Статья опубликована на с. 20-22 (Укр.)
Подагра — хронічне захворювання, пов’язане з порушенням сечокислого обміну — підвищенням вмісту в крові сечової кислоти (гіперурикемія) і відкладенням її у вигляді моноурату натрію в тканинах опорно-рухового апарату та внутрішніх органах. Подагра є найпоширенішим запальним захворюванням суглобів у чоловіків: від неї страждає до 2 % дорослого населення. Крім того, у наш час спостерігається стрімке зростання числа хворих на подагру [2, 25]. Незважаючи на розуміння патогенезу хвороби й можливості ефективної терапії, подагра часто не діагностується або діагностується пізно, а ефективне лікування супроводжується низкою побічних ефектів.
Водночас подагра є захворюванням із високим індексом коморбідності, що пов’язана з низкою супутніх захворювань, включаючи артеріальну гіпертензію, серцево-судинні захворювання, ниркову недостатність, цукровий діабет, ожиріння та гіперліпідемію. Наявність цих супутніх захворювань і застосування препаратів, що використовуються в лікуванні цих недуг, може сприяти розвитку подагри [5]. Вони також впливають на вибір терапії подагри в кожного конкретного пацієнта через можливість взаємодії з іншими препаратами та високий ризик розвитку побічних ефектів. У табл. 1 наведено важливі взаємодії між протиподагричними препаратами та найбільш вживаними лікарськими препаратами, що використовуються в лікуванні коморбідних станів.
/20_u.jpg)
Загальновизнано, що головним предик–тором розвитку подагри є гіпер–урикемія. При перевищенні певного рівня сечової кислоти в сироватці крові (> 400 мкмоль/л) відбувається насичення тканин моноуратом натрію, створюються умови для його кристалізації й, отже, розвитку подагри [16]. Європейська протиревматична ліга (EULAR) рекомендує вважати гіперурикемією рівень сечової кислоти > 360 мкмоль/л, що ґрунтується на результатах досліджень, які продемонстрували 4-кратне збільшення ризику розвитку подагри в чоловіків і 17-кратне — в жінок при перевищенні вказаного рівня [2].
На рис. 1 показаний еволюційний шлях від гіпер–урикемії до структурного ушкодження суглобів при подагрі. Багаторічний перебіг гіперурикемії може призвести до утворення депозитів уратів без симптомів, а іноді й пов’язаних із субклінічним запаленням; надалі відзначаються інтермітуючі епізоди гострого запалення, викликані відкладанням кристалів моноурату натрію в порожнині суглоба. З часом відстані між цими атаками (спалахами запалення) зменшуються, артрит набуває хронічного перебігу, а запалення — персистуючого характеру; наступний етап — структурне пошкодження суглобів унаслідок хронічного запального процесу й руйнування суглобових структур тофусами (депозитами моноурату натрію) [20].
/21_u.jpg)
Менеджмент подагри охоплює й об’єднує два напрямки: по-перше, адекватне лікування гострих подагричних епізодів і, по-друге, стійке зниження сироваткового рівня уратів менше за 360 мкмоль/л (6 мг/дл) або нижче у де–яких випадках, щоб запобігти рецидивам і сприяти розсмоктуванню тофусів. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), колхіцин і глюкокортикостероїди (ГК) були основою лікування гострих подагричних епізодів упродовж багатьох років [2, 15]. Вибір препарату для купірування гострої подагри базується на супутній патології, функції нирок і відповіді на попереднє лікування. Окрім того, алопуринол є препаратом, що найчастіше використовують у довгостроковій уратознижуючій терапії з моменту його першого застосування в 1960-х роках. Останні 5–7 років спостерігається відродження інтересу до подагри та керування нею, винайдені нові інноваційні терапевтичні можливості як для гострої подагри (інгібітори інтерлейкіну-1 (IL-1)), так і для зниження рівня уратів (фебуксостат, пеглотиказа) [15].
