Статья опубликована на с. 65-69
Цереброваскулярная патология (ЦВП) в настоящее время рассматривается как одна из ведущих медико-социальных проблем. Это определяется тем, что сосудистые заболевания головного мозга являются важнейшей причиной заболеваемости и смертности населения не только в Украине, но и во всех развитых странах мира. И хотя традиционно основное внимание уделяется острым формам патологии, и в частности инсультам, следует помнить, что подавляющее большинство (до 90 %) сосудистых заболеваний головного мозга относится к хроническим нарушениям мозгового кровообращения (ХНМК) или хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) — дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), сосудистой деменции (СД) и другим, более редким формам ЦВП [3, 12, 20].
Ведущей причиной развития всех форм ЦВП, по современным представлениям, является артериальная гипертензия (АГ) [17, 22]. Хронически повышенное артериальное давление (АД) провоцирует структурные изменения в сосудистой стенке и органах-мишенях, которые способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ЦВП [17]. Особое место в данном процессе занимают нарушения микроциркуляции, связанные с поражением мелких сосудов — артериол и капилляров и приводящие к нарушениям транспорта кислорода в нейроны и, соответственно, дисфункции биоэнергетических процессов. В результате происходит запуск патофизиологических реакций, типичных для ишемического каскада, который, хотя и формируется значительно медленнее, чем при остром инсульте, и в более «усеченном» виде, все же в итоге приводит к развитию необратимых деструктивных изменений в нейронах — дисфункции нейрональных мембран, апоптозу и гибели нейронов. Этому особенно способствуют наличие неконтролируемой АГ, гипертонические кризы, высокое пульсовое давление и т.д. [17]. Возникающие в результате упомянутых патофизиологических процессов клинические проявления характеризуются психоорганическим синдромом, очаговыми неврологическими изменениями, когнитивными и поведенческими расстройствами [5, 9, 20]. Возникновение неврологических, нейропсихологических и психических нарушений при ХИГМ может быть вызвано как хронической недостаточностью мозгового кровообращения, так и повторными эпизодами дисциркуляции, которые протекают с явной клинической симптоматикой (в виде инсульта или транзиторной ишемической атаки) или субклинически [5]. По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную и венозную ДЭ, хотя возможны и иные ее причины (васкулиты, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и т.д.). В последнее время все большее значение придается также артериальной гипотензии, в т.ч. обусловленной неадекватно активным использованием гипотензивных препаратов [5, 9, 13].
Также необходимо помнить, что патогенез поражений сосудов ЦНС и дистрофически-деструктивных изменений в нейронах накладывается на возрастные нарушения кровоснабжения и метаболизма мозга, в связи с чем ХИГМ может рассматриваться как характерная возрастзависимая патология. С возрастом отмечаются проявления деформации артериальных петель в мелких сосудах поверхности мозга, происходит их размыкание, развитие атрофии мелких соединительных артерий, что приводит к ограничению возможностей ауторегуляции мозгового кровотока [14]. При присоединении поражений сосудистой стенки атеросклеротического и/или гипертонического генеза указанные изменения резко прогрессируют, манифестируя в виде соответствующей клинической картины.
Для разработки обоснованной стратегии направленной фармакотерапии ХИГМ важно понимать основные патофизиологические реакции, запускаемые развитием гипоксии нейрональных структур и лежащие в основе вышеописанной клинической симптоматики.
