Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(14) 2008

Службы здравоохранения, страховые компании,
парламент, фармацевтическая промышленность
должны сделать так, чтобы стоимость
лекарств не обусловливала преждевременное
прекращение больными терапии тиенопиридинами,
что влечет за собой катастрофические
сердечно-сосудистые осложнения.

АHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory //
Circulation. — 2007. — 115. — 813-818

Известно, что термин «острый коронарный синдром» (ОКС) объединяет такие клинические состояния, как инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия (НС). Различают две основные формы ОКС: с подъемами или без подъемов сегмента ST. В Рекомендациях ACC/AHA (2002, 2004), в опубликованных в 2002 году Рекомендациях по ведению больных с ОКС без элевации сегмента ST, разработанных группой экспертов под председательством Michel E. Bertrand (Франция), в опубликованных в 2003 году Рекомендациях по ведению больных с ОКС с элевацией сегмента ST, разработанных группой экспертов под председательством Frans Van de Werf (Бельгия), а также в опубликованных в 2005 году Рекомендациях по ведению больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST, представленных Ассоциацией кардиологов Украины, основными патогенетически обусловленными группами препаратов являются антитромбоцитарные и антитромбокоагулянтные [1–5].

Антитромбоцитарные агенты

Что общего в антитромбоцитарной терапии ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST?

Проведение антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии различается при ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, но имеются и общие положения.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК)

Аспирин назначают всем пациентам при отсутствии противопоказаний. Первую дозу 150–325 мг необходимо разжевать, затем препарат принимают по 75–160 мг ежедневно. АСК ингибирует циклооксигеназу-1 и блокирует образование тромбоксана А2. Таким образом, подавляется агрегация тромбоцитов, индуцируемая через этот путь. Доказано, что АСК в дозах от 75 до 325 мг/сут. существенно снижает частоту случаев смерти и ИМ у больных НС. При продолжении приема АСК после стабилизации состояния у больных достигается отдаленный положительный профилактический эффект [1].

При проведении метаанализа четырех исследований (3096 пациентов) по изучению эффективности аспирина в сравнении с плацебо было доказано, что при приеме АСК смерть или ИМ развивается в 5,2 % случаев, а в группе плацебо — в 11,8 % [6]. После анализа результатов крупного рандомизированного десятилетнего исследования Women’s Health Study, в котором проводилось клиническое испытание низких доз АСК для первичной профилактики кардиоваскулярной патологии среди 40 тысяч исходно здоровых женщин в возрасте от 45 лет, выяснилось, что у принимавших аспирин риск впервые развившегося инсульта снижался на 30 %, инфаркта миокарда — на 34 % [6].

Как соотносятся риск желудочно-кишечных кровотечений и польза от проведения антитромбоцитарной терапии при длительном применении аспирина?

АСК иногда вызывает такие явления, как аллергия, активная пептическая язва, местное кровотечение или геморрагические диатезы.

В 2002 году закончилось исследование (6300 пациентов), проведенное M. Steven Weisman и соавт., в котором сопоставлялись эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможный риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). Было доказано, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18 %, частоту инсультов — на 20 %, а ИМ — на 30 %. Следует отметить, что на фоне приема АСК в 2,5 раза по сравнению с плацебо повышался риск ЖКК. Было выявлено, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК. По результатам исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Кроме того, согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004 г.), польза терапии АСК значительно превышает риск ЖКК, что дает основание применять АСК для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии [6].

Как влияет аспиринорезистентность на эффективность антитромбоцитарной терапии АСК?

Частота выявления аспиринорезистентности колеблется от 1 до 68 %. Этот феномен может снижать эффективность применения АСК при профилактике ИМ. Существуют также данные, в соответствии с которыми у 36 % пациентов с ИМ и у 19 % практически здоровых людей АСК не влияет на свертываемость крови [7].

Выделяют клиническую и биохимическую аспиринорезистентность. Клиническая аспиринорезистентность — это развитие кардиоваскулярных событий на фоне приема АСК. Биохимическая аспиринорезистентность — это неспособность изменять показатели функции тромбоцитов в необходимом направлении. Такие маркеры тромбоцитарной активности, как время кровотечения, активность синтеза тромбоксанов, скорость агрегации, часто считают показателями БА, однако связь их с клиническими ишемическими событиями не доказана, специфичность не установлена.