Колхіцин
Колхіцин належить до найстаріших ліків, що використовують у лікуванні подагри. Протизапальний ефект колхіцину обумовлений дезінтеграцією мікротубул нейтрофілів і пригніченням їх міграції, підпорядкованої хемотаксису. Однак, незважаючи на видимість повної розшифровки протизапального механізму дії колхіцину, з’являється велика кількість доказів мультифасеткового характеру його ефектів [1]. Колхіцин порушує розподіл молекул адгезії на поверхні нейтрофілів і ендотеліальних клітин, значно пригнічуючи взаємодії між лейкоцитами та ендотеліальними клітинами, втручаючись у процес трансміграції. Більше того, біологічна дія колхіцину є дозозалежною. У мікромолярних концентраціях він пригнічує інфламасомзалежну активацію каспаз-1NALP3, вивільнення інтерлейкіну-1β (IL-1β) та експресію L-селектину на нейтрофілах [19]. У наномолярних концентраціях колхіцин блокує вивільнення хемотаксичних факторів нейтрофільними лізосомами, адгезію нейтрофілів до ендотелію шляхом зменшення молекул адгезії на ендотеліальних клітинах, пригнічує виділення супероксидних аніонів нейтрофілами. У високій концентрації колхіцин впливає на експресію генів HUVEC (клітини ендотелію), що відіграють велику роль у запаленні та міграції нейтрофілів [8].
Максимальний рівень колхіцину в сироватці крові досягається протягом 1–3 год незалежно від способу застосування (перорально або парентерально), тому він є дієвим засобом при гострому нападі подагри. Плазмова концентрація колхіцину знижується швидко, але екскреція його триває кілька днів. Це пояснюється тим, що колхіцин залишається тривалий час у зв’язаному стані. Близько 20 % усієї дози колхіцину екскретується нирками. Важливо пам’ятати, що колхіцин піддається інтенсивному метаболізму в печінці за участю системи цитохрому С450, внаслідок чого препарати, які також зв’язуються з цим білком, можуть впливати на його фармакокінетику та фармакодинаміку.
Колхіцин має вузький терапевтичний індекс і дозозалежну шлунково-кишкову токсичність, що зумовлює погану переносимість, особливо в пацієнтів літнього віку з нирковою та серцевою недостат–ністю.
У 2010 р. опубліковано дослідження AGREE (The Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation), в якому дані щодо вибору дози колхіцину отримали трактування з позицій доказової медицини. Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-дослідження при гострому подагричному артриті, в якому порівнювали 1,8 мг колхіцину, прийнятих за 1 год, і 4,8 мг, прийнятих за 6 год [29]. Низькі дози продемонстрували профіль небажаних явищ, аналогічний плацебо. Висока доза асоціювалася зі значною діареєю у 76,9 % хворих, нудотою та іншими побічними реакціями. Однак при прийомі низьких доз у 23 % хворих також розвинулася діарея, але на відміну від тих, хто отримував високі дози, вона була нетяжкою. Це вказує на те, що старі схеми лікування гострого нападу подагри, коли колхіцин призначали по 0,6 мг щогодини до повного купірування нападу, є надто токсичними, а за дієвістю не відрізняються від використання низьких доз. Саме у дослідженні AGREE продемонстрована однакова дієвість низьких і високих доз колхіцину.
У той час як НПЗП і ГК можуть сприяти підвищенню серцево-судинного ризику, є дані недавніх досліджень, де зазначено, що колхіцин відіграє певну роль у вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань. У ретроспективному дослідженні 1288 хворих на подагру використання колхіцину було пов’язано зі значно нижчою частотою інфаркту міо–карда (1,2 проти 2,6 %; р = 0,03) [10]. У проспективному рандомізованому контрольованому випробуванні за участю 532 пацієнтів зі стабільною стенокардією використання колхіцину 0,5 мг/добу на додаток до статинів та інших стандартних стратегій вторинної профілактики асоціювалося зі зменшенням частоти гострого коронарного синдрому, позалікарняної зупинки серця та кардіо–емболічного ішемічного інсульту (відношення ризиків — 0,33; 95% довірчий інтервал 0,18–0,59; р < 0,001) [18]. Отже, саме колхіцин може бути препаратом вибору при гострому епізоді подагри в пацієнтів із серцево-судинними ризиками та в ситуаціях, коли НПЗП протипоказані. Взаємодії між колхіцином і інгібіторами CYP3A4 та Р-глікопротеїну (наприклад, дилтіазем, верапаміл, еритроміцин, кларитроміцин, кетоназол, ітраконазол, циклоспорин А) добре відомі й були пов’язані з летальним наслідком. CYP3A4 бере участь у метаболізмі колхіцину, при цьому поєднане введення інгібіторів CYP3A4 може призвести до накопичення колхіцину та зростання його токсичності. При одночасному застосуванні з цими препаратами дозу колхіцину необхідно зменшувати. Звичайною схемою використання колхіцину є старт із 1,2 мг з подальшим прийомом 0,6 мг через 1 год. При застосуванні з інгібіторами CYP3A4 і Р-глікопротеїну дозу колхіцину зменшують: 0,6 мг із подальшим прийомом через 1 год 0,3 мг.
