розподілу колагену. Більше того, результати досліджень свідчать, що вплив іАПФ на різні типи колагену не залежить від впливу на ангіотензин II [11].
Важливою відмінною рисою зофеноприлу є подвійний шлях виведення: близько 60 % препарату виводиться з сечею, інша частина (близько 40 %) — із жовчю та калом. Саме тому, згідно з інструкцією, дозу препарату зменшують при кліренсі ендогенного креатиніну 45 мл/хв, а не 60 мл/хв, як у більшості іАПФ. На цей факт клініцисту варто звертати увагу при виборі іАПФ для лікування АГ в осіб похилого віку. Справа в тому, що для цього контингенту пацієнтів часто властиве вікове зниження швидкості клубочкової фільтрації (яке лікар має розрахувати за допомогою відповідних калькуляторів після вимірювання рівня креатиніну плазми) без клінічних ознак хронічної ниркової недостатності.
Ефективність зофеноприлу вивчалась у ряді рандомізованих досліджень, в яких були протестовані можливості препарату впливати на клінічний перебіг та роз–виток ускладнень у пацієнтів із серцево-судинною патологією [3–7]. Це забезпечило наявність серйозної доказової бази, що свідчить про певні переваги зофеноприлу. У великій програмі SMILE, що складалась із 5 досліджень, було вивчено вплив зофеноприлу на виникнення ускладнень як при хронічних формах ІХС, так і у хворих із гострим коронарним синдромом.
У дослідженні SMILE I [2, 3] оцінювали ефект 6-тижневої терапії зофеноприлом на короткочасні та довгострокові ускладнення у хворих із гострим переднім інфарктом міокарда (ІМ). У дослідженні взяли участь 1556 пацієнтів віком від 18 до 80 років із переднім ІМ, що виник протягом 24 годин до рандомізації. Через рік спостереження рівень смертності був достовірно нижче в групі зофеноприлу (10 %), ніж у групі плацебо (14,1 %); зниження ризику смерті від усіх причин становило 29 % (р = 0,011). При цьому необхідно підкреслити, що зофеноприл призначався тільки протягом 6 тижнів, починаючи з першої доби гострого ІМ.
Переваги лікування зофеноприлом у дослідженні SMILE I переконливо продемонстровані на клінічно дуже важливій підгрупі пацієнтів з АГ [4]. У хворих із супутньою АГ, які отримували зофеноприл, відносний ризик смерті та тяжкої застійної серцевої недостатності (СН) протягом 6 тижнів лікування знизився на 40 % (відносний ризик 0,60, 95% довір–чий інтервал 0,45–0,81), через рік спостереження відносний ризик смерті від будь-яких причин зменшився на 39,3 % (відносний ризик 0,61, 95% довір–чий інтервал 0,23–0,89).
На ретельну увагу заслуговує дослідження SMILE III (ISHEMIA), в якому вивчали вплив зофеноприлу порівняно з плацебо у пацієнтів зі збереженою функцією лівого шлуночка (ЛШ) після раніше перенесеного ІМ [6]. За отриманими результатами, лікування зофеноприлом призводить до значного скорочення важливих ішемічних ускладнень (на 47 %). Увагу привертає той факт, що в даному дослідженні зофеноприл призначався за показанням — ІХС, а не через наявність супутньої СН.
У рамках проекту SMILE особливо важливим для повсякденної клінічної практики стало дослідження SMILE IV [7], в якому порівнювали безпеку та ефективність двох комбінацій: зофеноприл (60 мг/добу) + ацетилсаліцилова кислота (АСК) (100 мг/добу) проти раміприлу (10 мг/добу) + АСК (100 мг/добу). В дослідження був включений 771 пацієнт із гострим ІМ (після тромболізису) та наявністю дисфункції ЛШ (клінічні ознаки СН або фракція викиду ЛШ < 45 %). Як відомо, до цього часу питання зниження ефективності іАПФ при одночасному прийомі АСК залишалось досить актуальним для клініцистів. Первинна комбінована кінцева точка дослідження включала серцево-судинну смерть і госпіталізацію через серцево-судинну причину. Протягом одного року терапії в групі лікування зофеноприлом було зафіксоване значиме 30% зниження ризику комбінованої кінцевої точки (р = 0,028).
Через рік після виходу у світ результатів SMILE IV були оприлюднені дані порівняння ефективності зофеноприлу з раміприлом у підгрупі хворих на АГ [8]. У пацієнтів із супутньою АГ ризик основних серцево-судинних подій знизився на 31 % (р = 0,041). Переваги зофеноприлу порівняно з раміприлом були особливо виражені у хворих з ізольованою систолічною АГ. Використання зофеноприлу у цієї категорії пацієнтів дозволило достовірно знизити ризик основних серцево-судинних подій на 52 % (р = 0,045).
У дослідженні H. Balan і співавт. був продемонстрований ефект зофеноприлу залежно від часу прийому препарату. Тридцять три пацієнти віком 56,0 ± 12,7 року приймали 30 мг зофеноприлу у вигляді монотерапії. Протягом першого місяця вони приймали препарат на ніч, після чого було проведено добове моніторування АТ, протягом другого місяця вони приймали препарат уранці. Зниження АТ за денний період було однаковим в обох групах. Проте кількість пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ, була достовірно більшою в групі пацієнтів, які приймали зофеноприл на ніч — 84,84 %, порівняно з групою пацієнтів, які приймали його вранці — 51,51 % (р < 0,001). Такі дані можуть мати клінічне значенння, оскільки нічний АТ є більшим маркером серцево-судинного ризику, ніж денний рівень АТ. Отже, призначаючи зофеноприл увечері, можна покращити ефективність зниження АТ у пацієнтів з АГ [18].