Исследователи из Гонконгского университета (Китай) изучали, как доза аспирина связана с развитием резистентности к нему у 469 больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), принимавших по 80–325 мг аспирина ежедневно на протяжении не менее 4 недель.

Аспиринорезистентность имела место у 27,4 % участников, преимущественно у людей пожилого возраста, женщин, лиц с анемией и почечной недостаточностью. Независимыми предикторами аспиринорезистентности были прием аспирина в дозе 100 мг/сут. и менее (отношение шансов (ОШ) 2,23, р = 0,022), а также низкий уровень гемоглобина (ОШ 0,6, р < 0,001). В целом аспиринорезистентность чаще развивалась у тех, кто получал менее 100 мг/сут. аспирина, чем у принимавших по 150 или 300 мг/сут., — 30,2 % против 16,7 и 0 % соответственно. Однако остается неизвестным, можно ли устранить аспиринорезистентность (и тем самым снизить клинический риск) за счет повышения дозы аспирина [8].

В другом исследовании аспирин снижал относительный риск церебральных событий у больных с кардиоваскулярной или цереброваскулярной патологией приблизительно на 23 %. Тем не менее антитромбоцитарный эффект аспирина был не одинаков у всех больных: до 84 % популяции имели резистентность к аспирину. Авторы обследовали 20 женщин и 17 мужчин с церебральным инфарктом или транзиторной ишемической атакой, получавших малые дозы аспирина с целью вторичной профилактики инсульта. Аспиринорезистентность была выявлена у 9 больных (24,3 %) независимо от демографических, клинических, биологических характеристик, а также от вида терапии и сопутствующих «классических» факторов цереброваскулярного риска. В то же время у всех больных с аспиринорезистентностью была гипертензия (в группе, чувствительной к аспирину, — 42,9 %). Авторы объясняют это влиянием гипертензии на активность эритроцитов и тромбоцитов, что, в свою очередь, воздействует на антитробмоцитарную активность аспирина [15].

По другим данным, до 35 % людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение аспирина, а у 19 % обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния аспирина на агрегацию тромбоцитов, что диктует необходимость дифференцированного подхода к профилактике и лечению ИБС. Методология выявления указанного феномена до сих пор обсуждается [11–13]. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что развитие ИМ у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема аспирина, возникает потребность в мониторировании индивидуальной чувствительности к аспирину у больных с ИБС для правильной оценки и при необходимости — своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии [14].

В настоящее время не существует стандартизованной методики для прогнозирования эффективности аспирина. Предложено несколько тестов, которые позволяют оценить антиагрегационный эффект аспирина in vivo по его влиянию на агрегацию, индуцированную АДФ (P.A. Gum, 2003), либо исследуя его влияние с помощью анализатора функции тромбоцитов PFA-100 (M. Homoncik, 2000; K. Andersen, М. Hurlen, 2003) [11–13].

По данным В.И. Волкова и соавт., снижение чувствительности к аспирину чаще встречалось у больных с прогрессирующим течением стенокардии. Обнаружена связь между чувствительностью к аспирину и показателями липидного обмена: отрицательная корреляция с уровнями общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и положительная — с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности. При обнаружении аспиринорезистентности (чаще у больных с прогрессирующей стенокардией напряжения) целесообразна замена дезагреганта на клопидогрель и/или его дополнительное назначение [10].

В то же время в опубликованном недавно Меморандуме рабочей группы по изучению резистентности к аспирину, подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу было отмечено, что артериальный тромбоз — явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не резистентность к аспирину. Важное значение имеет и такое распространенное явление, как несоблюдение больным режима применения аспирина. К сожалению, ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления резистентности к аспирину [15].

Какая имеется медикаментозная альтернатива антитромбоцитарной активности аспирина для больных с ОКС?

Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель)

Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) рекомендуется использовать в случаях, когда аспирин противопоказан.

