Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" 4 (58) 2015

Вернуться к номеру

Сравнительное исследование эффективности препарата Прогепар у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

Сравнительное исследование эффективности препарата Прогепар у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

Авторы: Передерий В.Г., Сизенко А.К. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний печени в развитых странах. В среднем ее частота достигает 20 %. У части пациентов ­НАЖБП протекает с наличием воспаления, вакуолизации гепатоцитов и последующим развитием фиброза и цирроза. Такой вариант течения НАЖБП называют неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Пациенты с НАСГ подвержены более высокому риску развития осложнений, например возникновению гепатоцеллюлярной карциномы или варикозного расширения вен пищевода. Специфическая терапия НАСГ на сегодняшний день еще не разработана. Основные рекомендации для пациентов заключаются в изменении стиля жизни, что имеет определенную эффективность в снижении уровня стеатоза и активности воспаления. Однако быстро прогрессирующее течение НАСГ не всегда возможно контролировать одним только снижением калорийности диеты и увеличением уровня физической активности. Для лечения пациентов с НАСГ также используется неспецифическая терапия, которая способна замедлять прогрессирование заболевания и снижать уровень воспаления. Так как основным механизмом патогенеза НАСГ является оксидативный стресс, исследователи активно изучают действие различных антиоксидантов и их комбинаций. На сегодняшний день представлено большое количество результатов исследований подобных препаратов. Существенным ограничением большой части данных исследований является отсутствие тщательного мониторинга комплайенса и длительности выполнения пациентами рекомендаций по изменению образа жизни. Ведь в данной ситуации особый интерес должны представлять именно те пациенты, у которых высокая степень активности НАСГ сохраняется, несмотря на строгую приверженность к рекомендациям по изменению стиля жизни. В связи с этим требуется проведение дополнительных исследований по оценке эффективности фармакологической терапии у пациентов с НАСГ на фоне длительного изменения образа жизни. В этой статье мы приведем описание и результаты одноцентрового контролируемого исследования по оценке эффективности препарата Прогепар у пациентов с НАСГ с персистенцией активности воспалительного процесса на фоне модификации образа жизни.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є одним із найпоширеніших захворювань печінки в розвинених країнах. У середньому частота даної патології досягає 20 %. У частини пацієнтів перебіг НАЖХП асоціюється з наявністю запалення, вакуолізації гепатоцитів і подальшим розвитком фіброзу та цирозу. Такий варіант перебігу НАЖХП називають неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ). Пацієнти з НАСГ мають більш високий ризик ускладнень, наприклад розвитку гепатоцелюлярної карциноми або варикозного розширення вен стравоходу. На сьогодні не існує специфічної терапії НАСГ. Основні рекомендації полягають у модифікації стилю життя, що має певну ефективність у зниженні рівня стеатозу та активності запалення. Однак швидкий прогресуючий перебіг НАСГ не завжди можливо контролювати одним тільки зниженням калорійності дієти та збільшенням рівня фізичної активності. Для лікування пацієнтів із НАСГ також використовується неспецифічна терапія, що здатна сповільнювати прогресування захворювання і знижувати рівень його активності. З огляду на те, що основним механізмом патогенезу НАСГ є оксидативний стрес, дослідники активно вивчають дію різних антиоксидантів та їх комбінацій. На сьогодні представлена значна кількість досліджень подібних препаратів. Істотним обмеженням значної частини даних досліджень є відсутність ретельного моніторингу комплайєнсу та тривалості дотримання пацієнтами рекомендацій щодо зміни способу життя. Адже в даній ситуації особливий інтерес повин-ні становити саме ті пацієнти, у яких зберігається високий ступінь активності НАСГ, незважаючи на суворе дотримання немедикаментозних рекомендацій. У зв’язку з цим необхідне проведення додаткових досліджень з оцінки ефективності фармакологічної терапії в пацієнтів із НАСГ на тлі тривалої зміни способу життя. У цій статті ми наведемо опис і результати одноцентрового контрольованого дослідження з оцінки ефективності препарату Прогепар у пацієнтів із НАСГ із персистенцією активності запального процесу на фоні модифікації способу життя.