F. Lavorini і співавт. досліджували вплив зофеноприлу та раміприлу на розвиток кашлю у здорових добровольців. У групі раміприлу кашель зустрічався достовірно частіше порівняно з групою зофеноприлу. Також зофеноприл достовірно зменшував прозапальну активність в організмі. Хоча АТ знижувався однаково в обох групах [19].
Суттєвий вплив зофеноприлу на розвиток ускладнень у таких пацієнтів може бути пов’язаний із його особливими фармакологічними властивостями, що забезпечують високоефективний вплив як на процеси ремоделювання, так і на ендотеліальну дисфункцію. Як відомо, простагландин-опосередковані механізми дії іАПФ значною мірою нейтралізуються індометацином або AСК [9, 13]. Маючи на увазі повідомлення про можливу антагоністичну взаємодію між АСК та іАПФ, результатом якої є зниження впливу останніх на захворюваність і смертність [10, 15], і зважаючи на отримані дані, ми можемо припустити, що зофеноприл має особливий кардіопротективний механізм дії, який лише частково включає в себе вплив на систему простагландинів. Додатковий захисний антиішемічний ефект препарату досягається завдяки тому, що на клітинному (а точніше — ендотеліальному) рівні концентрація зофеноприлу є максимальною, що виявлена в організмі людини під час терапії іАПФ [11].
Усі вищенаведені дані свідчать про те, що зофеноприл може забезпечити певні переваги в терапії підвищеного АТ у пацієнтів із супутніми проявами як гострої, так і хронічної ішемії.
Висновки
1. Зофеноприл може забезпечити додаткову антиішемічну дію у хворих з АГ та супутньою ІХС.
2. Зофеноприл справляє максимальний захисний вплив щодо розвитку –серцево-судинних ускладнень у хворих із гострим ІМ та супутньою АГ в анамнезі.
3. Ефективність лікування зофеноприлом не зменшується при одночасному застосуванні з препаратами АСК.
4. У хворих на гострий ІМ із систолічною дисфункцією ЛШ та супутньою ізольованою систолічною АГ призначення комбінації зофеноприлу з АСК дозволяє знизити ризик серцево-судинної смертності та госпіталізацій на 52 % порівняно з комбінацією раміприлу з АСК.
Список литературы
1. Ambrosioni E. et al. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party // Am. J. Cardiol. — 1991. — Vol. 68(14). — P. 101D-110D.
2. Ambrosioni E. et al. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study investigators // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 33(2). — P. 80-5.
3. Borghi C. et al. Effects of the early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE study investigators. Survival of myocardial infarction long-term evaluation // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 7(8). — P. 317-22.
4. Borghi C. et al. Effects of the administration of an angiotensinconverting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. SMILE study investigators. Survival of myocardial infarction long-term evaluation // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol. 12(7). — P. 665-72.
5. Borghi C. et al. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Longterm Evaluation-2 (SMILE-2) study // Am. Heat. J. — 2003. — Vol. 145(1). — P. 80-7.
6. Borghi C et al. Effects of early angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with non-ST-elevation acute anterior myocardial infarction // Am. J. Heart. — 2006. — Vol. 152(3). — P. 470-7.
7. Borghi C. et al. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: result of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter. European study (SMILE-4) // Clin. Cardiol. — 2012. — Vol. 35(7). — P. 416-23.
8. Borghi C. et al. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study // Journal of Hypertension. — 2013. — Vol. 31(6). — P. 1256-1264.
9. Cialdai C., Giuliani S. et al. Differences between zofenopril and ramipril, two ACE inhibitors, on cough induced by citric acid in guinea pigs: role of bradykinin and PGE2 // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2010. — Vol. 382. — P. 455-461.
10. Dagenais G.R., Pogue J., Fox K., Simoons M.L., Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 581-588.
11. Evangelista S. et al. Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril // The Journal of Intern Medical Research. — 2005. — Vol. 33. — P. 42-54.
12. Mukherjee D., Sen S. Collagen phenotypes during development and regression of myocardial hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Circ. Res. — 1990. — Vol. 67. — P. 1474-1480.
13. Mutolo D., Bongianni F. et al. Effects of zofenopril and ramipril on cough reflex responses in anesthetized and awake rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2010. — Vol. 15. — P. 384-392.
14. Pasini A.F. et al. Effect of sulfhydryl and non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol.20. — P. 443-450.
15. Takkouche B., Etminan M. et al. Interaction between aspirin and ACE Inhibitors: resolving discrepancies using a meta-analysis // Drug. Saf. — 2002. — Vol. 25. — P. 373-378.
16. Yamamoto K., Masuyama T. et al. Myocardial stiffness is determined biventricular fibrosis, but not by compensatory or excessive hypertrophy in hypertensive heart // Cardiovasc. Res. — 2002. — Vol. 55. — P. 76-82.
17. Плисюк А.Г., Агеев Ф.Т. и др. Влияние ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла на показатели окислительного стресса и эндотелиальную функцию у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Сердцею — 2007. — Т. 7, № 6. — С. 367-370.
18. Balan H., Popescu E., Angelescu G. Comparing different treatment schedules of Zomen (zofenopril) // Rom. J. Int. Med. — 2011. — Vol. 44. — P. 1-80.
19. Lavorini F., Chellini E. et al. A crossover randomized comparative study of zofenopril on couh reflex and airwai inflammation in healthy volunteers // Cough. — 2014 — Vol. 24, 10(1). — 7. DOI 10.1186/s12997-014-0007-5.