Основным недостатком тиклопидина и клопидогреля является медленное нарастание антитромбоцитарного эффекта (в течение нескольких суток), что делает эти препараты непригодными для раннего лечения обострений ИБС. Поэтому если в ранние сроки заболевания аспирин назначить нельзя, наряду с одним из производных тиенопиридина рекомендуют использовать гепарин. Для более быстрого достижения антитромбоцитарного действия предлагают первоначально принять более высокую дозу препаратов (500 мг тиклопидина или 300–600 мг клопидогреля). Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные явления: со стороны желудочно-кишечного тракта (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4 % больных, тяжелая — в 0,8 % случаев), в редких случаях тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). При назначении тиклопидина рекомендуют производить анализ крови для определения содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1–3 недели после отмены препарата, при ТТП требуется немедленное обменное переливание плазмы крови.

Клопидогрель переносится лучше, чем тиклопидин, и его существенным преимуществом является значительно меньший риск возникновения нейтропении. Вместе с тем в последнее время появились сообщения о единичных случаях возникновения ТТП в течение 14 суток после начала приема препарата.

Существует ли резистентность к клопидогрелю?

В последнее время появились данные о развитии резистентности к клопидогрелю, которая связана с генетическим полиморфизмом генов, высокой активностью субпопуляции рецепторов P2Y1, повышенным высвобождением АДФ, повышением активности альтернативных путей активации тромбоцитов, не связанных с АДФ-рецепторами [16, 17].

Эти процессы могут привести к 20% резистентности к  клопидогрелю. Следует отметить возможность развития относительной резистентности, которая обусловлена субъективными причинами, в частности отсутствием приверженности больного к лечению.

Какие имеются данные доказательной базы по эффективности и безопасности применения клопидогреля у больных с ОКС без подъемов сегмента ST?

Результаты исследования CAPRIE у больных с ОКС без подъемов сегмента ST показали относительное снижение риска развития инсульта, ИМ, сосудистой смертности на 8,7 % (p = 0,043), а также достоверное снижение количества ЖКК, госпитализаций по поводу ЖКК, образования язв желудочно-кишечного тракта в группе больных, которые получали клопидогрель [18].

Для увеличения эффективности лечения кажется оправданным сочетание препаратов с различным механизмом антитромбоцитарного действия (аспирин с тиклопидином или клопидогрелем),

О результатах исследования CURE (n = 12 562) было впервые доложено на 50-й сессии Американской коллегии кардиологов 19 марта 2001 года. У больных, госпитализированных с подозрением на ОКС и не имевших стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, в первые 24 ч после возникновения симптомов начинали лечение аспирином (75–325 мг/сут.) или аспирином с клопидогрелем (первая доза 300 мг, далее 75 мг/сут.). Исходно изменения на ЭКГ отмечались у 94 % больных, ИМ без зубца Q диагностирован у 25 % пациентов, в ранние сроки заболевания нефракционированный гепарин (НФГ) получали 46 %, низкомолекулярный гепарин (НМГ) — 56 % больных. Через 3 месяца — 1 год (в среднем 9 месяцев) в группе сочетанного лечения риск суммы случаев кардиоваскулярной смерти, рецидивов ИМ и инсульта уменьшился на 20 % (p = 0,00005), преимущественно за счет более редкого возникновения рецидивов ИМ (снижение риска на 23 %, p < 0,001). Кривые накопления неблагоприятных исходов начали расходиться в пользу сочетания аспирина с клопидогрелем уже в первые 2 часа после приема нагрузочной дозы. У получавших клопидогрель реже возобновлялась ишемия миокарда. Риск крупных кровотечений увеличился на 34 %, незначительных (мелких) — на 78 %. Существенного увеличения частоты внутричерепных, а также других угрожающих жизни кровотечений не произошло [19].

Оправданно ли назначение ингибиторов АДФ у больных ОКС с подъемом сегмента ST?

В 2005 году были опубликованы результаты двух крупных многоцентровых исследований CLARITY-TIMI-28 и СОМMIT/CCS-2 [20, 21].

В исследовании CLARITY-TIMI-28 принимал участие 3491 больной в возрасте до 75 лет с ОКС с подъемом сегмента ST давностью до 12 ч (в среднем 2,7 ч). Все пациенты получали тромболитическую терапию, АСК в насыщающей дозе 150–325 мг/сут. и поддерживающей 75–162 мг/сут., а при применении фибринолитиков — также гепарин (НФГ или НМГ). Больные были рандомизированы на две группы: принимавшие лечение клопидогрелем в насыщающей дозе 300 мг/сут. с переходом на 75 мг/сут. и плацебо.

