Мобильная версия

Журнал «» 1 (45) 2016

Оценка влияния моно- и комбинированной антигипертензивной терапии дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция на показатели офисного артериального давления и артериального давления при суточном мониторировании у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией

Авторы: Сиренко Ю.М., Рековець А.Л., Доброход А.С.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев

Рубрики: Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Вступ. Вибір лікування артеріальної гіпертензії (АГ) базується на попередньому досвіді застосування препаратів у конкретного пацієнта, профілі серцево-судинного ризику, наявності уражень органів-мішеней, серцево-судинних захворювань, захворювань нирок і цукрового діабету. Як правило, в одного пацієнта є кілька факторів ризику, тому лікування АГ слід проводити диференційовано, часто вдаючись до комбінованої терапії. Перевага комбінованої терапії полягає в тому, що одночасне використання двох різних препаратів не тільки більш активно знижує артеріальний тиск (АТ), а й забезпечує вплив на різні патогенетичні механізми гіпертензії. Це дозволяє більш ефективно запобігати ураженню органів-мішеней, а також зменшити кількість побічних ефектів.
Мета. Дане дослідження ставило за мету порівняння ефективності різнодозової комбінації лерканідипіну та дилтіазему у пацієнтів із м’якою та помірною АГ щодо впливу на офісний АТ і АТ при добовому моніторуванні.
Матеріали та методи. У дослідження були включені 123 пацієнти з м’якою та помірною АГ: середній рівень офісного систолічного (САТ)/діастолічного (ДАТ) АТ — 149,12/91,92 ± 1,42/0,93 мм рт.ст. Середній вік хворих становив 51,83 ± 0,86 року. Всіх пацієнтів було розподілено на групи терапії. Перша група (n = 20) — пацієнтам призначався дилтіазем в дозі 240 мг на добу у два прийоми. Друга група (n = 20) — пацієнтам призначався лерканідипін 20 мг один раз на добу. Третя група (n = 22) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему на добу. Четверта група (n = 20) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему на добу. П’ята група (n = 21) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему на добу. Шоста група (n = 20) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему на добу. Усім пацієнтам на початку та наприкінці лікування проводили такі дослідження: вимірювання маси тіла та зросту, розрахунок індексу маси тіла. Проводили вимірювання офісного САТ, ДАТ та частоти серцевих скорочень, добове моніторування АТ (ДМАТ), біохімічне дослідження крові, що включало визначення вмісту загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів високої щільності, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності, індекс атерогенності. Термін лікування становив 1 місяць.
Результати. Після аналізу всіх даних було встановлено, що показники офісних САТ і ДАТ значно знизилися у хворих як із м’якою, так і з помірною гіпертензією у всіх групах практично однаково. Через 1 місяць терапії: в групі дилтіазему 240 мг офісний САТ/ДАТ достовірно знизився на 9,94/9,89 мм рт.ст., у групі лерканідипіну 20 мг — на 12,35/8,18 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» — на 12,75/8,19 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» — на 11,60/8,33 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» — на 11,68/9,84 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» — на 13,88/9,76 мм рт.ст. Тобто всі вибрані схеми лікування були однаково ефективними щодо зниження офісного АТ. За даними ДМАТ, комбіноване лікування на основі лерканідипіну і дилтіазему було таким же ефективним, як і лікування на основі монотерапії лерканідипіном і дилтіаземом: у групі дилтіазему 240 мг 24САТ/ДАТ достовірно знизився на 11,92/7,22 мм рт.ст., у групі лерканідипіну 20 мг — на 8,65/9,06 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» — на 6,10/6,94 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» — на 8,96/5,54 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» — на 7,21/5,47 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» — на 6,81/7,89 мм рт.ст. Тобто всі вибрані схеми лікування були однаково ефективними щодо зниження добового АТ. Досягнення цільових рівнів офісного АТ та АТ при ДМАТ було однаковим у всіх групах лікування. В групі дилтіазему 240 мг як офісний АТ, так і АТ при ДМАТ було досягнуто у 72,23 % пацієнтів. У групі лерканідипіну як офісний АТ, так і АТ при ДМАТ було досягнуто у 76,47 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 56,25 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 62,50 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 66,67 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 73,34 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 52,63 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 78,95 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 82,35 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ — у 52,94 % пацієнтів.
Висновок. Терапія на основі як моно-, так і комбінації лерканідипіну та дилтіазему була ефективною щодо зниження як офісного АТ, так і АТ при добовому моніторуванні. Внаслідок найкращої переносимості лерканідипіну 20 мг на добу та низькодозової комбінації «лерканідипін 10 мг і дилтіазем 120 мг» ці стратегії терапії можна рекомендувати для подальшого лікування пацієнтів з АГ м’якого та помірного ступеня.

Введение. Выбор лечения артериальной гипертензии (АГ) базируется на предыдущем опыте применения препаратов у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому лечение АГ следует проводить дифференцированно, часто прибегая к комбинированной терапии. Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование двух различных препаратов не только более активно снижает артериальное давление (АД), но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов.
Цель. Данное исследование ставило целью сравнить эффективность разнодозовой комбинации лерканидипина и дилтиазема у пациентов с мягкой и умеренной АГ по влиянию на офисное АД и АД при суточном мониторировании.
Материалы и методы. В исследование были включены 123 пациента с мягкой и умеренной АГ: средний уровень офисного систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД — 149,12/91,92 ± 1,42/0,93 мм рт.ст. Средний возраст больных составил 51,83 ± 0,86 года. Всех пациентов разделили на группы терапии. Первая группа (n = 20) — пациентам назначался дилтиазем в дозе 240 мг в сутки в два приема. Вторая группа (n = 20) — пациентам назначался лерканидипин 20 мг один раз в сутки. Третья группа (n = 22) — пациентам назначалась нефиксированная комбинация 20 мг лерканидипина и 240 мг дилтиазема в сутки. Четвертая группа (n = 20) — пациентам назначалась нефиксированная комбинация 10 мг лерканидипина и 240 мг дилтиазема в сутки. Пятая группа (n = 21) — пациентам назначалась нефиксированная комбинация 10 мг лерканидипина и 120 мг дилтиазема в сутки. Шестая группа (n = 20) — пациентам назначалась нефиксированная комбинация 20 мг лерканидипина и 120 мг дилтиазема в сутки. Всем пациентам в начале и в конце лечения проводили следующие исследования: измерение массы тела и роста, расчет индекса массы тела. Проводили измерение офисного САД, ДАД и частоты сердечных сокращений, суточное мониторирование АД (СМАД), биохимическое исследование крови, включавшее определение содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, индекс атерогенности. Срок лечения составил 1 месяц. Результаты. После анализа всех данных было установлено, что показатели офисных САД и ДАД значительно снизились у больных как с мягкой, так и с умеренной гипертензией во всех группах практически одинаково. Через 1 месяц терапии: в группе дилтиазема 240 мг офисное САД/ДАД достоверно снизилось на 9,94/9,89 мм рт.ст., в группе лерканидипина 20 мг на 12,35/8,18 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 240 мг» — на 12,75/8,19 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 240 мг» — на 11,60/8,33 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 120 мг» — на 11,68/9,84 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 120 мг» — на 13,88/9,76 мм рт.ст. То есть все выбранные схемы лечения были одинаково эффективными в отношении снижения офисного АД. По данным СМАД, комбинированное лечение на основе лерканидипина и дилтиазема было таким же эффективным, как и лечение на основе монотерапии лерканидипином и дилтиаземом: в группе дилтиазема 240 мг 24САТ/ДАД достоверно снизилось на 11,92/7,22 мм рт.ст., в группе лерканидипина 20 мг — на 8,65/9,06 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 240 мг» — на 6,10/6,94 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 240 мг» — на 8,96/5,54 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 120 мг» — на 7,21/5,47 мм рт.ст., в группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 120 мг» — на 6,81/7,89 мм рт.ст. То есть все выбранные схемы лечения были одинаково эффективными в отношении снижения суточного АД. Достижение целевых уровней офисного АД и АД при СМАД было одинаковым во всех группах лечения. В группе дилтиазема 240 мг как офисное АД, так и АД при СМАД было достигнуто у 72,23 % пациентов. В группе лерканидипина как офисное АД, так и АД при СМАД было достигнуто у 76,47 % пациентов. В группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 240 мг» целевое офисное АД достигнуто у 56,25 % пациентов, а целевое АД при СМАД у 62,50 % пациентов. В группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 240 мг» целевое офисное АД достигнуто у 66,67 % пациентов, а целевое АД при СМАД у 73,34 % пациентов. В группе комбинации «лерканидипин 10 мг/дилтиазем 120 мг» целевое офисное АД достигнуто у 52,63 % пациентов, а целевое АД при СМАД у 78,95 % пациентов. В группе комбинации «лерканидипин 20 мг/дилтиазем 120 мг» целевое офисное АД достигнуто у 82,35 % пациентов, а целевое АД при СМАД у 52,94 % пациентов.
Вывод. Терапия на основе как моно-, так и комбинации лерканидипина и дилтиазема была эффективной в отношении снижения как офисного АД, так и АД при суточном мониторировании. Вследствие лучшей переносимости лерканидипина 20 мг в сутки и низкодозовой комбинации «лерканидипин 10 мг и дилтиазем 120 мг» эти стратегии терапии можно рекомендовать для дальнейшего лечения пациентов с АГ мягкой и умеренной степени.