Non-alcoholic fatty liver disease is one of the most common pathologies of the liver in developed countries. On the average, its prevalence reaches 20 %. In some patients, non-alcoholic fatty liver disease occurs with inflammation, vacuolization of hepatocytes and subsequent development of fibrosis and cirrhosis. This type of non-alcoholic fatty liver disease is called non-alcoholic steatohepatitis. Patients with non-alcoholic steatohepatitis are at higher risk of complications, for example, hepatocellular carcinoma or varicose veins of the esophagus. Specific therapy for non-alcoholic steatohepatitis has not been yet developed. The main recommendations for patients are lifestyle changes that have some effectiveness in reducing steatosis and inflammation activity. However, rapid progressive course of non-alcoholic steatohepatitis is not always possible to be controlled only by low calorie diet and increased physical activity. For the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis, we can also use a non-specific therapy that can slow disease progression and reduce inflammation. Since the main mechanism of pathogenesis in non-alcoholic steatohepatitis is oxidative stress, researchers are actively investigating the effect of different antioxidants and their combinations. Today there is a large number of studies of these drugs. There are significant limitations of a large part of these studies: the lack of thorough monitoring of compliance and duration of lifestyle modification. Indeed, in this situation particular interest must be provided for those patients with a high activity of non-alcoholic steatohepatitis that persists despite strict adherence to the recommendations in lifestyle changes. Additional research required to assess the effectiveness of pharmacological therapy in patients with non-alcoholic steatohepatitis with long-term lifestyle changes. In this article, we will present a description and results of single-centre controlled trial to assess the effectiveness of Prohepar in patients with non-alcoholic steatohepatitis with persistent inflammatory activity on the background of adequate modification of lifestyle.


Ключевые слова

неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, модификация образа жизни, комбинированный препарат гидролизата печени, монопрепарат гидролизата печени, Прогепар.

неалкогольна жирова хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит, модифікація способу життя, комбінований препарат гідролізату печінки, Прогепар.

non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, lifestyle modification, liver hydrolysate combined drug, Progepar.

Статья опубликована на с. 55-61

 