Результаты показали, что включение в лечение клопидогреля привело к уменьшению частоты нефатального рецидива ИМ и смерти от любых причин ко времени выписки или по истечении 8 суток на 36 % (в группе плацебо — с 21,7 до 15,0 %; р < 0,001), в основном за счет уменьшения количества случаев сохранения окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии (на 41 %, р < 0,001). При этом применение клопидогреля способствовало существенному улучшению не только полной проходимости инфарктзависимой коронарной артерии (в 67,8 % случаев по сравнению с 60,8 %; р < 0,001), но и реперфузии миокарда по данным коронарной ангиографии (с 51,2 до 55,8 %; р = 0,008), а также уменьшению частоты остаточного тромбоза с 50,8 до 43,0 % (р < 0,001). Кроме того, эффект клопидогреля не зависел от возраста, пола и фибринспецифичности тромболитика.

Таким образом, доказана высокая клиническая эффективность клопидогреля по сравнению с плацебо на фоне проведения тромболитической терапии к 30-м суткам заболевания у больных с ОКС с подъемом сегмента ST. Частота комбинированной, чисто клинической конечной точки в этот период у лечившихся клопидогрелем больных оказалась на 20 % меньшей (р = 0,03). Следует отметить также, что использование клопидогреля не привело к повышению частоты тяжелых кровотечений, включая внутричерепные, ни в ранние (до 8 суток), ни в более поздние сроки, что в значительной мере было связано с исключением больных высокого риска (старше 75 лет) и дозированием НФГ с учетом массы тела [21].

Результаты клинической эффективности антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем у больных ОКС с подъемом сегмента ST получили подтверждение в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COMMIT/CCS-2 (2005), которое было проведено в Китае и включило около 46 тысяч больных. Впервые оно было представлено на ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов в марте 2005 г. профессором Zhengming Chen, Оксфордский университет, Великобритания.

Протокол данного исследования предусматривал включение больных ОКС с подъемом сегмента ST давностью до 24 ч независимо от назначения тромболитической терапии. Первичная доза клопидогреля составила 75 мг, аспирина — 162 мг. Средний возраст больных — 61 год, острая левожелудочковая недостаточность II–III класса по Killip отмечалась у 24 % пациентов, тромболитическую терапию получали примерно 50 % больных, антикоагулянты — 75 %. Пациентов наблюдали до выписки, не более 4 недель.

Предварительные результаты показали, что лечение клопидогрелем способствовало достоверному снижению общей летальности (с 8,1 до 7,5 %), нефатального рецидива ИМ (с 1,4 до 1,1 %) и совокупности данных событий и ишемического инсульта (с 10,1 до 9,3 %; р = 0,002).

При добавлении клопидогреля к комплексной антитромботической терапии наблюдалось статистически достоверное увеличение (на 15 %) частоты кровотечений, но в целом частота тяжелых кровотечений, в том числе внутричерепных, не изменилась [20].

Итак, результаты этих двух исследований продемонстрировали целесообразность расширения показаний к раннему применению клопидогреля у больных ОКС с подъемом сегмента ST, что нашло свое отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов и ACC/AHA [2].

Результаты исследования CHARISMA свидетельствуют о том, что у пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза использование комбинации клопидогреля и аспирина приводит к снижению частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 12,5 % в сравнении с использованием только аспирина. В то же время комбинированная антитромбоцитарная терапия не рекомендована пациентам, которые имеют несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, но не перенесли ишемического инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки и не страдают стенокардией [22].

Проведение интервенционных вмешательств приводит к местной травматизации эндотелия коронарных сосудов, что способствует локальному тромбообразованию. В руководствах ACC/AHA рекомендуется не менее чем за 2 часа до начала процедуры назначение АСК и ингибитора АДФ, причем, учитывая профиль безопасности, клопидогреля, прием которого целесообразно начать за 72 часа до интервенционного вмешательства [2] и, согласно исследованиям PCI-CURE и CREDO [23, 24], следует принимать в течение 12 месяцев, а возможно, и дольше — в зависимости от оценки врачом уровня риска у пациента.

Необходимо обратить особое внимание на данные исследования BASKET-LATE, в котором среди больных с ИБС, подвергнутых стентированию, использование выделяющих лекарства стентов ассоциировалось на протяжении года после прекращения приема клопидогреля с достоверно большей частотой случаев смерти или ИМ по сравнению с больными, у которых применялся непокрытый металлический стент. Частота поздних тромбозов стентов составила 2,6 % в группе пациентов со стентами с покрытием и 1,3 % — в группе с обычными стентами (р = 0,23) [25, 26].