Introduction. The choice of treatment for arterial hypertension (AH) is based on the previous experience of using the drugs in a specific patient, profiles of cardiovascular risk, the presence of target organ damage, cardiovascular diseases, kidney diseases and diabetes mellitus. Typically, one patient has multiple risk factors, so the treatment of AH should be differentiated, often resorting to combination therapy. The advantage of combination therapy is that the simultaneous use of two different drugs is not only reduce the blood pressure (BP) more actively, but also provides the impact on different pathogenic mechanisms of hypertension. This enables to more effectively prevent target organ damage, as well as reduce side effects. Objective. This study was aimed to compare the effectiveness of lerkanidipin and diltiazem combination at different doses in patients with mild to moderate AH in terms of the effects on office BP and BP in daily monitoring.
Materials and methods. The study included 123 patients with mild to moderate AH: the average office systolic (SBP)/diastolic BP (DBP) — 149.12/91.92 ± 1.42/0.93 mmHg. Average age of patients was 51.83 ± 0.86 yearss. All patients were divided into the groups of therapy. The first group (n = 20) — patients received diltiazem at a dose of 240 mg per day in two divided doses. The second group (n = 20) — patients were administered lercanidipin 20 mg once daily. The third group (n = 22) — patients received non-fixed combination of 20 mg lercanidipin and 240 mg diltiazem a day. The fourth group (n = 20) — patients were administered non-fixed combination of 10 mg lercanidipin and 240 mg diltiazem a day. The fifth group (n = 21) — patients received non-fixed combination of 10 mg lercanidipin and 120 mg diltiazem per day. The sixth group (n = 20) — patients were administered non-fixed combination of 20 mg lercanidipin and 120 mg diltiazem a day. All patients at baseline in and end of treatment underwent the following studies: measurement of body weight and height, calculation of body mass index. We have carried out office SBP, DBP and heart rate measurement, ambulatory BP monitoring (ABPM), biochemical blood assay, which included determination of total cholesterol, triglycerides, high density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, very low density lipoprotein cholesterol, atherogenic index. Duration of treatment was 1 month.
Results. After analyzing all the data, it was found that the indices of office SBP and DBP significantly decreased in patients with both mild and moderate hypertension in all groups almost equally. After 1 month of treatment: in the group of diltiazem 240 mg, office SBP/DBP was significantly decreased by 9.94/9.89 mmHg; in the group of 20 mg lercanidipine — by 12.35/8.18 mmHg; in the group of combination «ercanidipine 20 mg/diltiazem 240 mg» — by 12.75/8.19 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 240 mg» — by 11.60/8.33 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 120 mg» — by 11.68/9.84 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 20 mg/diltiazem 120 mg» — by 13.88/9.76 mmHg. That is, all selected treatment regimens were equally effective in reducing office BP. According to the data of ABPM, combination therapy based on lercanidipine and diltiazem was as effective as the treatment on the basis of monotherapy with lercanidipine and diltiazem: in diltiazem 240 mg group, 24SBP/DBP decreased significantly by 11.92/7.22 mmHg, in a group of lercanidipine 20 mg — by 8.65/9.06 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 20 mg/diltiazem 240 mg» — by 6.10/6.94 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 240 mg» — by 8.96/5.54 mm Hg; in the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 120 mg» — by 7.21/5.47 mmHg; in the group of combination «lercanidipine 20 mg/diltiazem 120 mg» — by 6.81/7.89 mmHg. So, all selected treatment regimens were equally effective in reducing blood pressure daily. Achieving the target levels of office BP and BP at ABPM was the same in all treatment groups. In the group of diltiazem 240 mg both office BP and BP in ABPM was achieved in 72.23 % of patients. In lercanidipine group, both office BP and BP in ABPM was achieved in 76.47 % of patients. In the group of combination «lercanidipine 20 mg/diltiazem 240 mg», target office BP target was achieved in 56.25 % of patients, and target BP in ABPM — in 62.50 % of patients. In the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 240 mg», target office BP was achieved in 66.67 % of patients, and target BP in ABPM — in 73.34 % of patients. In the group of combination «lercanidipine 10 mg/diltiazem 120 mg», target office BP was achieved in 52.63 % of patients, and target BP in ABPM — in 78.95 % of patients. In the group of combination «lercanidipine 20 mg/diltiazem 120 mg», target office BP was achieved in 82.35 % of patients, and target BP in ABMP — in 52.94 % of patients.
Conclusion. Treatment based on both monotherapy and combination of lercanidipin and diltiazem was effective in reducing both office BP and BP in daily monitoring. Due to better tolerability of lercanidipin 20 mg daily and low-dose combination of lercanidipin10 mg and diltiazem 120 mg, these strategies can be recommended for future treatment of patients with mild to moderate AH.

Ключевые слова

артеріальна гіпертензія, лерканідипін, дилтіазем, офісний артеріальний тиск.

артериальная гипертензия, лерканидипин, дилтиазем, офисное артериальное давление.

arterial hypertension, lercanidipin, diltiazem, office blood pressure.

Статтю опубліковано на с. 45-66

Вступ

Вибір лікування артеріальної гіпертензії (АГ) базується на попередньому досвіді застосування препаратів у конкретного пацієнта, профілі серцево-судинного ризику, наявності уражень органів-мішеней, серцево-судинних захворювань, захворювань нирок і цукрового діабету (ЦД). Як правило, в одного пацієнта є кілька факторів ризику, тому лікування АГ слід проводити диференційовано, часто вдаючись до комбінованої терапії. Перевага комбінованої терапії полягає в тому, що одночасне використання двох різних препаратів не тільки більш активно знижує артеріальний тиск (АТ), а й забезпечує вплив на різні патогенетичні механізми гіпертензії. Це дозволяє більш ефективно запобігати ураженню органів-мішеней, а також зменшити кількість побічних ефектів.