Інгібітори інтерлейкіну-1
Головним індуктором розвитку гострого запалення у хворих на подагру є стимуляція кристалами сечової кислоти синтезу ІL-1β, що опосередковується через систему Toll-подібних рецепторів, розташованих на поверхні моноцитів і мононуклеарних клітин синовіальної оболонки шляхом активації цитозольного білка NLRP3 (кріопірину), що, у свою чергу, активує каспазу-1, під впливом якої й утворюється активна форма ІL-1β. Залучаються різні типи клітин — ефекторів запалення, запускаючи цілий каскад клітинних імунних реакцій, зокрема міграцію нейтрофілів у вогнище запалення й виділення зрілих форм прозапальних білків [4, 21]. Крім того, саме гіперпродукція –ІL-1β у хворих на подагру може спричинювати розвиток у місцях відкладення кристалів моноурату натрію хронічного запалення й деструктивних процесів. Застосування інгібіторів ІL-1β при гострому нападі подагри є більш ефективним, ніж використання НПЗП і колхіцину, особливо в разі непереносимості останніх чи високого ризику ускладнень. Більшість даних стосуються канакінумабу (сanakinumab) — повністю людського моноклонального антитіла IgG1 до ізотипу ІL-1β, та рилонацепту (rilonacept), що зв’язується з IL-1, запобігаючи тим самим його взаємодії з рецептором. У дослідженнях продемонстровано переваги канакінумабу порівняно з колхіцином і ГК у лікуванні гострого нападу подагри [23], а рилонацепт виявився дієвим у профілактиці гострих атак при ініціації урато–знижуючої терапії [17]. Інфекції та реакції в місці введення були найбільш поширеними побічними ефектами, пов’язаними із прийомом канакінумабу та рилонацепту. У зведених даних 12-тижневого дослідження β-RELIEVED та β-RELIEVED II було повідомлено про 20 % інфекцій, серйозні інфекції зустрічались у 1,8 % випадків, а реакції в місці ін’єкції — в 4,9 % пацієнтів, які отримували канакінумаб [23].
Застосування канакінумабу може мати пріоритетне значення для хворих на подагру в разі наявності в них ниркової недостатності з огляду на те, що корекції дози препарату в пацієнтів із порушеннями функції нирок не вимагається. У таких хворих вибір протизапальної терапії до останнього часу обмежувався ГК, і дуже важливим було встановлення більш вираженого ефекту канакінумабу порівняно з ГК. У дослідженні P. Sunkureddi і співавт. [28] проаналізована порівняльна ефективність канакінумабу й тріамцинолону у хворих із нирковою недостатністю (ШКФ < 60 мл/хв). Виявилося, що редукція ризику розвитку загострень артриту при застосуванні канакінумабу порівняно з тріамцинолоном була на 54 % меншою при впливі на показники ниркової функції та артеріального –тиску.
Також перспективним видається використання канакінумабу у хворих на подагру з ризиком розвитку кардіоваскулярних катастроф, що є основною причиною смерті цих хворих [4]. Найважливішу роль у генезі атеросклерозу, в тому числі у хворих на подагру, відіграє хронічне запалення. Передбачається, що пригнічення запалення може зменшити цей ризик, тому оптимальні шляхи вибору протизапальної терапії є предметом пильної уваги та обговорення.
З метою визначення можливостей канакінумабу впливати на кардіоваскулярний ризик нещодавно стартувало плацебо-контрольоване дослідження CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Throm–bosis OutcomesStudy), в яке планується включити 17 200 хворих із сироватковим рівнем С-реактивного білка > 2 мг/дл, незважаючи на терапію статинами [22]. Введення канакінумабу буде проводитися кожні 3 міс. у різних дозуваннях (50/150/300 мг); упродовж дослідження (планується 4 роки) будуть реєструватися випадки нефатальних інфарктів міокарда, інсультів і смерті, асоційованої з кардіоваскулярними катастрофами, випадки цукрового діабету 2-го типу, венозного тромбозу.