В чем заключается целесообразность применения блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa?

Возможность внутривенного введения блокаторов гликопротеиновых рецепторов (ГПР) IIb/IIIa наряду с аспирином и в/в инфузией НФГ рекомендуют у больных с сохраняющейся (возобновляющейся) ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания (особенно с повышенным уровнем сердечных тропонинов), а также в случаях, когда планируется выполнение ангиопластики в сочетании со стентированием коронарных артерий.

При раннем лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST исследования с положительным результатом были проведены среди больных с затяжным приступом стенокардии покоя, развившимся в ближайшие 12–24 ч и сочетающимся с ишемическими изменениями на ЭКГ или повышенным уровнем маркеров некроза миокарда в крови, а также при нестабильной стенокардии, рефрактерной к стандартному лечению аспирином, в/в инфузией НФГ и нитроглицерином.

В ряде исследований, проведенных с участием больных с НС, было продемонстрировано, что применение блокаторов ГПР IIb/IIIa приводит к уменьшению числа осложнений, связанных с реваскуляризационными вмешательствами. Тирофибан и эптифибатид оказались эффективными также у больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST, некоторые из которых во время инфузии препарата были подвергнуты процедуре реваскуляризации миокарда (исследования PRISM и PRISM-PLUS с тирофибаном, PURSUIT с эптифибатидом). Анализируя имеющиеся данные, эксперты ACC/AHA пришли к выводу, что блокаторы ГПР IIb/IIIa значительно уменьшают частоту неблагоприятных исходов при раннем медикаментозном лечении больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST и их положительное влияние усиливается в случаях, когда на фоне продолжающегося введения препаратов выполнена чрескожная реваскуляризация миокарда. Во многих исследованиях (PRISM, PRISM-PLUS, CAPTURE, PARAGON B), в которых принимали участие больные высокого риска, дополнительное снижение числа неблагоприятных исходов при добавлении к стандартному антитромботическому лечению блокатора ГПР IIb/IIIa оказалось особенно выраженным при исходно повышенном уровне сердечных тропонинов в крови. Вместе с тем у менее тяжелых больных, когда в период инфузии абциксимаба стентирование не проводилось, дополнительного успеха от добавления этого блокатора ГПР IIb/IIIa к аспирину и гепарину не было и результат применения абциксимаба не зависел от исходного содержания в крови сердечного тропонина Т (исследование GUSTO IV) [27–34].

При ОКС без стойких подъемов сегмента ST эксперты ACC/AHA, исходя из имеющихся данных, рекомендуют использовать тирофибан и эптифибатид как при медикаментозном лечении заболевания, так и при процедурах реваскуляризации миокарда. Абциксимаб считают показанным только в сочетании с процедурами реваскуляризации или когда реваскуляризация будет проведена в ближайшие 24 ч на фоне продолжающейся инфузии препарата. Поскольку прямого сравнения различных препаратов — блокаторов ГПР IIb/IIIa не проводилось, сказать, какой из них более эффективен, нельзя.

В указанных выше исследованиях минимальная длительность введения тирофибана при медикаментозном лечении составила 48 ч, эптифибатида — около 72 ч (примерно в четверти случаев — меньше). При сохранении ишемии миокарда инфузия тирофибана могла быть более длительной.

Если планируется стентирование, в/в инфузию блокатора ГПР IIb/IIIa следует продолжать до инвазивного вмешательства, во время него и в последующие 12 (абциксимаб) — 24 (тирофибан, эптифибатид) часа. Если введение препарата было прекращено до выполнения реваскуляризации миокарда, его инфузию рекомендуют возобновить.

Аспирин в сочетании с блокаторами ГПР IIb/IIIa использовался во всех проведенных исследованиях, в/в инфузия НФГ — в большинстве из них. Некоторые данные свидетельствуют, что без НФГ положительное влияние препаратов этой группы на частоту неблагоприятных исходов существенно уменьшается или утрачивается.