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени в развитых странах. Средняя распространенность, по данным различных исследований, достигает 20 %, варьируя от 6,3 до 33 % в зависимости от численности участвовавших в исследовании, их этнической принадлежности и методов диагностики, применявшихся в исследовании [1, 2]. 
Определения
НАЖБП подразумевает (а) наличие печеночного стеатоза, который был выявлен в ходе неинвазивной визуализации либо при гистологическом исследовании, и (б) отсутствие причин, способных вызывать вторичное накопление жиров в печени. К таким причинам относятся: употребление существенного количества алкоголя, использование стеатогенных лекарственных препаратов и наследственные заболевания. НАЖБП тесно связана с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией. Данные заболевания встречаются у пациентов с НАЖБП в 50–90 % случаев [2–4]. По гистологическим признакам принято разделение НАЖБП на неалкогольный жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Неалкогольный жировой гепатоз характеризуется наличием стеатоза в печени при отсутствии повреждений печеночных клеток в виде вакуолизации гепатоцитов. НАСГ характеризуется наличием печеночного стеатоза и воспаления с повреждением клеток печени (вакуолизация) с наличием фиброза или без него.
Течение заболевания
На сегодняшний день принято считать, что жировой гепатоз является хроническим состоянием с медленным прогрессированием или его отсутствием. В то же время НАСГ может приводить к быстрому развитию фиброза и цирроза печени [1, 2, 5–8]. 
Долгосрочное влияние НАЖБП на здоровье пациентов изучалось в нескольких исследованиях [9, 10–17]. Краткие выводы, полученные в данных работах, представлены следующими пунктами: а) пациенты с НАЖБП имеют более высокий уровень смертности по сравнению с общей популяцией; б) самой распространенной причиной смерти у пациентов с НАЖБП являются сердечно-сосудистые заболевания и в) пациенты с НАСГ (не со стеатозом) имеют более высокий уровень смертности от печеночных причин.
Потребление алкоголя при НАЖБП
По определению, диагноз НАЖБП указывает на небольшое количество употребляемого пациентом алкоголя. По последним данным было принято считать, что употребление в среднем более 21 порции алкоголя в неделю у мужчин и более 14 порций алкоголя в неделю у женщин является существенным количеством употребляемого алкоголя. Таким пациентам диагноз НАЖБП не может быть установлен [18].
Неинвазивная оценка наличия стеатогепатита и прогрессирующего фиброза при НАЖБП
Как уже было описано выше, определение гистологического типа НАЖБП имеет важное клиническое значение. На сегодняшний день золотым стандартом в оценке наличия стеатогепатита остается биопсия с последующим гистологическим исследованием. Однако биопсия часто сопряжена с высокой стоимостью, высоким уровнем ложных результатов и большой частотой осложнений. При этом показатели уровня аминотрансфераз крови, компьютерной томографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии не могут точно указывать на наличие стеатогепатита.
Таким образом, большой интерес представляют разработка клинических алгоритмов и поиск неинвазивных маркеров и методов, которые могут помочь в оценке наличия стеатогепатита [19]. Доступными на сегодняшний день методами являются NAFLD Fibrosis Score, Enhanced Liver Fibrosis (ELF) panel и эластография. NAFLD Fibrosis Score основана на 6 показателях (возраст, индекс массы тела, гипергликемия, количество тромбоцитов, уровень альбумина, соотношение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)) и вычисляется по формуле (http://nafldscore.com). ELF panel основывается на определении уровня трех протеинов в плазме крови (гиалуроновая кислота, TIMP-1, PIINP) [20].
Лечение
Так как пациенты с НАЖБП без стеатогепатита имеют сравнительно благоприятный прогноз со стороны основных печеночных функций, специфического лечения требуют только больные с НАСГ. Однако специфическая терапия данного состояния в настоящее время отсутствует, а основные рекомендации, направленные на изменение образа жизни, заключаются в следующем:
1. Снижение массы тела (при ожирении и избыточной массе тела).
2. Следование сбалансированной и здоровой диете.
3. Увеличение физической активности.
4. Отказ от алкоголя.
5. Отказ от чрезмерного количества фармакологических препаратов [21–28].
Считается, что оксидативный стресс является ключевым механизмом в повреждении гепатоцитов и прогрессировании заболевания у пациентов с НАСГ. Большое количество исследований было посвящено оценке эффективности различных антиоксидантов и комбинированных препаратов, таких как витамин Е, селен, бетаин и L-цистеин, препараты экстракта печени и прочее, при данном патологическом состоянии. Все представленные препараты направлены на уменьшение окислительного стресса, который является одним из ведущих факторов повреждения гепатоцитов при НАСГ. Сегодня вопрос об эффективности данной группы препаратов вызывает серьезные дискуссии. Данные клинических испытаний противоречивы или не точны. Кроме того, основная масса испытаний проводится с участием пациентов, которые не следуют рекомендациям по изменению стиля жизни или следуют им, но недостаточно давно [29–33]. Наше исследование в виде рандомизированного одноцентрового сравнительного испытания проводилось с целью определения эффективности комбинированного препарата Прогепар у пациентов с НАСГ с сохранением активности заболевания на фоне приверженности к стандартным рекомендациям.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Данное исследование проводилось как проспективное рандомизированное одноцентровое открытое контролируемое клиническое исследование в период с 01.11.2014 по 30.06.2015.