Механизмы повреждения ткани мозга при ишемии и гипоксии характеризуются определенной временной последовательностью. В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных с использованием различных моделей как in vitro, так и in vivo, установлено, что процесс церебральной ишемии сопровождается быстрым истощением макроэргических фосфатов; нарушениями энергозависимого ионного транспорта с развитием внутриклеточного лактацидоза и деполяризации нейронов и глии, избыточным накоплением возбуждающих аминокислот, оказывающих нейротоксическое действие, лавинообразным поступлением ионов кальция внутрь клетки, образованием вторичных мессенджеров инозитолфосфатного ряда, накоплением активных форм кислорода, индуцирующих распад нуклеиновых кислот, белков и фосфолипидов. Пусковым механизмом повреждения нейронов при ишемии являются нарушения энергетического обмена, приводящие к падению содержания АТФ и креатинфосфата, накоплению органического фосфата. Ограничение поступления в ткань мозга кислорода и глюкозы наряду с возникающим вследствие этого дефицитом макроэргических фосфатов вызывает разобщение окислительного фосфорилирования, активацию анаэробного гликолиза и развитие лактацидоза. Переход на анаэробный гликолиз и нарастание лакт-ацидоза может индуцировать цепь каскадных патобиохимических реакций, лежащих в основе необратимого повреждения ткани мозга. Так, в результате нарушений энергетического метаболизма происходит повреждение Na+-K+-АТФазной ферментативной системы и ионных каналов. Нарушение функционирования ионных каналов обусловливает пассивный отток К+ из клеток, приток Na+, Cl– и Н2О в клетку с помощью Na+/H+- и Cl–/HCO3-транспортных механизмов, вызывая деполяризацию нейрональных мембран. Вследствие изменения трансмембранного потенциала последовательно включаются и другие повреждающие механизмы, в том числе высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат, аспартат, серотонин, дофамин и др.) из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство, т.е. формируются реакции эксайтотоксичности [1, 15]. Неуправляемая активация глутаматного каскада является одной из главных причин гибели нейронов. Существенное значение для развития необратимого повреждения мозга при ишемии имеют также нарушения гомеостаза внутринейронального Са2+. Накопление Са2+ в цитоплазме вследствие его избыточного поступления извне и высвобождения из внутриклеточного депо приводит к активации фермента фосфолипазы А с последующей деструкцией мембранных фосфолипидов. Вся совокупность описанных процессов создает условия для экспрессии генов белков, индуцирующих апоптоз — целенаправленную программируемую гибель клеток [15].
Таким образом, с учетом сложного, многогранного характера развития патофизиологических реакций в ЦНС в результате действия гипоксии представляется важным выделение отдельных, наиболее значимых в плане биоэнергетики звеньев ишемического каскада как объекта направленного фармакологического воздействия. К таковым в полной мере можно отнести:
— воздействие на мембранный транспорт жирных кислот;
— воздействие на реакции аэробного гликолиза;
— защиту нейронов от повреждающего действия свободных радикалов.
При ишемии и гипоксии, являющихся патофизиологической основой развития ХИГМ, одним из ведущих компонентов повреждающего воздействия на клетку считается повышение транспорта жирных кислот через клеточную мембрану, увеличение содержания свободного карнитина и активация карнитинзависимого окисления жирных кислот [7, 10, 26]. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления, приводящего к повреждению мембран (прежде всего митохондриальных), их деструкции и нейродегенерации [1]. Важно также отметить, что при активации биосинтеза карнитина ускоряется транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий. Именно упомянутые жирные кислоты оказывают в условиях ишемии токсическое воздействие на митохондрии, т.е. на основное звено регуляции энергетического метаболизма [15], поэтому важной целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы, так как данный процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии [28].
В условиях ишемии резко снижается активность ведущих ферментов цикла Кребса — гексокиназы и пируватдегидрогеназы. Пируватдегидрогеназа непосредственно стимулирует гликолиз, а гексокиназа позволяет обеспечить вовлечение наряду с глюкозой других гексоз в цикл Кребса как важного источника энергетического обеспечения клеток в условиях ишемии. Так как именно гексокиназа в значительной степени определяет скорость процесса гликолиза, то активация и экспрессия данного фермента обеспечивают интенсификацию утилизации глюкозы для синтеза АТФ [2]. Поэтому направленная активация указанных ферментов не только способствует сохранению на должном уровне реакций аэробного гликолиза, но и препятствует накоплению в ткани головного мозга лактата и развитию реакций лактацидоза — одного из ведущих звеньев ишемического каскада и фактора повреждения нейронов.
Защита нейрональных структур от свободных радикалов в значительной степени осуществляется через реализацию двух вышеописанных механизмов. Однако оптимально дополняет эти пути воздействия возможность непосредственного влияния на биосинтез оксида азота (NO) — мощного антиоксиданта и вазодилататора [10, 27]. Активация биосинтеза NO является ацетилхолинопосредованным процессом. При этом классические холинергические нейротропные средства, действующие преимущественно на синаптическом уровне (обратный захват ацетилхолина и/или его рецепторное связывание), не обладают какими-либо специфическими эффектами в отношении NO, что требует в данном случае применения препаратов принципиально иного типа действия.