Лечение блокаторами ГПР IIb/IIIa сопряжено с увеличением риска кровотечений (обычно кожных, из слизистых оболочек, в области инвазивного вмешательства, но не внутричерепных). Тромбоцитопения возникает редко (тяжелая форма (содержание тромбоцитов в крови < 50 000/мм³) отмечена в 0,5 % случаев). Содержание тромбоцитов обычно нормализуется после прекращения введения препаратов, однако при использовании абциксимаба в отдельных случаях может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Во время введения блокатора ГПР IIb/IIIa необходимо ежедневно определять гемоглобин, содержание тромбоцитов в крови и активно искать признаки кровотечения [27–34].

Блокаторы ГПР IIb/IIIa для приема внутрь возлагавшихся на них ожиданий не оправдали. Результаты 3 крупных исследований, в которых принимали участие больные с ОКС без стойких подъемов сегмента ST (SYMPHONY I и II, ОPUS-TIMI 16), оказались разочаровывающими: длительный прием препаратов этой группы в добавление к аспирину сопровождался увеличением смертности [35].

Стоит ли возвращаться к использованию дипиридамола у больных с ОКС?

Комбинация аспирина в низкой дозе и дипиридамола замедленного высвобождения (200 мг 2 раза в сутки) рассматривается как приемлемый вариант начальной терапии больных с некардиоэмболическими ишемическими мозговыми событиями. Но оснований рекомендовать эту комбинацию у больных ишемической болезнью сердца нет.

Антитромбиновые агенты

Какие имеются рекомендации по применению нефракционированного или низкомолекулярного гепарина у больных без подъема сегмента ST?

Согласно рекомендациям АСС/АHA/ЕSC, добавлять гепарин (п/к инъекции НМГ или в/в инфузию НФГ) к аспирину следует у больных с вероятным и точным диагнозом ОКС без стойких подъемов сегмента ST.

В исследовании FRISC I было доказана целесообразность совместного применения НМГ и антитромбоцитарного агента при лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST. Использовать гепарин в дополнение к аспирину представляется оправданным, если лечение начато в ранние сроки заболевания (в первые 72 ч после последнего болевого приступа), особенно когда имеются ишемические изменения на ЭКГ и другие признаки, свидетельствующие о повышенном риске неблагоприятных исходов заболевания. В остальных случаях (у менее тяжелых больных, при серьезных сомнениях в связи симптомов с обострением ИБС) можно ограничиться приемом аспирина. Есть свидетельства значительно большей эффективности НМГ у больных с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов в крови. В случаях когда увеличения содержания в крови этого чувствительного и специфичного маркера некроза миокарда до начала лечения не наблюдалось, существенного влияния НМГ на частоту неблагоприятных исходов отмечено не было (исследования FRISC I и FRISC II) [36].

Как рационально проводить антитромбиновую терапию у больных с подъемом сегмента ST?

Пациентам с клиническими признаками ОКС со стойкой элевацией сегмента ST или острой блокадой левой ножки пучка Гиса при отсутствии противопоказаний необходимо производить фармакологическую или механическую реперфузию. Тромболитическую терапию (ТЛТ) рекомендуется проводить на догоспитальном этапе — по возможности. Цель — инициация фибринолиза в течение 90 мин от момента обращения пациента или 30 мин после госпитализации.

Гепарин широко используется во время ТЛТ и после ее проведения.

Как проводить инфузию НФГ и какие возможны при этом осложнения?

Схема введения НФГ: в/в болюс 60 ЕД/кг, но не более 4000 ЕД; затем в/в капельно инфузия 12 ЕД/кг в течение 24–48 ч, максимально 1000 ЕД/ч, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (целевой уровень — 50–70 с). АЧТВ определяют через 3, 6, 12 и 24 ч от начала лечения. Увеличение АЧТВ более 70 с ассоциируется с повышением смертности, частоты кровотечений и реинфарктов [2].

Кроме того, во время инфузии НФГ ежедневно необходимо контролировать содержание в крови гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов. Эти показатели следует срочно определять (и при необходимости скорригировать дозу НФГ в зависимости от АЧТВ) при существенном изменении клинического состояния больного (например, при возобновлении ишемии миокарда, кровотечении, появлении артериальной гипотензии).

Тромбоцитопения (незначительная отмечена у 10–20 % больных, тяжелая (содержание тромбоцитов в крови < 100 000/мм³) — в 1–2 % случаев) обычно возникает после 4–14-х суток использования НФГ.