Для участия в исследовании отбирались пациенты с НАСГ с установленным диагнозом не ранее чем за 6 месяцев до начала исследования. Отбор пациентов с НАЖБП проходил на основании данных визуализации (УЗИ, эластометрия и т.д.) и/или биопсии печени. Пациенты, у которых диагноз НAСГ был установлен по гистологическим данным, допускались к исследованию только при условии, что биопсия печени проводилась не более чем за 6 месяцев до начала испытания. В случае, когда диагноз НАЖБП устанавливался на основании результатов различных методов визуализации, отбор пациентов с НАСГ проводился с помощью NAFLD Fibrosis Score. Пациенты включались в испытание, если полученный результат превышал 0,675. Оценка всех необходимых параметров проводилась до включения в испытание. Отобранные кандидаты также оценивались с помощью скрининговых тестов за 2 недели до рандомизации. Скрининг включал: тест на беременность для женщин детородного возраста, оценку общего уровня билирубина, маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HBV и анти-HCV) и общие лабораторные анализы (в том числе общий анализ крови с формулой, общий анализ мочи и стандартный биохимический анализ крови). УЗИ брюшной полости проводилось по показаниям. 
Пациенты, соответствующие критериям включения, были случайным образом распределены на 2 группы: группа 1 (пациенты, которые принимали препарат Прогепар (2 капсулы 3 раза в сутки) и следовали рекомендациям врача по изменению образа жизни); группа 2 (пациенты принимали гепатопротектор на основе аминокислот (адеметионин) в соответствующей дозе (1 таблетка 3 раза в сутки). Для определения эффективности испытания каждые 2 недели при посещении врача выполнялись тесты для оценки функции печени (AЛТ, АСТ и общий билирубин) на протяжении 6 недель (3 анализа). Время окончания лечения для каждого пациента наступало тогда, когда уровень АЛТ достигал нормального значения в 10–40 МЕ/л или на фоне окончания планированного курса лечения.
Пациентам запрещался прием любых препаратов для лечения печени (например, холеретики), а также любых препаратов, которые влияют (или могли бы влиять) на функцию печени. Однако другие медикаменты, которые принимались постоянно либо временно для лечения других заболеваний и которые не влияли на результаты этого испытания, были разрешены.
Критериями включения в исследование были: 1) возраст от 18 до 74 лет; 2) хронический неалкогольный гепатит, установленный не ранее чем за 6 месяцев до начала исследования; 3) результат по NAFLD Fibrosis Score > 0,675; 4) сохранение активности воспалительного процесса в печени (повышение трансаминаз) на фоне приверженности к рекомендациям по модификации образа жизни в течение не менее 3 месяцев. К критериям исключения относились: 1) нарушение функции печени из-за следующих заболеваний: вирусного гепатита, атрезии желчных протоков, аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона — Коновалова, гемохроматоза, галактоземии и врожденного тирозиноза; 2) история гиперчувствительности к одному и/или 
нескольким компонентам исследуемого препарата или препарата сравнения; 3) системные инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ; 4) тяжелое общее состояние, в том числе на фоне декомпенсации функции печени, метаболических болезней, заболеваний почек, заболеваний легких, сердечно-сосудистых болезней и неврологических или психических заболеваний; 5) наличие злокачественных новообразований в анамнезе; 6) прием продуктов гидролизата печени в течение последних 6 месяцев.
Исследуемые препараты. В данном исследовании использовались: комбинированный гепатопротектор Прогепар и гепатопротектор, содержащий в составе адеметионин.
Прогепар® представляет собой гидролизат печени молодых бычков в возрасте до 6 мес., получающих однотипный рацион питания, тестируемых на наличие прионных заболеваний и проходящих обязательный ветеринарный контроль; обогащен цианокобаламином, холином, миоинозитолом и цистеином. Действующими компонентами препарата (для 1 таблетки) являются: 70,0 мг гидролизата печени молодых бычков, 21,5 мг цистеина гидрохлорида (что соответствует 16,57 мг L-цистеина), 100 мг холина.
Пациенты, у которых на фоне приема исследуемых препаратов происходила нормализация уровня АЛТ, прекращали прием препарата, однако продолжали следовать рекомендациям по изменению образа жизни. Пациентам из групп 1 и 2, у которых уровень АЛТ при повторных исследованиях снижался менее чем на 10 % или повышался, увеличивали дозу препаратов в два раза. Общая длительность лечения составляла 8 недель.
Методы оценки. Пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения, составили 2 группы безопасного анализа (для каждого препарата отдельно). Группу пациентов, полностью удовлетворявших условиям исследования (PP), составили рандомизированные пациенты, которые завершили испытание без каких-либо серьезных нарушений протокола и которые соблюдали режим лечения на 80 % и более. 
Так как гистологическая оценка биопсии печени не проводилась, а последовательные изменения уровня ферментов печени отражают биохимическое и гистологическое состояние процесса воспаления в печени, в ходе испытания для контроля эффективности терапии использовалось только измерение АЛТ, АСТ.
Первичной конечной точкой эффективности лечения считалось снижение уровня АЛТ на 20 % по сравнению с исходными показателями. Эффективность препаратов оценивали путем сравнения количества пациентов с достигнутой первичной точкой эффективности лечения после 8 недель терапии в обеих группах.
Вторичные конечные точки эффективности лечения включали оценку: количества пациентов, уровень АЛТ у которых снизился до нормальных значений (≤ 40 МЕ/л); количества пациентов, у которых уровень АЛТ был в 1,2 или в 1,5 раза ниже верхней границы нормы (40 МЕ/л); количества пациентов, у которых нормализовался уровень АСТ; изменений уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина на 2, 4 и 6-й неделях от начала лечения; времени достижения нормального уровня АЛТ. 