В итоге выбор лекарственного средства для воздействия на процессы ишемии и гипоксии в ЦНС, обладающего сочетанным, комплексным эффектом на рассмотренные важнейшие звенья ишемического каскада, остающиеся вне сферы фармакологической активности большинства препаратов-нейропротекторов, представляет собой достаточно сложную задачу. Собственно говоря, сегодня в клинической нейрофармакологии известен только один препарат, сочетающий в спектре своих механизмов действия направленное, выраженное и сбалансированное влияние на упомянутые патобиохимические реакции при ХИГМ. Речь идет о препарате мельдоний (Милдронат).
Милдронат (мельдоний) — структурный аналог гамма-бутиробетаина — является средством с уникальным комплексным механизмом действия на нейрометаболические процессы в нейронах и регуляцию сосудистого тонуса, принципиально отличающимся от других средств нейропротекторного, ноотропного и вазотропного типа действия.
Метаболические эффекты Милдроната определяются прежде всего его влиянием на окисление жирных кислот и биосинтез карнитина. Являясь обратимым блокатором гамма-бутиробетаингидроксилазы — основного фермента в цепи биосинтеза карнитина, Милдронат снижает как биосинтез карнитина, так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт длинноцепочечных жирных кислот [10, 23]. При этом Милдронат не влияет на транспорт короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для поддержания физиологического уровня тканевого дыхания [7]. В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала клеточных структур в целом, и в том числе при ишемическом повреждении [10].
Таким образом, уже при анализе первого из основных механизмов действия Милдроната становится ясной адаптационная направленность его фармакологических эффектов, т.е. активация наиболее оптимальных биоэнергетических реакций в условиях гипоксии.
Второй фундаментальный механизм действия Милдроната, играющий особую роль именно в ЦНС, связан с активацией базовых ферментов цикла Кребса, обеспечивающих полноценное тканевое дыхание в нейронах, — уже упоминавшихся пируватдегидрогеназы и гексокиназы. Очень важно отметить, что наиболее полно гексокиназный механизм действия Милдроната проявляется в условиях сниженного содержания карнитина в клетках, т.е. оба описанных компонента его действия тесно взаимосвязаны и взаимодополняют друг друга. Результатом упомянутого действия служит уменьшение концентрации лактата в тканях и соотношения ацетил-КоА/КоА, а также повышение концентрации АТФ.
Важно отметить, что в отличие от подавляющего большинства нейропротекторов Милдронат в условиях ишемии характеризуется максимальной селективностью действия, наличием регуляторного влияния на функцию митохондрий, обеспечением профилактики развития митохондриальной дисфункции и, наконец, максимальной физиологичностью действия на нейроны и ЦНС в целом. Поэтому в данной ситуации Милдронат можно рассматривать не только как препарат с направленным нейрометаболическим действием, но и как нейрорегулятор и нейроадаптоген в широком смысле этих терминов.
Еще одним исключительно ценным свойством Милдроната являются его антиоксидантные эффекты.
В условиях нарушений энергообразуюaщих реакций при ишемии и гипоксии и при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных и потому токсичных свободных радикалов или продуктов, которые их генерируют. Патологическое воздействие свободных радикалов связано прежде всего с их влиянием на структурно-функциональные характеристики биологических мембран, что приводит к нарушениям их естественной транспортно-защитной функции, повышению микровязкости, изменению проницаемости для различных ионов и в результате — к изменениям в жизнедеятельности нейронов, а в дальнейшем — их деструкции и гибели [19].
Повышенная продукция свободных радикалов является одной из существенных причин длительного спазма церебральных сосудов, прогрессирования постишемического отека и дегенерации нейронов за счет нарушения целостности мембран при различных формах нарушений мозгового кровообращения, в том числе и при ДЭ. Именно поэтому антиоксидантная фармакотерапия является одним из важных направлений развития стратегии нейропротекции, а разработка препаратов с направленным антиоксидантным действием входит в число ведущих направлений экспериментальной и клинической нейрофармакологии.
Милдронат обладает способностью как активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты организма (супероксиддисмутаза, каталаза), так и предотвращать в условиях ишемии свободнорадикальное окисление липидов за счет снижения карнитинзависимого окисления жирных кислот [7, 15].
Наконец, особого внимания заслуживает влияние Милдроната на биосинтез оксида азота — NO. Под влиянием данного препарата повышается концентрация ГББ в головном мозге, обладающем способностью индуцировать биосинтез NO за счет структурного сходства ГББ и ацетилхолина [18, 21, 24], причем эта индукция проявляется исключительно селективно — только в пределах ишемизированной зоны, не затрагивая неповрежденные участки, т.е. при применении Милдроната отсутствует риск развития «феномена обкрадывания» [7]. В результате с помощью Милдроната появляется возможность практической реализации одной из ведущих концепций современной клинической фармакологии — теории множественной селективности.