На відміну від лікування гострої подагри, препарати для якої використовуються періодично, запобігання рецидиву подагри потребує довготривалого й скрупульозного застосування уратознижуючої терапії. Зниження концентрації уратів може досягатися шляхом зниження продукції сечової кислоти (інгібітори ксантиноксидази: алопуринол, фебуксостат), збільшення екскреції уратів нирками (урикозуретики: бензбромарон, пробенецид) або перетворення уратів на водорозчинний алантоїн (рекомбінантна уриказа: пеглотиказа). Механізм дії відомих уратознижуючих препаратів наведений на рис. 2.
Алопуринол
Алопуринол залишається препаратом, що найчастіше використовується для зниження рівня уратів [24]. Терапія повин–на розпочинатися з низьких доз (100 мг) і підвищуватися на 100 мг кожні 2–4 тижні за необхідності. Дози повинні особливо ретельно підбиратись у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. Алопуринол зазвичай добре переноситься із незначними шкірними реакціями, що реєструються приблизно у 2 % хворих [25]. Препарат є безпечним, однак поява алергічних реакцій суттєво утруднює його використання. З практики багатьох експертів відомо, що спроби провести десенсибілізацію в більшості випадків не–ефективні, а іноді й небезпечні, тому що алергія на алопуринол генетично детермінована [24].
У недавньому дослідженні «випадок — конт–роль» розглянуто клінічні фактори ризику для розвитку побічних ефектів алопуринолу. З 1934 пацієнтів, які прий–мали алопуринол, у 94 зареєстровано побічні реакції, включаючи висипання (3 %), шлунково-кишкові розлади (2 %), алопуринол-асоційований синдром гіпер–чутливості (1 %), лихоманку (1 %). Статистичний регресивний аналіз встановив, що одночасний прийом колхіцину (P = 0,012) і статинів (Р = 0,041) підвищує ризик побічних ефектів алопуринолу. Одним із найбільш серйозних і навіть потенційно смертельних побічних ефектів є алопуринол-асоційований синдром гіперчутливості, що характеризується висипанням (наприклад, токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит), еозинофілією, лейкоцитозом, пропасницею, гепатитом і нирковою недостатністю. Захворюваність оцінюється приблизно в 0,1 %. Факторами ризику цього ускладнення є супутня діуретична терапія, ниркова недостатність, висока доза алопуринолу, ранній початок терапії алопуринолом та носійство HLA-B*5801 гена [26]. Носійство HLA-B*5801 стійко асоціюється з серйозними побічними шкірними реакціями в разі застосування алопуринолу в різних етнічних групах. Недавнє ретроспективне дослідження «випадок — контроль» повідомило про 100% чутливість і 86,7% специфічність для HLA-B*5801 при прогнозуванні серйозних шкірних побічних реакцій [9]. Клінічний фармакогенетичний консорціум (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) опублікував рекомендації, заявивши, що алопуринол протипоказаний при носійстві HLA-B*5801 [13].
Зв’язок між дозою алопуринолу та побічними реакціями залишається спірним. Рекомендації К. Hande та співавт. [12] на основі визначення кліренсу креатиніну були розроблені через очевидний зв’язок між нирковою функцією, дозою алопуринолу та шкірними реакціями. Однак здебільшого пацієнти не могли досягти рекомендованих сироваткових концентрацій сечової кислоти, використовуючи рекомендовані дози. Підвищення доз викликало численні шкірні реакції, а також значне погіршення функції печінки та нирок. У наш час проводиться значна кількість досліджень щодо встановлення ефективної та безпечної дози алопуринолу, особливо при зниженій швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).
В одному з досліджень «випадок — контроль» продемонстровано, що висока стартова доза алопуринолу асоціюється з тяжкими шкірними реакціями. На підставі цього запропоновано стартувати з дози алопуринолу 1,5 мг на 1 мл ШКФ. Наприклад, при ШКФ = 38 мл/хв стартова доза алопуринолу становитиме: 38 • 1,5 мг = 57 мг [26]. У практичному плані це відповідає недавнім керівним принципам Американського коледжу ревматології (ACR), що передбачають початкову дозу алопуринолу 50 мг на день у пацієнтів із 4-ю або 5-ю стадією хронічного захворювання нирок і 100 мг щодня для всіх інших когорт пацієнтів [15].