Вибір антигіпертензивної терапії в нашому дослідженні базувався на таких міркуваннях. З антагоністів кальцію (АК) клінічне застосування отримали в основному ті, що мають конкурентний антагонізм щодо потенціал-залежних повільних кальцієвих каналів L-типу. Добре відомі і давно використовуються в клінічній практиці АК I покоління з коротким періодом напіввиведення — ніфедипін, верапаміл, дилтіазем. До II покоління належать препарати з тривалим періодом напіввиведення, які поділяють на два підкласи: IIа — нові лікарські форми препаратів-прототипів з повільним вивільненням; IIб — препарати, що відрізняються від прототипів за хімічною структурою, що мають повільне вивільнення. До III покоління зараховують похідні дигідропіридину тривалої дії — амлодипін, лацидипін і лерканідипін [1–5].

Дилтіазем застосовується при АГ, стенокардії (в тому числі при стенокардії Принцметала), знижує тонус судин і загальний периферичний опір. Антиангінальна дія пов’язана зі зменшенням переднавантаження на міокард, дилатацією коронарних судин і поліпшенням постачання серця киснем. Препарат має негативний хронотропний ефект. Може уповільнювати атріовентрикулярну провідність і знижувати збудливість атріовентрикулярного вузла, внаслідок чого має також антиаритмічну активність [6–8]. Щодо дії дилтіазем близький до верапамілу, але дещо сильніше діє на гладкі м’язи судин. Порівняно з ніфедипіном і лерканідипіном справляє менш виражену периферичну вазодилататорну дію і не викликає рефлекторну тахікардію [9–12].

Отже, перевагою дилтіазему є хороша переносимість і поєднання різних фармакологічних ефектів, завдяки чому він широко використовується в кардіологічній практиці не лише при АГ [13–18].

Одним з нових АК III покоління є лерканідипін, який завдяки високій ліпофільності та судинній селективності здатний забезпечувати антигіпертензивний ефект, що поступово розвивається і триває понад 24 години, таким чином, його достатньо приймати 1 раз на добу. На відміну від інших дигідропіридинових АК він має дуже високу селективність щодо гладкої мускулатури судин, що перевищує спорідненість до інших типів гладкої мускулатури. Релаксуюча активність лерканідипіну стосовно гладкої мускулатури аорти щурів була в 177 разів вищою, ніж до такої в сечовому міхурі, і в 8,5 раза вищою, ніж у кишечнику (для порівняння: нітрендипін має однакову активність щодо трьох типів тестованих тканин). При цьому відношення концентрації, необхідної для пригнічення скоротливості на 50 %, у кардіальній/судинній тканинах було вищим у лерканідипіну (730), ніж у лацидипіну (193), амлодипіну (95), фелодипіну (6) і нітрендипіну (3) [18–21].

Ефективність сучасних антигіпертензивних лікар–сь–ких засобів передбачає можливість покращувати функціональний і структурний стан органів-мішеней. Органопротективні властивості лерканідипіну полягають у зменшенні маси міокарда лівого шлуночка [22], нефропротекції [23], ангіопротекції [24]. Важливо і те, що лерканідипін метаболічно нейтральний і навіть позитивно впливає на метаболізм ліпідів у хворих з м’якою та помірною АГ і у хворих на цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу) [25, 26]. Препарат ефективний у хворих з м’якою, вираженою або резистентною АГ (у складі комбінованої терапії) [27], з ізольованою систолічною АГ, у жінок з АГ у постменопаузальному періоді, у пацієнтів із ЦД 2-го типу, а також у літніх хворих [28, 29].

Завдяки своїй вазоселективності лерканідипін має слабку кардіодепресивну активність (негативний інотропний ефект). Кардіодепресивна активність лерканідипіну була нижчою, ніж у фелодипіну (в 531 і 857 разів, за даними різних джерел), лацидипіну (у 12,5 раза) та амлодипіну (в 4,4 раза) в шлуночках серця кроликів in vitro. При цьому в дослідженнях in vivo у кроликів зареєстровано негативний інотропний ефект для ніфедипіну, але не для лерканідипіну [30, 31].

Незважаючи на порівняно короткий період напіввиведення, лерканідипін характеризується поступовим початком дії і довготривалим антигіпертензивним ефектом завдяки накопиченню у мембранах клітин. Як було показано в численних дослідженнях in vitro та ex vivo, лерканідипін знижує скоротливість в ізольованих зразках аорти щурів, аорти кроликів і підшкірних артеріях людини. Антигіпертензивна активність лерканідипіну була продемонстрована in vivo у щурів і собак зі спонтанною АГ. Поступовий початок і достатня тривалість дії (середній час рівноважного стану ефекту становив 70–116 хв у концентраціях log-7 до log-10) значимо корелювали з високим ступенем ліпофільності (р < 0,05). Після прийому одноразової дози лерканідипіну 10 або 20 мг у пацієнтів із м’якою та помірною АГ зниження АТ зберігалося впродовж 24 год, що було підтверджено під час амбулаторного моніторингу АТ [32].

Після 8 тижнів терапії лерканідипіном значення специфічних маркерів симпатичної активації (частота серцевих скорочень, ЧСС), концентрація норадреналіну в плазмі), які були підвищені порівняно з початковими показниками тією ж мірою після прийому одноразової дози лерканідипіну 10 мг/добу або фелодипіну 10 мг/добу (в обох випадках р < 0,01), поверталися до початкових рівнів, в той час як при лікуванні фелодипіном цього не спостерігалося. Під час добре спланованого дослідження, що включало 60 пацієнтів з есенціальною АГ, було виявлено достовірне підвищення рівня норадреналіну в плазмі крові при прийомі ніфедипіну в лікарській формі гастроінтестинальної терапевтичної системи (GITS) в дозі 30–60 мг/добу (р < 0,05), чого не відзначалося при прийомі лерканідипіну в дозі 10–20 мг/добу протягом 48 тижнів лікування. Це свідчить про те, що при терапії ніфедипіном GITS розвивається симпатична активація, а при лікуванні лерканідипіном — ні [55].

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з м’якою/помірною або тяжкою есенціальною АГ при лікуванні лерканідипіном (10 або 20 мг/добу протягом 2–16 тижнів) не відзначалося значимих змін параметрів електрокардіограми (ЕКГ). В цілому при терапії лерканідипіном не було виявлено будь-якого впливу препарату на ЧСС. Кількість пацієнтів, у яких початково відзначалися шлуночкові та/або надшлуночкові аритмії, також значимо не змінилася впродовж 2 тижнів терапії лерканідипіном [33].

Порівняно з інгібітором рецепторів ангіотензину II лосартаном (50 мг/добу) на фоні прийому лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 12 міс. у 54 пацієнтів з м’якою та помірною АГ та супутнім ЦД 2-го типу достовірно зменшилася вираженість гіпертрофії лівого шлуночка (р < 0,05), що було підтверджено за допомогою ЕКГ. Дані двох досліджень також свідчать, що терапія лерканідипіном протягом 6–12 міс. призводить до зменшення маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) у пацієнтів з есенціальною АГ тією мірою, що і терапія гідрохлортіазидом в дозі 25 мг/добу або еналаприлом [54].

Як і інші антагоністи кальцієвих каналів, лерканідипін має виражений антиатерогенний ефект, безпосередньо не пов’язаний з його антигіпертензивною активністю. В концентраціях 10–50 мкмоль/л лерканідипін дозозалежно інгібує проліферацію гладком’язових клітин артерій і їх міграцію in vitro і зменшує ступінь атеросклеротичного ураження судин у кроликів з гіперхолестеринемією [34, 35].

Дослідження за участю пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу або без цього супутнього захворювання показали, що лерканідипін має антиоксидантну активність. При прийомі лерканідипіну в дозі 10 мг/добу впродовж 16 тижнів було встановлено достовірне зменшення інтенсивності окислення ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) у пацієнтів з АГ і ЦД (р < 0,001, порівняно з вихідними показниками), подібно до такої при терапії лоcартаном в дозі 50 мг/добу [42].