Сегодня в нейрофармакологии достаточно распространено мнение о том, что широта механизмов действия в сочетании с мощностью стимулирующего либо ингибирующего влияния на ту или иную рецепторную систему и/или метаболическую реакцию непосредственно определяет клиническую эффективность препарата, в то время как селективность его влияния в отношении отдельных типов рецепторов и/или конкретных звеньев метаболических процессов связана с повышением безопасности проводимой терапии [25, 29]. В итоге возникает, на первый взгляд, парадоксальная ситуация — выбор между препаратом с максимальной широтой и мощностью действия (и поэтому более эффективным) либо с максимальной селективностью (и поэтому более безопасным). Однако в этой ситуации имеется вполне очевидный (однако не всегда простой в клиническом плане) ответ: выбор препарата, обладающего множественными, но при этом максимально селективными специфическими эффектами в отношении отдельных — ведущих — звеньев патогенеза той или иной формы патологии. Именно концепция множественной селективности позволяет обоснованно и аргументированно подойти к оптимизации выбора лекарственного препарата у конкретного больного, с учетом индивидуального анамнеза, сопутствующей патологии, ранее назначенной терапии и т.д. И именно Милдронат среди всего изобилия препаратов нейрометаболического типа действия оптимально соответствует званию препарата выбора на основе данной теории, причем, что важно подчеркнуть, упомянутая селективность касается не просто тех или иных нейрометаболических реакций, затронутых ишемическим каскадом, а ключевых звеньев жизнедеятельности нейрона в условиях ишемии и гипоксии, на которые мало либо вообще не действуют другие инструменты нейрометаболической фармакотерапии.
В клинической практике в результате проведенных обширных исследований был выявлен комплексный поликомпонентный эффект мельдония (Милдроната) в отношении патологических симптомов в рамках ДЭ и СД, а именно ослабление проявлений когнитивных нарушений (улучшение оперативной памяти, внимания, концентрации), цефалгического и астенического синдромов, нормализация психоэмоционального баланса, реологических свойств крови и гемодинамических параметров [4, 11, 14, 16]. Не менее ценным и достаточно редким для препаратов нейрометаболического типа действия клиническим эффектом является уменьшение ведущих проявлений двигательных расстройств при ДЭ — улучшение показателей устойчивости и походки за счет улучшения взаимодействия кортико-субкортикально-стволовых механизмов [6].
В основе описанных клинических эффектов Милдроната при ХИГМ лежат не только рассмотренные нейрометаболические и сосудистые механизмы, но и способность данного препарата активировать холин- и катехоламинергические нейромедиаторные системы мозга, нормализовать возникающий нейромедиаторный дисбаланс, играющий важнейшую роль в развитии когнитивных, психоэмоциональных и двигательных нарушений в рамках ХИГМ [6, 7]. Таким образом, несмотря на устоявшееся представление о Милдронате как о препарате исключительно метаболического типа действия, необходимо подчеркнуть, что он обладает клинически значимыми нейромедиаторными эффектами, играющими важную роль в обеспечении влияния на когнитивную и психоэмоциональную сферу в рамках фармакотерапии различных форм ХИГМ.
Также важно отметить, что эффекты Милдроната проявляются не только на уровне клинической симптоматики, но и визуализируются путем КТ/МРТ, в частности отмечается усиление перфузии как в коре, так и в белом веществе мозга обоих полушарий. Данные клинические эффекты четко коррелируют со степенью выраженности антиоксидантного действия препарата, выявляемого по серии показателей (снижение интенсивности перекисного окисления липидов, повышение активности супероксиддисмутазы и др.) [2, 16].
В целом терапия мельдонием (Милдронатом) непосредственно способствует повышению качества жизни пациентов, их социальной активности, что сегодня рассматривается как один из важнейших критериев оценки эффективности фармакотерапии.
Отсутствие необходимости титрования дозы, особого дозового режима для лиц пожилого и старческого возраста также способствует максимальному достижению комплайенса в процессе терапии Милдронатом.
В итоге основные клинические преимущества Милдроната при лечении ХИГМ у пациентов с АГ характеризуются следующим:
1) комплексное влияние на когнитивную, психоэмоциональную и двигательную симптоматику;
2) наличие положительного действия в отношении цефалгических и астенических проявлений;
3) высокий уровень комплайенса.