В редких случаях (< 0,2 %) возможно появление аутоиммунной тромбоцитопении, сочетающейся с тромбозами. При возникновении серьезного подозрения на наличие этого опасного осложнения необходимо немедленно отказаться от любого использования гепарина (включая промывание артериальных и венозных катетеров).

Как рационально применять низкомолекулярные гепарины?

В раннем лечении ОКС без подъемов сегмента ST изучены три НМГ — дальтепарин, надропарин и эноксапарин. При этом дальтепарин и надропарин по эффективности не уступали в/в инфузии НФГ, эноксапарин обладал клиническим преимуществом (снижение риска неблагоприятных исходов примерно на 20 %). В рекомендациях ESC по ведению больных с подъемом сегмента ST (2002) показано, что НМГ имеет преимущества перед нефракционированным и не требует контроля АЧТВ. Это преимущественно касается эноксапарина и дальтепарина.

Изученные препараты НМГ как минимум не уступают по эффективности НФГ, существенно не отличаются от него по безопасности и обладают явными преимуществами с точки зрения практического применения (простота введения, более предсказуемый и длительный антикоагулянтный эффект, отсутствие необходимости в строгом лабораторном контроле).

В сравнении с в/в инфузией НФГ применение НМГ сопряжено с более частым возникновением кровоподтеков в местах инъекций, при том что увеличения частоты серьезных кровотечений не наблюдается. При лечении НМГ реже возникает тромбоцитопения. К практическим недостаткам НМГ можно отнести отсутствие специфического антидота (используемый для нейтрализации НФГ протамин только частично устраняет анти-Xа-активность НМГ), а также недостаток данных о сочетанном использовании НМГ и блокаторов ГПР IIb/IIIa, которые могут потребоваться при раннем выполнении реваскуляризационного вмешательства.

При исследовании НФГ, дальтепарина и гирудина был продемонстрирован феномен отмены, проявляющийся в увеличении частоты неблагоприятных исходов и возобновлении приступов стенокардии в сочетании с повышением образования тромбина вскоре после прекращения введения препаратов или существенного уменьшения их дозы. Показано, что при использовании НФГ выраженность феномена отмены уменьшается при одновременном применении аспирина, однако полностью избежать реактивации процессов тромбообразования после отмены препарата не удается. Кажется оправданным постепенно снижать дозу НФГ (например, уменьшить скорость инфузии в 2 раза за 12 ч до отмены препарата или перейти на п/к введения в течение нескольких дней), однако эффективность такого подхода еще не оценена в достаточно крупных клинических исследованиях.

В целом применение гепарина более 1 недели в настоящее время не рекомендуется. Вместе с тем остается надежда, что у больных высокого риска (особенно с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов, возобновляющейся стенокардией) продление лечения НМГ способно привести к дополнительному успеху. Эксперты АCС/АHA отмечают, что результаты исследования FRISC II могут стать основанием для длительного использования НМГ у отдельных больных, которые лечатся медикаментозно, или когда инвазивное вмешательство на коронарных артериях откладывается. В рекомендациях ЕSC указывается на возможность продления п/к инъекций НМГ еще на 1 неделю у больных с возобновляющейся ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания, когда по каким-то причинам нельзя выполнить реваскуляризацию миокарда [2, 3].

После успешной реваскуляризации миокарда риск неблагоприятных исходов заболевания становится достаточно низким и длительное использование гепарина в этих случаях не рекомендуется.

Какие имеются новые НМГ?

На Всемирном конгрессе кардиологов (2006) из парентеральных антикоагулянтов наибольшее внимание было уделено фондапаринуксу. Механизм действия фондапаринукса и более мощного препарата той же группы идрапаринукса — специфическое ингибирование фактора Ха при посредстве антитромбина III. Период полужизни фондапаринукса составляет 13,5 ч. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день, идрапаринукс — 1 раз в неделю.