Лерканідипін є метаболічно нейтральним препаратом і навіть позитивно впливає на метаболізм ліпідів у пацієнтів з есенціальною АГ і у хворих на ЦД 2-го типу з м’якою/помірною АГ. Як свідчать результати подвійних сліпих і одинарних сліпих рандомізованих досліджень, лерканідипін (10–30 мг/добу протягом 24–48 тижнів) достовірно не змінює концентрації в сироватці крові пацієнтів з АГ загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), ХС ЛПНЩ, тригліцеридів або аполіпопротеїнів А1 і В. Прийом лерканідипіну в дозі 10 мг/добу, як і лосартану в дозі 50 мг/добу, впродовж 16 тижн. достовірно не змінював ліпідний профіль у пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу [29].

Більше того, в одному з клінічних досліджень на фоні терапії лерканідипіном в дозі 10 мг/добу впродовж 6 міс. у пацієнтів з АГ було продемонстровано зниження рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і тригліцеридів (всі значення р < 0,001), а в іншому — зниження рівня ЗХС (р < 0,00005) [27].

Лерканідипін може покращувати глікемічний профіль у пацієнтів з АГ та супутнім ЦД 2-го типу. Як було показано в одному з досліджень, прийом лерканідипіну в дозі 10 або 20 мг/добу протягом 8 тижнів сприяє зниженню рівня глюкози крові натще, HbA1c і вмісту фруктозаміну в сироватці крові порівняно з вихідними даними (всі значення р < 0,001), а також покращує показники тесту толерантності до глюкози (р < 0,001). У додаткових дослідженнях було встановлено, що застосування лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 16 тижнів не впливає на рівні HbA1c, але через 6 міс. терапії обумовлює значне зниження рівня глюкози крові (р < 0,00005) [42].

Лерканідипін має нефропротекторні властивості, що було показано в дослідженнях на щурах зі спонтанною АГ. Препарат може оптимізувати тиск у гломерулярних капілярах, а також індукувати вазодилатацію аферентних та еферентних гломерулярних артеріол у щурів після 12 тижнів застосування. Крім того, лерканідипін має здатність інгібувати гломерулярну гіпертрофію і покращувати морфологію звивистих канальців у щурів зі спонтанною гіпертензією [34].

У дослідженнях на щурах зі спонтанною АГ було продемонстровано вазодилатуючу дію лерканідипіну на різні відділи ниркових артеріол. Лерканідипін має здатність зменшувати ступінь звуження просвіту артерій, гальмувати процеси потовщення tunica media, зменшувати кількість сполучної тканини в середині адвентиції і викликати зворотний розвиток ремоделювання ниркових артеріальних гілок у щурів зі спонтанною АГ. На відміну від інших дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів (манідипіну і нікардипіну) лерканідипін чинить вазодилатуючий вплив на артерії маленького калібру — діаметром < 25 мкм. У судинних сегментах діаметром 50–150 мкм лерканідипін викликає зворотний розвиток ремоделювання значно більшою мірою (р < 0,05), ніж манідипін і нікардипін [34].

У щурів зі спонтанною АГ на фоні застосування лерканідипіну було відзначено зменшення концентрації альбуміну в сечі; при використанні препарату також зменшувалася протеїнурія у щурів після субтотальної нефректомії [34].

Як і при вивченні інших антагоністів кальцієвих каналів, при терапії лерканідипіном не було відзначено достовірного впливу на відношення «альбумін/креатинін» у пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу, які приймали препарат протягом 16 тижнів. У даний час клінічні дослідження продемонстрували, що зниження АТ у пацієнтів з ЦД зменшує ризик кардіоваскулярних подій і смерті від нефропатії [42].

Незважаючи на однаковий антигіпертензивний ефект, лерканідипін достовірно рідше, ніж ніфедипін і амлодипін, викликає периферичні набряки у пацієнтів з АГ. У подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях показано, що прийом лерканідипіну в дозі 10 мг/добу протягом 12 тижнів обумовлює менше підвищення претибіального субкутанного тканинного тиску або об’єму «кісточка-стопа», ніж застосування ніфедипіну GITS в дозі 30 мг/добу (47,1 vs 90,4 % і 11,2 vs 21,9 %, р < 0,001 для обох порівнянь), і менше збільшення об’єму гомілок порівняно з прийомом амлодипіну в дозі 5–10 мг/добу протягом 8 тижнів — 5,3 мл vs 60,4 мл; р < 0,001 (обидва показники виміряні за допомогою методу об’ємного аналізу витіснення водою) [30].

У проспективному багатоцентровому дослідженні за участю 538 пацієнтів з АГ (середній вік 60 років), які отримували лерканідипін у дозі 10 мг/добу (в комбінації з раміприлом у дозі 2,5 мг/добу в разі відсутності адекватного контролю АТ) протягом 6 міс., не було відзначено будь-яких змін у рівні тривожності хворих, хоча психосоматична семіотика достовірно покращувалася до моменту завершення лікування порівняно з вихідними показниками (р < 0,0005; обидва результати оцінені з використанням опитувальників для пацієнтів) [32].

Отже, вивчення впливу ефективності та переносимості комбінованої терапії лерканідипіном і дилтіаземом та її вплив на показники офісного АТ та АТ при добовому моніторуванні було метою нашого дослідження.

Матеріали

У дослідження були включені 123 пацієнти з м’якою та помірною АГ (середній рівень систолічного (САТ)/діастолічного (ДАТ) АТ — 149,12/91,92 ± 1,42/0,93 мм рт.ст.). Середній вік хворих становив 51,83 ± 0,86 року. Критеріями включення у дослідження були:

— чоловіки та жінки віком від 18 до 75 років;

— м’яка та помірна есенціальна АГ згідно з класифікацією ВООЗ (1999) (Міжнародного товариства з вивчення АГ) та Українського товариства кардіологів, за умов, що наприкінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення АТ, виміряного в першій половині дня в положенні сидячи — офісний САТ (≥ 140 мм рт.ст., але < 180 мм рт.ст.), ДАТ (≥ 90 мм рт.ст., але < 110 мм рт.ст.);

— відсутність критеріїв виключення.

Критеріями виключення були: ангіоневротичний набряк в анамнезі, гіперкаліємія (> 5,5 ммоль/л) або гіпокаліємія (< 3,5 ммоль/л), гостра серцева недостатність, порушення серцевого ритму (хронічна фібриляція передсердь, часта екстрасистолічна аритмія, шлуночкова або надшлуночкова тахікардія, тахікардія (ЧСС понад 100 уд/хв), порушення АВ-провідності, або синусова брадикардія, або синдром слабкості синусового вузла, наявність вад серця, вагітність або лактація, злоякісний перебіг АГ, вторинна АГ, виражена артеріальна гіпотонія (САТ нижче 90 мм рт.ст.), бронхіальна астма, декомпенсовані захворювання печінки (рівень АСТ, АЛТ вище за верхню границю норми у 3 рази), гостра або хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну сироватки крові ≥ 133 мкмоль/л), серцева недостатність II функціонального класу (ФК) і вище (згідно з Нью-Йоркською класифікацією), інфаркт міокарда в анамнезі строком менше ніж 6 місяців до моменту включення у дослідження, гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі, наявність стенокардії напруження ІІІ–IV ФК або вазоспастичної стенокардії, інфекційні та онкологічні захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресією (чи наявністю депресивних станів у сім’ї), ЦД, ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) > 40 кг/м2), виражені захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан після хірургічного втручання (менше одного місяця), прийом стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів, контрацептивів, значні психічні розлади, неможливість відмінити попередню антигіпертензивну терапію, участь в іншому дослідженні.

Після семиденного періоду відміни всіх медикаментозних засобів пацієнтам проводили початкове обстеження та розподіл на групи методом сліпих конвертів залежно від призначеної антигіпертензивної терапії. Наприкінці періоду відміни оцінювали повторно критерії включення у дослідження. Якщо пацієнт відповідав критеріям включення і не мав критеріїв виключення, то відбувалася рандомізація пацієнта за наведеною нижче схемою.