Здесь следует подчеркнуть, что именно Милдронат является оригинальным препаратом мельдония, для которого была получена основная доказательная база его эффективности. Это обеспечивает в современных условиях доказательной медицины преимущество Милдроната перед многочисленными генерическими препаратами мельдония, произведенными без учета соответствующих требований фармакопеи ЕС и не обладающими необходимой доказательной базой в соответствии с современными стандартами клинических исследований.
Список литературы
1. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. вісн. психоневрол. — 2006. — Т. 14, вип. 1. — С. 15-18.
2. Виничук С.М., Мохнач В.А., Крылова В.Ю. и др. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта // Мед. перспективы. — 2006. — Т. ХI, № 2. — С. 85-91.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2007. — 328 с.
4. Дамброва М., Дайя Д., Лиепиньш Э. и др. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса // Врач. дело. — 2004. — № 2. — С. 34-38.
5. Дамулин И.В. Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии // Журн. неврол. психиат. — 2009. — Т. 109, № 1. — С. 70-75.
6. Дамулин И.В., Антоненко Л.М., Коберская Н.Н. Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // НейроNews. — 2012. — № 2/1. — С. 50-54.
7. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. — 2002. — № 3. — С. 1-3.
8. Липовецкий Б.М., Катаева Г.В., Коротков А.Д. Сравнительная оценка регионарного мозгового кровотока у больных с перенесенным мозговым инсультом, дисциркуляторной энцефалопатией и ишемической болезнью сердца // Журн. невропатол. психиат. — 2002. — Прилож. Инсульт. — Вып. 5. — С. 27-31.
9. Лисенко Г.І., Ященко О.Б., Хіміон Л.В. та ін. Хронічна цереброваскулярна патологія в загальнолікарській практиці // Сімейна мед. — 2008. — № 1. — С. 102-105.
10. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. — Рига, 2012. — 56 с.
11. Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Эффективность милдроната при ишемическом инсульте // Неврол. журн. — 2008. — 32. — С. 33-37.
12. Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Липская А.В. и др. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга // Міжнар. неврол. журн. — 2011. — № 2. — С. 7-17.
13. Мурашко Н.К. Дисциркуляторна енцефалопатія та деменція: алгоритм діагностики і лікування // Укр. мед. часопис. — 2006. — № 5. — С. 35-37.
14. Недогода С.В., Стаценко М.Е. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии // Фарматека. — 2010. — № 10. — С. 21-27.
15. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. — 2007. — № 4. — С. 24-28.
16. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната // Врач. — 2007. — № 4. — С. 44-48.
17. Трещинская М.А. Артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология // Нов. мед. фарм. — 2009. — № 299. — С. 30-35.
18. Шапошник И.И., Салашенко А.О. Эффективность лечения милдронатом больных с сочетанием ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии // Мед. перспективы. — 2007. — Т. XII, № 3. — С. 1-4.
19. Barja G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. — 2004. — V. 27. — P. 595-600.
20. Bowler J.V. Vascular cognitive impairments // Stroke. — 2004. — V. 35. — P. 386-388.
21. Dzintare M., Baumane L., Meirena D. et al. Involvement of nitric oxide production in the mildronate mechanism of action // Pharmacol. Res. Commun. — 2002. — V. 12. — P. 163-170.
22. International Society of Hypertension Writing Group. International Society of Hypertension (ISH): Statement on blood pressure lowering and stroke prevention // J. Hypertens. — 2003. — V. 21. — P. 651-663.
23. Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. — 2009. — V. 24. — P. 1269-1275.
24. Liepinsh E., Konrade I., Scapare E. et al. Mildronate treatment alters y-butyrobetaine and L-carnitine concentrations in healthy volunteers // J. Pharm. Pharmacol. — 2011. — V. 63. — P. 1195-1201.
25. Schatzberg P.H., Nemeroff P. Essential Psychopharmaco–logy. — 2nd ed. — N.Y.: Acad. Press, 2006. — 787 p.
26. Spaniol M., Brooks H., Auer L. et al. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency // Eur. J. Biochem. — 2001. — V. 268. — P. 1876-1887.
27. Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders // Agents & Action. — 1995. — V. 45. — P. 227-235.
28. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Amer. J. Cardiol. — 1998. — V. 82. — P. 54K-60K.
29. Tunner J., Luini T., Prescott F.A. et al. Selectivity of drug action in clinical pharmacology // Ann. Rev. Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2011. — V. 4. — P. 148-165.