Статистика. Весь статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, U.S.A.). При анализе первичной и вторичной эффективности был использован способ логистической регрессии (односторонний тест, статистическая значимость 0,025); для недостающих данных применялся метод импутации с использованием метода переноса вперед данных последнего наблюдения (LOCF). Категории болезней (АСГ или НАСГ) и анамнез болезни (наличие или отсутствие) были использованы в качестве ковариаций в ходе ковариационного анализа (ANCOVA). Время достижения нормальных уровней АЛТ и АСТ оценивали по методу Каплана — Мейера и анализировали с помощью log-rank-теста.
Комплайенс рассчитывался по формуле: комплайенс (%) = (общее число дней фактического приема препарата/общее число дней, когда нужно было принимать препарат) × 100, и проанализирован с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона. Частота побочных реакций была проанализирована с помощью критерия хи-квадрат или точного теста Фишера. Изменения результатов при физикальном обследовании и изменения в лабораторных показателях между группами оценивались при помощи парного критерия Стьюдента, ANCOVA, теста generalized estimating equation (GEE), теста Макнемара либо теста Cochran — Mantel — Haenszel. Демографические и другие исходные характеристики оценивались с помощью критерия хи-квадрат и точного теста Фишера или критерия суммы рангов Уилкоксона соответственно. Двухсторонние значения p < 0,05 были признаны значимыми. Результаты, которые различались на статистически значимую величину, приведены ниже.
Схема исследования. Первично для участия в исследовании было вовлечено 70 больных, прошедших критерии отбора, включения и исключения. Конечная оценка результатов была проведена у 65 пациентов: двое пациентов были исключены из исследования в связи с подозрениями на сопутствующие заболевания, требующие активного лечения, еще трое — ввиду отсутствия (изъятия) их письменного согласия, возникшей необходимости в сопутствующем лечении или вследствие других крупных нарушений протокола. В конечном результате PP-группа состояла из 65 пациентов, которые завершили полное клиническое исследование без каких-либо существенных нарушений протокола. 34 пациента были рандомизированы в группу 1 (применение Прогепара) и 31 пациент — в группу 2 (применение гепатопротектора, содержащего адеметионин). Модификация стиля жизни подразумевала назначение диеты, отказ от вредных привычек и физическую активность средней интенсивности на протяжении 200 минут в неделю, согласно протоколам по ведению НАСГ и АСГ. 
Демографическая информация и характеристика участников
Между группами отсутствовали статистически значимые различия в следующих параметрах: функция печени, количество тромбоцитов, возраст, пол, рост, вес, курение в анамнезе, потребление алкоголя, длительность периода употребления алкоголя, медицинский анамнез (все значения р > 0,05). Среднее значение уровня тромбоцитов в группах 1 и 2 соответственно составило: (248,13 ± 68,52) × 109/л и (251,13 ± 70,62) × 109/л (нормальный диапазон — 150 × 109 — 450 × 109/л). Сопутствующие заболевания, имеющиеся у участников на время исследования, были сравнимы между группами (р > 0,05): заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, нарушения метаболизма и эндокринной системы. Применение дополнительных медикаментов было несколько более частым в группе 2 (84 %) по сравнению с группой 1 (76 %) (р > 0,05), что, вероятно, зависит от несколько более высокой частоты коморбидной патологии среди пациентов группы 2, однако данное различие не достигло статистической значимости (р > 0,05).
Эффективность 
Разница в скорости достижения первичной конечной точки эффективности лечения в группе РР (снижение уровня АЛТ на 20 % или более) составила 14,1 % между группой 1 и 2 (больше в группе 1) (р < 0,05). 
Кроме того, определялась незначительная разница между количеством пациентов с уменьшением уровня АЛТ в 1,2 и более раза ниже верхней границы нормы среди групп. Процент таких больных был выше в группе 1 (41 % (n = 9)) по сравнению с группой 2 (39 % (n = 7)).
Исходные уровни показателей функции печени во всех трех группах были похожими (группа 1 и 2 соответственно): 1) AЛТ (99,5 ± 40,7) МЕ/л; (97,5 ± 45,4) МЕ/л; 2) АСТ (69,0 ± 67,2) (МЕ/л); (71,0 ± 69,1) МЕ/л; 3) гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ) (146,1 ± 195,1) МЕ/л; (180,5 ± 258,1) МЕ/л; 4) щелочная фосфатаза (162,7 ± 121,3) МЕ/л; (176,4 ± 112,2) МЕ/л; 5) общий билирубин (1,4 ± 3,9) мг/дл; (1,3 ± 1,5) мг/дл. 
На фоне лечения наблюдалось снижение уровней АСТ, ГГТ, AЛТ и общего билирубина в обеих группах. Данное изменение было более выраженным в группе 1 по сравнению с группой 2. Результаты через 8 недель после лечения были схожи в группах 1 и 2 (несколько выше для группы Прогепар (р < 0,05)): (–25,8 ± 65,2) и (–21,6 ± 65,8) для АСТ; (–20,5 ± 43,6) и (–15,5 ± 64,7) для АЛТ (рис. 1); (–65,6 ± 143,2) и (–76,3 ± 187,3) для ГГТ (рис. 2) и (–0,7 ± 3,1) и (–0,5 ± 2,8) для общего билирубина (рис. 3) (группы 1 и 2 соответственно).
Безопасность. Безопасность была проанализирована у 65 пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу препарата (любого) в ходе исследования. Причины неблагоприятных событий были определены врачами, участвовавшими в исследовании. Во время данного исследования не наблюдалось случаев возникновения тяжелой медицинской патологии.
У 1 пациента из группы 1 наблюдалась кожная сыпь; у 4 пациентов группы 2 наблюдались следующие побочные действия: рвота (n = 1), гастрит (n = 1), ощущение озноба (n = 1), сыпь (n = 1). Большинство неблагоприятных событий были легкой или умеренной тяжести. Не наблюдалось неблагоприятных изменений и в лабораторных показателях, в том числе гематологических, биохимических анализах крови и мочи. Средние значения общего комплайенса групп были 98,1 и 99,1 % соответственно (р > 0,05).