Перша група (n = 20) — пацієнтам призначався дилтіазем (карділ виробництва компанії Orion, Фінляндія) в дозі 240 мг/добу у два прийоми.

Друга група (n = 20) — пацієнтам призначався лерканідипін (леркамен виробництва компанії «Берлін- Хемі», Німеччина) в дозі 20 мг один раз на добу.

Третя група (n = 22) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему (леркамен і карділ виробництва компаній «Берлін-Хемі», Німеччина, та Orion, Фінляндія) на добу.

Четверта група (n = 20) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему (леркамен та карділ виробництва компаній «Берлін-Хемі», Німеччина, та Orion, Фінляндія) на добу.

П’ята група (n = 21) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему (леркамен і карділ виробництва компаній «Берлін-Хемі», Німеччина, та Orion, Фінляндія) на добу.

Шоста група (n = 20) — пацієнтам призначалася нефіксована комбінація 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему (леркамен і карділ виробництва компаній «Берлін-Хемі», Німеччина, та Orion, Фінляндія) на добу.

Перший прийом ліків відбувався в офісі лікаря-дослідника. Оцінку антигіпертензивної ефективності проводили через місяць лікування. Курс лікування становив 1 місяць.

Із дослідження було виключено 21 пацієнта (17,07 %) через розвиток побічних реакцій. В групі монотерапії дилтіаземом була відміна у 2 пацієнтів (1,63 %) внаслідок розвитку головного болю. В групі монотерапії лерканідипіном була відміна у 3 пацієнтів (2,44 %): у двох з них виникло серцебиття та почервоніння обличчя, в 1 пацієнта виник набряк нижніх кінцівок. У групі комбінації 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему відміна спостерігалась у 6 пацієнтів (4,88 %): у 3 із них виникли головний біль та почервоніння обличчя, у 2 — набряки нижніх кінцівок, в одного — свербіж шкіри. В групі комбінації 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему відміна спостерігалась у 5 пацієнтів (4,06 %): у 3 із них виник головний біль та почервоніння обличчя, у 2 — набряки нижніх кінцівок та свербіж шкіри. В групі комбінації 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему відміна спостерігалась у 2 пацієнтів (1,63 %): в обох пацієнтів виник головний біль. В групі комбінації 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему відміна спостерігалась у 3 пацієнтів (2,44 %): у них виникли головний біль, серцебиття та почервоніння обличчя.

Методи дослідження

Усім пацієнтам на початку та наприкінці лікування проводили такі дослідження: вимірювання маси тіла та зросту, розрахунок ІМТ. Діагноз надмірної маси тіла (НМТ) або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997). НМТ встановлювали при значенні ІМТ від 25 до 29,9 кг/м2, ожиріння I ступеня — ІМТ від 30 до 34,9 кг/м2, ожиріння II ступеня — ІМТ від 35 до 39,9 кг/м2, ожиріння III ступеня — ІМТ більше ніж 40,0 кг/м2, проводили вимірювання офісного САТ, ДАТ та ЧСС, добове моніторування АТ (ДМАТ), визначення швидкості поширення пульсової хвилі по артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового (ШППХм) типів, визначення центрального САТ, біохімічне дослідження крові (визначення рівнів калію, натрію, креатиніну, сечової кислоти, АЛТ, АСТ, білірубіну, глюкози), визначали ліпідний обмін, що включав визначення вмісту ЗХС, тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індекс атерогенності (ІА).

Вимірювання САТ та ДАТ проводили на початку дослідження, після семиденної (в разі необхідності) відміни усіх антигіпертензивних препаратів та наприкінці лікування. Вимірювали АТ у положенні сидячи тричі з інтервалом 1–2 хвилини.

ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М та Cardiotens (фірма «Медітек», Угорщина). Моніторування проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хвилин, вночі (з 22-ї до 6-ї год.) — кожні 30 хвилин. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні та психоемоційні навантаження. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний САТ, середньодобовий, денний, нічний ДАТ, ЧСС.

Оцінювали стан вегетативної нервової системи (ВНС), досліджуючи варіабельність серцевого ритму (ВСР). Найбільш інформативним, сучасним та неінвазивним методом оцінки вегетативного статусу є аналіз ВСР, що широко застосовується при дослідженні ней–ровегетативної регуляції при захворюваннях серцево-судинної системи [36–40], в тому числі при АГ [38]. Зниження загальної потужності ВСР, що має місце при АГ, свідчить про порушення вегетативного контролю серцевої діяльності й є несприятливим фактором прогнозу захворювання [41–44].

Циркадіандна функціональна активність органів і систем є універсальним діагностичним критерієм загального стану організму [45–49]. Маніфестація багатьох небезпечних станів (інфаркт міокарда, інсульт, раптова смерть та ін.) тісно асоційована з добовою періодикою [50–52].

Вивчали спектральні показники ВСР на основі швидкого перетворення Фур’є: відношення низько- і високочастотних доменів (Low Frequency/High Frequency — LF/HF, безроз.), де LF — потужність ділянки низькочастотних коливань (у діапазоні від 0,05 до 0,15 Гц/мс2), що відображає, в основному, вплив симпатичної ланки ВНС; HF — потужність ділянки високочастотних коливань (у діапазоні від 0,15 до 0,40 Гц/мс2) свідчить в основному про парасимпатичну складову вегетативної регуляції; LF/HF — міра симпатовагального тонусу.

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща). Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ сироватки крові. Кліренс креатиніну, що відображає швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), визначали розрахунково за формулою Cockroft — Gault.

ШППХ і центральний АТ (ЦАТ) визначали на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія).

Всі вищезазначені клінічні, лабораторні та функціонально-діагностичні обстеження проводили на початку дослідження та наприкінці періоду лікування.

Клінічну ефективність лікування оцінювали шляхом порівняння динаміки клініко-лабораторних і функціонально-діагностичних показників у хворих шести груп.

Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Усі статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 12.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх. Порівняння динаміки показників на етапах лікування проводили за допомогою парного двовибіркового t-тесту для середніх. Кореляційний аналіз проводили після визначення характеру розподілу за Spearman.

Результати

Усього обстежені 102 пацієнти (59 чоловіків, 43 жінки), яким провели повне первинне та повторне обстеження на фоні терапії. Середній вік хворих становив 52,37 ± 0,97 року, середня тривалість АГ — 5,49 ± 0,30 року, 21,57 % пацієнтів є курцями, 44,12 % пацієнтів вживали алкоголь, ІМТ — 29,14 ± 0,36 кг/м2, маса тіла — 85,86 ± 1,20 кг. Тільки 10 % пацієнтів мали нормальну масу тіла, у 56 % пацієнтів була НМТ, 27 % мали ожиріння I ступеня та близько 6 % пацієнтів — ожиріння II ступеня. Середній по групі офісний САТ становив 150,37 ± 0,89 мм рт.ст., офісний ДАТ — 91,91 ± 0,68 мм рт.ст., ЧСС — 67,78 ± 1,00 уд/хв, 24САТ — 139,08 ± 0,60 мм рт.ст., 24ДАТ — 84,29 ± 0,85 мм рт.ст., 24ЧСС — 68,76 ± 0,96 уд/хв, ЦАТ — 138,67 ± 1,22 мм рт.ст., ШППХе — 11,41 ± 0,24 м/с, ШППХм — 9,34 ± 0,18 м/с. Термін спостереження 30 днів. Показники ліпідного обміну в цілому по групі (n = 102): ХС — 6,22 ± 0,12 ммоль/л, ТГ — 1,77 ± 0,13 ммоль/л, ХС ЛПВЩ — 1,24 ± 0,02 ммоль/л, ХС ЛПНЩ — 4,14 ± 0,10 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ — 0,80 ± 0,06 ммоль/л, ІА — 4,15 ± 0,15 ум.од.