OASIS-5 стало крупнейшим исследованием больных с ОКС. Всего в 576 центрах из 41 страны было рандомизировано 20 078 пациентов высокого риска: 2/3 имели повышенные уровни маркеров некроза, у половины были депрессии сегмента ST на ЭКГ. Важно отметить что представленные результаты были получены на фоне мощной антитромботической терапии, включавшей аспирин (97 %), тиенопиридины (67 %), ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (18 %). Кроме того, 78 % пациентов получали статины уже на стационарном этапе. Было сообщено, что, пролечив 1000 пациентов с ОКС фондапаринуксом вместо эноксапарина, удалось предотвратить дополнительно 10 смертей или инфарктов миокарда, 4 инсульта и 25 крупных кровотечений. Причиной равного эффекта сравниваемых препаратов при значительно меньшем числе кровотечений в группе фондапаринукса может быть отсутствие дозозависимого клинического эффекта последнего. Иными словами, фондапаринукс эффективен уже в малой дозе, которая не приводит к повышению риска кровотечений, в отличие от эноксапарина.

При проведении анализа относительно суммарного клинического эффекта и частоты кровотечений преимущество с высокой степенью достоверности оказалось за фондапаринуксом (отношение риска 0,82 (95  % ДИ 0,74–0,90); p < 0,00001).

Снижение смертности на 30-й день в группе фондапаринукса было прямо связано со снижением частоты кровотечений. В группе эноксапарина к этому дню умерло на 57 человек больше, чем в группе вмешательства, и у 39 из них (68 %) были кровотечения [37].

Следует отметить, что, несмотря на эффективность в снижении риска развития смерти, нефатального ИМ и возвратной ишемии в группе больных, получавших ксимелагатран (per os), по сравнению с группой плацебо, его применение при ОКС не одобряется FDA ввиду неконтролируемого повышения трансаминаз.

Прямые ингибиторы тромбина

Хотя в раннем лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST гирудин имел преимущество перед НФГ, полагают, что в широкой клинической практике препаратом выбора следует считать гепарин, исходя из стоимости вмешательства, риска геморрагических осложнений и доступности этих лекарственных средств. В настоящее время рекомбинантный гирудин (лепирудин) рекомендуют использовать только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином: первоначально в/в болюс 0,4 мг/кг в течение 15–20 с, далее постоянная в/в инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/кг/ч, добиваясь удлинения АЧТВ в 1,5–2,5 раза от контрольного (так называемая средняя доза препарата).

В 2005 году появились данные исследования REPLACE-2, в котором сравнивалась эффективность влияния на такие конечные точки, как НС, НС/ОКС, ОКС в группе больных, получавших бивалирудин и гепарин с блокаторами ГПР IIa/IIIb, после чего применение бивалирудина при проведении реваскуляризационных вмешательств представил класс рекомендаций Ia [4, 5, 38].

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

У больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST варфарин следует назначать при наличии показаний к непрямым антикоагулянтам: сохраняющейся мерцательной аритмии (желаемое МНО 2,5 ± 0,5), наличии механического искусственного клапана сердца (желаемое МНО 3,5 ± 0,5). Полагают также, что непрямые антикоагулянты можно использовать при невозможности назначить антиагреганты (аспирин, тиклопидин, клопидогрель), желаемое МНО при этом составляет 2,5. Применение фиксированных доз варфарина (без учета изменений МНО в ответ на лечение) не рекомендуется.

Выводы

Итак, основным средством антитромбоцитарного лечения больных с ОКС со стойкими подъемами сегмента ST и без них во всех случаях при отсутствии противопоказаний остается аспирин. При невозможности использования аспирина могут быть назначены тиклопидин или более безопасный клопидогрель. Продемонстрировано увеличение эффективности лечения при одновременном использовании аспирина и клопидогреля, что пока не нашло отражения в существующих рекомендациях.

Основным средством с антитромбиновым механизмом действия является гепарин (п/к инъекции НМГ или в/в инфузия НФГ с контролем АЧТВ). НМГ (эноксапарин, дальтепарин и надропарин) как минимум не уступают по эффективности НФГ, практически не отличаются от него по безопасности и обладают явными практическими преимуществами. Добавлять гепарин к аспирину следует при раннем лечении заболевания. Минимальная рекомендуемая длительность лечения составляет от 2–3 до 6–8 суток.

Добавление к аспирину в/в инфузии НФГ, блокаторов ГПР IIb/IIIa оправданно у больных с сохраняющейся ишемией миокарда и другими признаками высокого риска, а также в случаях, когда в ближайшее время (на фоне продолжающейся инфузии препаратов) планируется выполнить чрескожную реваскуляризацию миокарда.