Окрім того, алопуринол структурно схожий на гіпоксантин і бере участь у широкому спектрі пуринових і піримідинових реакцій, що позбавляє його селективності та адресного впливу на патологічний процес, який викликає хворобу.
Фебуксостат
Фебуксостат — 2-(3-ціано-4-ізобуто–кси–феніл)-4-метилтіазол-5-карбо–ксильна кислота — нещодавно розроблений непуриновий інгібітор ксантиноксидази. Його молекулярна структура абсолютно відрізняється від структури алопуринолу. Фебуксостат, як і алопуринол, інгібує фермент ксантин–оксидазу шляхом приєднання до молібден-птеринового центру, єдиного в усіх пуринів. Однак є ціла низка відмінно–стей цієї взаємодії [3, 11]:
1. Пригнічення різних форм ензиму: алопуринол зв’язується тільки з редукованою формою ензиму, фебуксостат формує комплекс з обома формами ксантин–оксидази — редукованою та оксидованою. Переваги фебуксостату є особливими в світлі того, що дві різні форми ензиму можуть обмінюватися –іонами молібдену («пінг-понг»-механізм) і, перетворю–ючись з однієї форми на іншу, «тікати» від дії алопуринолу.
2. Особливості формування кристалічного зв’язку з ензимом: фебуксостат практично повністю заповнює вузькі канали, що ведуть до молібденового центру, стійко пригнічуючи активність ферменту. Алопуринол є інгібітором механізму дії ензиму, тимчасово усуваючи його активність.
3. Щільність зв’язків: фебуксостат інгібує ксантин–оксидазу шляхом утворення високоафінних міцних зв’язків з обома формами ензиму, алопуринол демонструє більш слабкий зв’язок лише з однією формою ферменту.
4. Реактивація ензиму: фермент, інгібований алопуринолом, реактивується швидко (Т1/2 = 300 хв при 25 °C) під впливом спонтанної реоксидації молібденового центру. Фебуксостат, навпаки, пригнічує ензим тривало через утворення вкрай стабільних зв’язків.
5. Селективність: фебуксостат практично не впливає на інші ферменти пуринового та піримідинового метаболізму на відміну від алопуринолу, що дозволяє називати його селективним інгібітором ксантиноксидази.
У 2005 р. опубліковані результати рандомізованого подвійного сліпого 52-тижневого багатоцентрового дослідження III фази, в якому порівнювали безпеку й ефективність різних доз фебуксостату та алопуринолу (Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial — FACT) [7]. У дослідження включено 760 хворих. У цьому дослідженні частота небажаних явищ була однаковою в усіх групах. Найбільш часто відзначалося підвищення рівнів печінкових ферментів, діарея, головний біль. Серйозні небажані явища спостерігали в 51 хворого з однаковою частотою в усіх групах; 34 із цих пацієнтів продовжили терапію.
Висловлювалися побоювання щодо серцево-судинної безпеки фебуксостату. Під час ІІІ фази клінічних досліджень, що порівнювали фебуксостат і алопуринол, повідомили про невелике число серцево-судинних побічних ефектів в обох групах лікування. У той час як більшість пацієнтів у цих дослідженнях мали й інші серцево-судинні фактори ризику, залишається неясним, чи пов’язаний підвищений ризик несприятливих серцево-судинних результатів із застосуванням інгібіторів ксантиноксидази. У наш час продовжується ІІІВ фаза рандомізованого дослідження 7500 хворих на подагру з чітко визначеними серцево-судинними захворюваннями. Дослідження покликано оцінити ризик серйозних несприятливих серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту й нестабільної стенокардії, що потребує реваскуляризації) у хворих, які приймають алопуринол та фебуксостат [30]. З огляду на широке визнання зв’язку між подагрою та серцево-судинними захворюваннями, а також часто тяжким перебігом подагри в цій групі пацієнтів необхідність проведення уратознижуючої терапії не викликає сумнівів. Водночас немає даних про необхідність обмеження дози інгібіторів ксантиноксидази в таких пацієнтів.
Клінічні дослідження показали, що фебуксостат є ефективним засобом для зниження рівня сечової кислоти. Фебуксостат у дозі 80 мг/д продемонстрував більшу ефективність, аніж алопуринол у дозі 300 мг/д. Переносимість препарату була доброю в усіх дослідженнях. Важливим у практичному плані є факт доброї переносимості фебуксостату хворими з синдромом гіперчутливості до алопуринолу.