До першої групи увійшли 18 пацієнтів (11 чоловіків і 7 жінок), які отримували дилтіазем в дозі 240 мг/добу, середній вік — 48,83 ± 1,81 року. До другої групи увійшли 17 пацієнтів (11 чоловіків і 6 жінок), які отримували лерканідипін в дозі 20 мг/добу, середній вік — 56,41 ± 2,53 року. Третю групу становили 16 пацієнтів (6 чоловіків і 10 жінок), які отримували нефіксовану комбінацію лерканідипіну 20 мг та дилтіазему в дозі 240 мг/добу, середній вік — 54,31 ± 3,29 року. До четвертої групи увійшли 15 пацієнтів (7 чоловіків і 8 жінок), які отримували нефіксовану комбінацію лерканідипіну 10 мг та дилтіазему в дозі 240 мг/добу, середній вік — 51,40 ± 2,12 року. П’ята група — 19 пацієнтів (12 чоловіків і 7 жінок), які отримували нефіксовану комбінацію лерканідипіну 10 мг та дилтіазему в дозі 120 мг/добу, середній вік — 52,00 ± 2,20 року. До шостої групи увійшли 17 пацієнтів (12 чоловіків і 5 жінок), які отримували нефіксовану комбінацію лерканідипіну 20 мг та дилтіазему в дозі 120 мг/добу, середній вік — 51,53 ± 2,04 року.

Клініко-демографічна характеристика пацієнтів на початку дослідження подана у табл. 1, згідно з якою пацієнти відповідають критеріям визначення м’якої та помірної АГ.

Динаміка офісного АТ і ЧСС наведена у табл. 2 та рис. 1. Відповідно табл. 2, у групах спостерігалося достовірне зниження офісних САТ і ДАТ. Через 1 місяць терапії офісний САТ/ДАТ в середньому знизився на 12,01 ± 1,11/9,08 ± 0,84 мм рт.ст. у всіх пацієнтів, ЧСС в загальній групі знизилась на 0,75 уд/хв. В групі монотерапії дилтіаземом зниження офісних САТ/ДАТ становило 9,94/9,89 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень) та ЧСС 4,72 уд/хв. В групі монотерапії лерканідипіном зниження офісних САТ/ДАТ становило 12,35/8,18 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зросла на 4,72 уд/хв. В групі комбінації лерканідипіну 20 мг та дилтіазему 240 мг зниження офісних САТ/ДАТ становило 12,75/8,19 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зросла на 0,81 уд/хв. В групі комбінації лерканідипіну 10 мг та дилтіазему 240 мг зниження офісних САТ/ДАТ становило 11,60/8,33 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зменшилася на 3,60 уд/хв. В групі комбінації лерканідипіну 10 мг та дилтіазему 120 мг зниження офісних САТ/ДАТ становило 11,68/9,84 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зменшилася на 1,00 уд/хв. В групі комбінації лерканідипіну 20 мг та дилтіазему 120 мг зниження офісних САТ/ДАТ становило 13,88/9,76 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), ЧСС зросла на 1,41 уд/хв.

Отже, ми спостерігали достовірне та однакове зниження рівнів офісного АТ в групах лікування через 1 місяць терапії.

Показники АТ при добовому моніторуванні на початку дослідження в групах наведені в табл. 3, з якої виходить, що групи не відрізнялися за показниками ДМАТ на початку дослідження.

Загалом, цільового офісного АТ < 140/90 мм рт.ст. було досягнуто у 72,23 % пацієнтів на фоні лікування монотерапією дилтіаземом, у 76,47 % — на фоні лікування монотерапією лерканідипіном, у 56,25 % — на фоні комбінації 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему, у 66,67 % на фоні комбінації 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему, у 52,63 % пацієнтів, які лікувалися комбінацією 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему, та у 82,35 % пацієнтів, які приймали комбінацію 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему. Різниця між групами у частоті досягнення цільового АТ була недостовірною.

Отже, всі схеми лікування були ефективними щодо зниження офісного АТ.

Динаміка 24САТ/ДАТ та 24ЧСС у групах лікування подана на рис. 2 та в табл. 4–9. Відповідно до табл. 4, середнє зниження 24САТ/24ДАТ у групі дилтіазему становило 11,92 ± 2,30/7,22 ± 2,27 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень). Достовірно зменшилась також варіабельність пульсового АТ (ПАТ) за даними ДМАТ (з 11,23 ± 0,86 мм рт.ст. до 9,13 ± 0,46 мм рт.ст.; р < 0,05). Достовірно знизився і нічний САТ (НСАТ) з 125,91 ± 2,71 мм рт.ст. до 118,27 ± 2,37 мм рт.ст. (р < 0,05) та індекс площі (ІП) для САТ за нічний період. ЧСС достовірно не змінилася за даними ДМАТ.

У групі пацієнтів, які лікувалися лерканідипіном, за даними ДМАТ, наведеними в табл. 5, спостерігалося достовірне зниження середньодобових показників АТ 24САТ/ДАТ на 8,65 ± 1,91/9,06 ± 2,17 мм рт.ст. (р < 0,01) для обох значень, а також достовірно зросла ЧСС у нічний час на 5,05 ± 1,86 уд/хв (р < 0,05). Достовірними були зменшення індексу часу (ІЧ) для САТ та ДАТ за весь період, за денний період, зменшення нічного ДАТ.

У групі пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему (дані наведені в табл. 6), достовірно знизилися 24САТ/24ДАТ на 6,10 ± 1,22/6,94 ± 2,83 мм рт.ст. (р < 0,01 для 24САТ; р < 0,05 для 24ДАТ), індекси часу за весь період для САТ та для ДАТ, індекс площі для САТ за весь період та за денний період, денний САТ (ДСАТ). ЧСС достовірно не змінилася.

У групі пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему (дані наведені в табл. 7), достовірно знизилися 24САТ/24ДАТ на 8,96 ± 1,39/5,54 ± 2,34 мм рт.ст. (р < 0,01 для 24САТ; р < 0,05 для 24ДАТ), денний САТ, індекси часу за весь період та за нічний період для САТ. ЧСС достовірно не змінилася.

У групі пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему (дані подані в табл. 8), достовірно знизився 24САТ на 7,21 ± 1,91 мм рт.ст. (р < 0,01), зросла 24ЧСС та ЧСС за нічний період, зменшився індекс часу за весь період для САТ, індекс площі для САТ за весь період (ІПСАТ), за денний та за нічний періоди, знизилися нічний САТ, нічний ПАТ. Зменшилась варіабельність САТ за денний період і варіабельність 24ПАТ.

У групі пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему (дані подані в табл. 9), достовірно знизилися: 24САТ/24ДАТ на 6,81 ± 1,79/7,89 ± 2,53 мм рт.ст. (р < 0,01 для обох значень), індекси часу за весь період та за денний період для САТ (ДІЧСАТ), індекс площі для САТ за весь період, за денний (ДІПСАТ) та нічний періоди (–НІПСАТ), денний САТ (ДСАТ), зменшилася варіабельність нічного ДАТ (НДАТ). ЧСС достовірно не змінилася.

Усі схеми лікування достовірно не впливали на добовий профіль АТ: ДІ достовірно не змінився в жодній групі.

Загалом, цільовий АТ при добовому моніторуванні < 140/90 мм рт.ст. було досягнуто у 72,23 % пацієнтів на фоні лікування монотерапією дилтіаземом, у 76,47 % — на фоні лікування монотерапією лерканідипіном, у 62,50 % — на фоні комбінації 20 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему, у 73,34 % на фоні комбінації 10 мг лерканідипіну та 240 мг дилтіазему, у 78,95 % пацієнтів, що лікувалися комбінацією 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему, та у 52,94 % пацієнтів, які приймали комбінацію 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему. Різниця між групами у частоті досягнення цільового АТ була недостовірною.