Обсуждение

Данное исследование является первым одноцентровым контролируемым клиническим исследованием с открытым рандомизированным сравнительным дизайном для проверки эффективности клинического применения Прогепара по сравнению с гепатопротектором на основе аминокислоты адеметионина при лечении НАСГ на фоне изменения стиля жизни. 
Пациенты, участвовавшие в испытании, соблюдали диетические рекомендации врача (снижение общего количества потребляемых калорий) и следовали рекомендациям по уровню физической активности. Обычно эффективность неспецифической терапии у таких пациентов существенно ниже. 
В нашем сравнительном исследовании наблюдалось снижение уровня АСТ, АЛТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы и ГГТ в группах обоих исследуемых препаратов. Несмотря на рандомизированный дизайн испытания, базовые уровни некоторых показателей функции печени были выше в группе препарата сравнения, чем в  исследуемой группе, что могло быть связано с некоторыми погрешностями, допущенными при отборе пациентов. Тем не менее при анализе полученных результатов были обнаружены статистически значимые различия в полученных первичных и вторичных конечных точках между исследуемыми обеих групп, свидетельствующие о более высокой эффективности исследуемого препарата Прогепар. Более выраженный ответ на лечение наблюдался у пациентов с более высоким исходным уровнем показателей функции печени. 
Применение препарата Прогепар в сравнении с другими препаратами гепатопротекторной группы зарекомендовало себя в качестве эффективного и безопасного способа коррекции функции печени у пациентов с НАСГ. Полученные данные позволяют рекомендовать применение препарата Прогепар у пациентов с НАСГ при недостаточной эффективности модификации образа жизни и сохранении высокого уровня сывороточных трансаминаз на фоне продолжительной приверженности к существующим немедикаментозным рекомендациям. 

Список литературы

1. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — 34. — 274-285.

2. Ong J.P., Younossi Z.M. Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH // Clin. Liver Dis. — 2007. — 11. — 1-16, vii.

3. Leite N.C., Salles G.F., Araujo A.L., Villela-Nogueira C.A., Cardoso C.R. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus // Liver Int. — 2009. — 29. — 113-119.

4. Assy N., Kaita K., Mymin D., Levy C., Rosser B., Minuk G. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients // Dig. Dis. Sci. — 2000. — 45. — 1929-1934.

5. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K., Charlton M., Sanyal A.J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. — 2012. — 55. — 2005-2023.

6. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta-ana–lysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity // Ann. Med. — 2011. — 43. — 617-649.

7. Dam-Larsen S., Franzmann M., Andersen I.B., Christoffersen P., Jensen L.B., Sørensen T.I., Becker U., Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death // Gut. — 2004. — 53. — 750-755.