Є обмежені дані про терапію фебуксо–статом у пацієнтів із нирковою недостатністю (ШКФ < 50 мл/хв). Єдине спостереження про використання фебуксостату в дозі 10–20 мг/добу було проведено у 5 пацієнтів, які перебували на гемодіалізі. В жодного пацієнта не відзначено побічних ефектів, хоча про тривалість терапії не повідомляється [14].
Пеглотиказа
Пеглотиказа зменшує сироваткову концентрацію уратів унаслідок ферментативної деградації сечової кислоти в більш розчинні форми, зокрема в алантоїн.
У початкових 6-місячних дослідженнях за участю 225 пацієнтів найбільш поширеними побічними ефектами, крім гострих нападів подагри, були інфузійні реакції, зареєстровані у 26 % пацієнтів, які отримували інфузію двічі на тиждень, і в 42 %, які отримували інфузію щомісяця. Інші побічні ефекти включали головний біль (11 % при щомісячному дозуванні) і нудоту (7 %) [27]. Серйозні несприятливі події реєстрували значно частіше в пацієнтів, які отримували пеглотиказу раз на два тижні (24 %, 95% ДІ 15–34 %) та один раз на місяць (23 %, 95% ДІ 14–33 %) порівняно з плацебо (12 %, 95% ДІ 4–25 %). Незначна кількість серйозних серцево-судинних побічних реакцій під час періоду дослідження зафіксована в пацієнтів із наявністю факторів ризику серцево-судинних подій та тривалим анамнезом кардіоваскулярних захворювань.
Нещодавно опубліковані результати продовження відкритого етапу дослідження [6] у 149 пацієнтів, які отримали в середньому 29 ± 18 інфузій пеглотикази й спостерігалися протягом подальших 25 ± 11 місяців. Інфузійні реакції були другим найпоширенішим побічним ефектом (після спалахів подагри), що зустрічалися в 44 % хворих і вважалися тяжкими у 18 % випадків. Більшість пацієнтів з інфузійними реакціями мали сироватковий рівень уратів вище 360 мкмоль/л (6 мг/дл). Через це рекомендується припинити прийом інших уратознижуючих препаратів на період інфузій пеглотикази, оскільки вони можуть маскувати підвищений сироватковий рівень сечової кислоти й порушувати ідентифікацію пацієнтів із ризиком інфузійних реакцій.
Препарати, що застосовуються в менеджменті подагри, як правило, добре переносяться, але їх прийом може бути пов’язаний зі значними негативними наслідками. Ризик цих побічних ефектів залежить від коморбідності та прийому супутніх препаратів. Так, на сьогодні залишаються без відповіді питання про взаємозв’язок між серцево-судинними подіями, прийомом колхіцину та інгібіторів ксантиноксидази. Ця галузь активно досліджується, утім остаточних результатів і відповідних рекомендацій поки що немає. Одночасно лікарі повин–ні пам’ятати про взаємодію між колхіцином і серцево-судинними препаратами. Проблеми залишаються і в лікуванні пацієнтів із порушеною функцією нирок. Є обмежені дані про використання фебуксостату при нирковій недостатності. Ретроспективні дослідження демонструють, що розрахунок дози алопуринолу залежно від кліренсу креатиніну є ефективним, утім значна частка пацієнтів не досягає цільових значень сечової кислоти, що нівелює ефекти уратознижуючої терапії, а відтак і ефективність терапії загалом. Роль визначення HLA-B*5801 у запобіганні випадкам серйозних шкірних реакцій ще належить визначити. Економічну ефективність скринінгу на HLA-B*5801, зокрема в популяціях із низьким рівнем ризику, ще належить встановити, але цілком імовірно, що більш дешеві й більш доступні тести для широкого скринінгу будуть рекомендовані у майбутньому [25].
Список литературы
1. Алекберова З.С., Барскова В.Г. Колхицин в ревматологии — вчера и сегодня. Будет ли завтра? // Совр. ревматология. — 2010. — № 2. — С. 25-29.
2. Барскова В.Г., Ильина А.Е. Рациональные подходы к диагностике и лечению подагры (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) // Клиницист. — 2010. — № 1. — С. 78-82.
3. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат — новый препарат в терапии подагры // Научно-практ. ревматология. — 2011. — № 2. — С. 52-58.
4. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Канакинумаб (ингибитор интерлейкина-1β) — прорыв в возможностях противовоспалительной терапии при подагре // Научно-практ. ревматология. — 2013. — № 4(51). — С. 428-431.
5. Мясоедова С.Е., Кожевникова Е.А. Новые возможности коррекции гиперурикемии при подагре // Совр. ревматология. — 2009. — № 4. — С. 37-39.
6. Becker M., Baraf H., Yood R. et al. Long-termsafety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment // Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72. — P. 1469-1474.
7. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // New Engl. J. ed. — 2005. — Vol. 8. — P. 2450-2461.
8. Ben-Chetrit E., Bergmann S., Sood R. Mechanism of the anti-inflammatory effect of colchicine in rheumatic diseases: a possible new outlook through microarray analysis // Rheumatology. — 2006. — Vol. 45(3). — P. 274.
9. Chiu M., Hu M., Ng M. et al. Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong // Br. J. Dermatol. — 2012. — Vol. 167. — P. 44-49.
10. Crittenden D.B., Lehmann R.A., Schneck L. et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout // J. Rheumatol. — 2012. — Vol. 39. — P. 1458-1464.
11. Edwards N.L. Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout // Rheumatology. — 2009. — Vol. 48. — P. 15-19.
12. Hande K., Noone R., Stone W. Severe allopurinol toxi–city. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency // Am. J. Med. — 1984. — Vol. 76. — P. 47-56.
13. Hershfield M.S., Callaghan J.T., Tassaneeyakul W. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing // Clin. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 93. — P. 153-158.
14. Horikoshi R., Akimoto T., Inoue M. et al. Febuxostat for hyperuricaemia: experience with patients on chronic hemodialysis treatment // Clin. Exp. Nephrol. — 2013. — Vol. 17. — P. 149-150.
15. Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J. et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of Gout. Part 2: therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis // Arthritis Care Res. — 2012. — Vol. 4. — P. 1447-1461.
16. McLean L., Becker M.A. The pathogenesis of gout // Rheumatology Fourth Edition / Edited by M.C. Hochberg, A.J. Silman, J.S. Smolen et al. — Phyladelphia, 2008. — P. 1813-27.
17. Mitha E., Schumacher H., Fouche L. et al. Rilonacept for acute gout flare during initiation of uric acid lowering therapy: results from the PRESURGE-2 international, phase 3, randomized, placebo-controlled trial // Rheumatology. — 2013. — Vol. 52. — P. 1285-1292.
18. Nidorf S., Eikelboom J., Budgeon C. et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 61. — P. 404-410.
19. Nuki G. Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation // Curr. Rheumatology Rep. — 2008. — Vol. 10(3). — P. 218-227.
20. Perez-Ruiz F., Dalbeth N., Bardin T.A. Review of Uric Acid, Crystal Deposition Disease, and Gout // Adv. Ther. — 2015. — Vol. 32. — P. 31-41.
21. Pope R., Tschopp J. The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3183-3188.
22. Ridker P.M., Thuren T., Zalewski A., Libby P. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) // Am. Heart J. — 2011. — Vol. 162. — P. 597-605.
23. Schlesinger N., Alten R., Bardin T. et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double blind trials and their initial extensions // Ann. Rhem. Dis. — 2012. — Vol. 71. — P. 1839-1848.
24. Seth R., Kydd A.S., Buchbinder R. et al. Allopurinol for chronic gout // Cochrane Database Syst. Rev. — 2014. — Vol. 14. — 10 p.
25. Stamp L.K. Safety Profile of Anti-gout Agents: An Update // Curr. Opin. Rheumatol. — 2014. — Vol. 26(2). — P. 162-168.
26. Stamp L., Taylor W., Jones P. et al. Starting dose, but not maximum maintenance dose, is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64. — P. 2529-2536.
27. Sundy J., Baraf H., Yood R. et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials // J. Am. Med. Assoc. — 2011. — Vol. 306. — P. 711-720.
28. Sunkureddi P., Bardin T., Alten R. et al. Efficacy and safety of canakinumab in gouty arthritis patients with chronic kidney disease stage ≥ 3 // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71 (Suppl. 3). — P. 447.
29. Terkeltaub R., Furst D., Bennett K. et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62. — P. 1060-1068.
30. White W.B., Chohan S., Dabholkar A. et al. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities // Am. Heart J. — 2012. — Vol. 164. — P. 14-20.
/22_u.jpg)