Отже, всі схеми лікування були ефективними щодо зниження не тільки офісного АТ, а й АТ при добовому моніторуванні.

У літературі [36–52] широко висвітлено дослідження ВСР при АГ. Вказується, що для пацієнтів з гіпертензією порівняно зі здоровими добровольцями є характерним зниження загальної потужності ВСР і збільшення симпатовагального балансу (2,3–3,0) внаслідок підвищення активності симпатичної частини ВНС і/або пригнічення парасимпатичної. Є також дані [46, 48], що свідчать про зниження потужності обох ланок регуляторної системи, оскільки зниження парасимпатичного відділу є більш істотним, що призводить до відносної симпатикотонії.

Динаміка впливу монотерапії дилтіаземом і лерканідипіном та їх різнодозової комбінації подана в табл. 10. Нами не відзначено достовірних змін у ВСР в жодній групі лікування.

У нашому дослідженні ми не відзначили достовірної різниці у зміні параметрів варіабельності серцевого ритму (ВСР) у всіх досліджуваних групах пацієнтів.

ВСР вивчалась різними дослідниками. Так, Fumiharu Togo та Masaya Takahash провели систематичний огляд, що оцінює та узагальнює зв’язок особливостей роботи з ВСР у працівників. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів і Північноамериканського товариства електрофізіології ними були розглянуті дослідження, що включали аналіз таких показників ВСР: NN, SDNN, індекс SDNN, корінь середньоквадратичної різниці послідовних інтервалів NN (RMSSD), інтегровані спектральні показники високої (HF > 0,15 Гц) і низької частоти (LF, 0,04–0,15 Гц) і LF/HF. Були розглянуті та визначені як значимі й асоційовані зі змінами потужності HF такі фактори: фізико-хімічні (небезпечні умови праці та вплив токсичних речовин), психосоціальне навантаження (стреси на роботі) і ненормований робочий час. Ці дані вказують, що дослідження парасимпатичної діяльності нервової системи мають велике значення у попередженні захворювань серцево-судинної системи. Зокрема, автори пропонують використовувати дуже низькі та наднизькі частотні компоненти ВСР для оцінки здоров’я працівників [36].

Стан вегетативної нервової системи вивчався у різних групах хворих, так, Piccirillo G., Fimognari F.L., Munizzi M.R., Bucca C., Cacciafesta M., Marigliano V. оцінювали вплив віку на симпатичну активацію у хворих на АГ, чутливу до концентрації солі. Було встановлено, що АГ, чутлива до концентрації солі, ймовірно, пов’язана із симпатичною гіперактивністю у пацієнтів молодого і середнього віку; у літніх людей такого зв’язку виявити не вдалося. Отже, симпатична активність зменшується з віком, і це відбувається швидше при супутній АГ [37].

Значно меншу середньо- та високочастотну ВСР у хворих на АГ порівняно з хворими на ЦД виявили у своїй роботі Salo T.M.1, Viikari J.S., Antila K.J., Voipio-Pulkki L.M., Jalonen J.O., Välimäki I.A. Вік і наявність нейропатії також виявились важливими факторами, що визначають мінливість серцевого ритму. Було встановлено, що метопролол знижує ВСР у низькочастотному та середньочастотному діапазонах навіть після поправки на зміну частоти серцевих скорочень. У той час як еналаприл істотно не змінює ВСР. У пацієнтів із АГ, ЦД і нейропатією метопролол майже не впливає на ВСР. Через це інгібітори АПФ, що є більш нейтральними з точки зору контролю вегетативної нервової системи, можна розглядати як альтернативне лікування таких пацієнтів [38].

Wang H.B., Shi Q., Zhang C. вивчали взаємозв’язок розвитку гіпертонічної гіпертрофії ЛШ з ВСР. Ними було доведено, що комбіноване лікування препаратами БРА, діуретиками і блокаторами β1-рецепторів призводить до стабільного зниження АТ, підвищення ВСР і веде до зменшення гіпертонічної гіпертрофії ЛШ [39].

Lotufo P.A., Valiengo L., Benseñor I.M., Brunoni A.R. провели систематичний огляд в Medline та інших базах даних за основними умовами пошуку «епілепсія», «протисудомні», «варіабельність ритму серця», «блукаючий нерв» і «автономна нервова система». За цими результатами автори підтвердили та розширили гіпотезу симпатичного дисбалансу при епілепсії, що вирізняється більш низькими значеннями HF, SDNN і RMSSD порівняно з контрольною групою. Крім того, відзначена тенденція до більш високих значень HF у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування. Як низькочастотні (LF), так і високочастотні (HF) показники є прогностичними факторами захворювань та смертності від серцево-судинних захворюваннях. Результати підкреслюють важливість дослідження вегетативної функції у пацієнтів з епілепсією в клінічній практиці. Оцінка ВСР може бути також корисною при плануванні медикаментозного лікування [40].

Li L.X., Tang W., Chen B.J., Wang T. проаналізували взаємозв’язок між ВСР і АТ у хворих, які перебувають на перитонеальному діалізі. ВСР суттєво відрізнявся у пацієнтів на перитонеальному діалізі: у пацієнтів зі зниженим АТ мала місце активація парасимпатичної нервової системи, в той час як активація симпатичної нервової системи спостерігалась у пацієнтів з підвищеним АТ. Отже, NF є незалежним показником, пов’язаним із рівнем АТ [41].

Weston K.S.1, Sacre J.W., Jellis C.L., Coombes J.S. порівняли наявність і тяжкість вегетативної дисфункції у хворих на ЦД 2-го типу з підвищеною реакцією АТ на фізичні навантаження і без такої. Зниження ВСР після фізичних вправ у пацієнтів з ЦД 2-го типу з підвищеною відповіддю АТ на фізичні навантаження говорить про наявність доклінічної вегетативної дисфункції, опосередкованої порушенням модуляції блукаючого нерва [42].

Сьогодні існує брак інформації щодо кореляції між факторами ризику серцево-судинних ускладнень і показниками діяльності вегетативної нервової системи у дітей. Zhou Y., Xie G., Wang J., Yang S. встановили, що збільшення числа серцево-судинних факторів ризику пов’язане з прогресуючим зниженням SDNN, RMSSD, LF і HF. САТ негативно корелює з SDNN, RMSSD, LF і HF. Індекс ожиріння негативно корелює з RMSSD і HF. Зміни діяльності автономної нервової системи зростають зі збільшенням числа факторів ризику серцево-судинних захворювань [43].

Eryonucu B.1, Bilge M., Güler N., Uygan I. досліджували вплив діяльності вегетативної нервової системи на підвищену відповідь САТ під час фізичних навантажень у здорових людей [44]. А група дослідників на чолі з Evrengul H., Tanriverdi H., Kose S., Amasyali B., Kilic A., Celik T., Turhan H. досліджували взаємозв’язок між відновленням ЧСС і ВСР у хворих на ішемічну хворобу серця. Дійшли висновку, що відновлення ЧСС і ВСР значно знижуються у хворих на ІХС. Зниження ЧСС паралельно зі змінами в параметрах ВСР, які можуть бути легко виміряні у фазі відновлення навантажувального тесту та використані для виявлення зниження парасимпатичної тонусу й оцінки вегетативного балансу у пацієнтів з ІХС [45].

Gianfranco Piccirillo, Emanuela Viola, Marialuce Nocco, Elvira Santagada, Michele Durante, Carmela Bucca, Vincenzo Marigliano досліджували автоматичну модуляцію ЧСС і АТ у хворих на АГ із симптомами тривоги. Аналіз показав істотний зв’язок між рівнем тривоги та дисперсією QT (R = 0,27, P < 0,001), ІММЛШ (R = 0,26, P < 0,001), і HF (R = –0,18, P < 0,05) (оцінка тривоги = 0,15 × ms2 + 0,07 г/m2 – 0,001 мс – 14,6). Але не виявили істотного зв’язку між іншими спектральними та неспектральними змінами [46].