8. Dam-Larsen S., Becker U., Franzmann M.B., Larsen K., Christoffersen P., Bendtsen F. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients // Scand. J. Gastroenterol. — 2009. — 44. — 1236-1243.

9. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // Gastroenterology. — 2005. — 1, 129. — 113-21.

10. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T., Boparai N., Liu Y.C., McCullough A.J. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. — 1999 Jun. — 116(6). — 1413-9.

11. Dam-Larsen S., Franzmann M., Andersen I.B., Christoffersen P., Jensen L.B., Sørensen T.I., Becker U., Bendtsen F. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death // Gut. — 2004 May. — 53(5). — 750-5.

12. Ekstedt M., Franzén L.E., Mathiesen U.L., Thorelius L., Holmqvist M., Bodemar G., Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes // Hepatology. — 2006. — 44. — 865-73.

13. Dunn W., Xu R., Wingard D., Rogers C., Angulo P., Younossi Z.M., Schwimmer J.B. Suspected Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Mortality Risk in a Population-based Cohort Study // Am. J. of Gastroenterology. — 2008. — 103. — 2263-71.

14. Rafiq N., Bai C.B., Fang Y., Srishord M., McCullough A., Gramlich T., Younossi Z.M. Long-Term Follow-Up of Patients with Non-Alcoholic Fatty Live // Clinical Gastro and Hepatology. — 2009. — 7. — 234-8.

15. Dam-Larsen S., Becker U., Franzmann M.B., Larsen K., Christoffersen P., Bendtsen F. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients // Scand. J. Gastroenterol. — 2009. — 44(10). — 1236-43.

16. Stepanova M., Rafiq N., Younossi Z.M. Components of metabolic syndrome as independent predictors of mortality in chronic liver disease: A population-based study // Gut. — 2010. — 59(10). — 1410-5.

17. Soderberg C., Stal P., Askling J., Glaumann H., Lindberg G., Marmur J., Hultcrantz R. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepa–tology. — 2010. — 51. — 595-602.

18. Sanyal A.J., Brunt E.M., Kleiner D.E., Kowdley D.E., Chalasani N., Lavine J.E., Ratziu V., McCullough A. End points and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis // Hepato–logy. — 2011. — 54. — 344-353.

19. Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity // Annals of Medicine. — 2011. — 43(8). — 617-49.

20. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., Bugianesi E., George J., Farrell G.C., Enders F., Saksena S., Burt D.A. et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD // Hepatology. — 2007. — 45. — 846-854.

21. Andersen T., Gluud C., Franzmann M.B., Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects // J. Hepatol. — 1991. — 12. — 224-229.

22. Palmer M., Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients // Gastroenterology. — 1990. — 99. — 1408-1413.

23. Park H.S., Kim M.W., Shin E.S. Effect of weight control on hepatic abnormalities in obese patients with fatty liver // J. Korean Med. Sci. — 1995. — 10. — 414-421.

24. Ueno T., Sugawara H., Sujaku K., Hashimoto O., Tsuji R., Tamaki S. et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver // J. Hepatol. — 1997. — 27. — 103-107.

25. Kugelmas M., Hill D.B., Vivian B., Marsano L., McClain C.J. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E // Hepatology. — 2003. — 38. — 413-419.

26. Sreenivasa Baba C.S., Alexander G., Kalyani B., Pandey R., Rastogi S., Pandey A. et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — 21. — 191-198.

27. Hickman I.J., Jonsson J.R., Prins J.B., Ash S., Purdie D.M., Clouston A.D., Powell E.E. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin, and quality of life // Gut. — 2004. — 53. — 413-419.

28. Suzuki A., Lindor K., Saver J., Lymp J., Mendes F., Muto A., Okada T. et al. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. — 2005. — 43. — 1060-1066.

29. Hasegawa T. et al. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — 15. — 1667-1672.

30. Harrison S.A. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fi- brosis is patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — 98. — 2485-2490.

31. Dufour J.F. et al. Swiss Association for the Study of the Liver. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — 4. — 1537-1543.

32. Sanyal A.J. et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — 2. — 1107-1115.

33. Yakaryilamz F. et al. Effects of vitamin E treatment on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha expression and insulin resistance in patients with non-alcoholic steatohepatitis, results of a pilot study // Intern. Med. J. — 2007. — 37. — 229-235.


Вернуться к номеру