Piccirillo G.1, Vetta F., Viola E., Santagada E., Ronzoni S., Cacciafesta M., Marigliano V. оцінювали вегетативну регуляцію серцево-судинної діяльності у хворих на ожиріння. Ожиріння збільшує симпатичну регуляцію АТ, але зменшує регуляцію серцевого ритму. Пацієнти з ожирінням мали високі рівні норадреналіну в плазмі та низькі рівні LF серцевого ритму, що може відображати зниження чутливості адренорецепторів у таких хворих [47].

Piccirillo G.1, Munizzi M.R., Fimognari F.L., Marigliano V. у своїй роботі отримали результати, що підтверджують посилення симпатичної активності у хворих на АГ. Вони також вказують на тісний зв’язок між індексом маси лівого шлуночка і спектральними індексами активації симпатичної нервової системи [48].

Valera B.1, Dewailly E., Poirier P., Counil E., Suhas E. досліджували вплив ртуті на АТ, ЧСС і ВСР у французьких полінезійців. Встановили, що підвищений рівень ртуті пов’язаний зі зниженням ВСР серед підлітків Французької Полінезії, в той час як значимого зв’язку між ЧСС та BСP серед підлітків порівняно з дорослими не спостерігалося [49].

Tsuji H., Venditti Jr., Manders E.S., Evans J.C., Larson M.J., Feldman C.L., Levy D. проаналізували зниження ВСР і ризик смертності серед хворих Фремінгемського дослідження і показали, що оцінка ВСР має прогностичне значення на додаток до оцінки традиційних факторів ризику [50].

Singh J.P., Larson M.G., Tsuji H., Evans J.C., O’Don–nell C.J., Levy D. встановили, що у пацієнтів з АГ ВСР знижується. Серед нормотензивних чоловіків зниження ВСР було пов’язано з вищим ризиком розвитку АГ. Ці дані узгоджуються з гіпотезою, що вегетативна дисрегуляція має істотне значення на ранній стадії АГ [51].

Gyung-Mee Kim, Jong-Min Woo досліджували фактори, що визначають ВСР серед здорового корейського населення. Використовуючи дуже велику вибірку здорових людей, вони відзначили, що вік і стать повинні розглядатися як незалежні фактори, що визначають ВСР [52].

Kinoshita H., Kuwahara K., Takano M., Arai Y., Kuwabara Y., Yasuno S. порівнювали ефекти ефонідипіну та мібефрадилу на виживання і виникнення аритмій серед трансгенних мишей (dnNRSF-TG) з ДКМП. Виявили, що блокада T-типу Са2+-каналів зменшує дисбаланс вегетативної нервової системи та кількість аритмій у мишей з модельованою дилатаційною кардіо–міопатією. Також блокада T-типу Са2+-каналів запобігає раптовій смерті у мишей, які перенесли інфаркт міокарда. Ці результати показують, що блокада T-типу Са2+-каналів є потенційно корисним підходом щодо запобігання раптової смерті у пацієнтів з серцевою недостатністю [53].

Після 1-го місяця лікування частина пацієнтів була переведена на іншу антигіпертензивну терапію через не досить задовільну переносимість терапії. Так, у групі дилтіазему 240 мг 3 пацієнти були переведені на прийом бісопрололу в дозі 10 мг на добу, внаслідок голов–ного болю, що не потребував відміни протягом першого місяця лікування, але не досить добре переносився пацієнтами. В групі лерканідипіну подальшої відміни препарату не було, пацієнти продовжили призначену терапію. В групі комбінації лерканідипіну 20 мг і дилтіазему 240 мг подальша відміна дилтіазему спостерігалася у 5 пацієнтів через незначний, але постійний головний біль, і було рекомендовано приєднання бісопрололу в дозі 5–10 мг на добу. В групі лерканідипіну 10 мг та дилтіазему 240 мг подальша зміна терапії була у 3 пацієнтів: одному було замінено дилтіазем на бісопролол 10 мг, а в інших двох випадках переведено на прийом інгібіторів АПФ периндоприл у дозі 8 мг на добу. В групі комбінації 10 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему подальшої відміни не було. В групі комбінації 20 мг лерканідипіну та 120 мг дилтіазему подальша зміна терапії була у 3 хворих: пацієнти були переведені на прийом блокаторів рецепторів до АТII валсартан у дозі 160 мг на добу через головний біль на прийом комбінації.

Отже, ми можемо зробити висновок, що терапія на основі як моно, так і комбінації лерканідипіну та дилтіазему була ефективною щодо зниження як офісного АТ, так і АТ при добовому моніторуванні. Внаслідок найкращої переносимості лерканідипіну 20 мг на добу та низькодозової комбінації «лерканідипін 10 мг і дилтіазем 120 мг» ці стратегії лікування можна рекомендувати для подальшого лікування пацієнтів із АГ м’якого та помірного ступеня.

Висновки

1. За даними офісного вимірювання АТ, комбіноване лікування на основі лерканідипіну та дилтіазему було таке ж ефективне, як і лікування на основі монотерапії лерканідипіном і дилтіаземом: у групі дилтіазему 240 мг офісний САТ/ДАТ достовірно знизився на 9,94/9,89 мм рт.ст., у групі лерканідипіну 20 мг — на 12,35/8,18 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» — на 12,75/8,19 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» — на 11,60/8,33 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» — на 11,68/9,84 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» — на 13,88/9,76 мм рт.ст. Тобто всі вибрані схеми лікування були однаково ефективними щодо зниження офісного АТ.

2. За даними добового моніторування АТ, комбіноване лікування на основі лерканідипіну та дилтіазему було таке ж ефективне, як і лікування на основі монотерапії лерканідипіном і дилтіаземом: у групі дилтіазему 240 мг 24САТ/ДАТ достовірно знизився на 11,92/7,22 мм рт.ст., у групі лерканідипіну 20 мг — на 8,65/9,06 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» — на 6,10/6,94 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» — на 8,96/5,54 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» — на 7,21/5,47 мм рт.ст., у групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» — на 6,81/7,89 мм рт.ст. Тобто всі вибрані схеми лікування були однаково ефективними щодо зниження добового АТ.

3. Досягнення цільових рівнів офісного АТ та АТ при ДМАТ було однаковим у всіх групах лікування. В групі дилтіазему 240 мг як офісний АТ, так і АТ при ДМАТ було досягнуто у 72,23 % пацієнтів. У групі лерканідипіну як офісний АТ, так і АТ при ДМАТ було досягнуто у 76,47 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 240 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 56,25 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 62,50 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 240 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 66,67 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 73,34 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 10 мг/дилтіазем 120 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 52,63 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 78,95 % пацієнтів. У групі комбінації «лерканідипін 20 мг/дилтіазем 120 мг» цільовий офісний АТ досягнуто у 82,35 % пацієнтів, а цільовий АТ при ДМАТ у 52,94 % пацієнтів.

4. Не спостерігалося достовірного впливу як монотерапії дилтіаземом і лерканідипіном, так і їхніх комбінацій на зміни ВСР.

5. У пацієнтів із неускладненою м’якою та помірною АГ рекомендовано лікування монотерапією лерканідипіном 20 мг на добу або комбіноване низькодозове лікування на основі лерканідипіну 10 мг і дилтіазему 120 мг на добу, що дозволяє досягти цільового АТ при добовому моніторуванні у 76,47 % та 78,95 % пацієнтів відповідно.

Список литературы

1. 2007 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J.Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

2. Raicu M., Pojoga L., Simionescu N., Simionescu M. Diffe–rential effect of two calcium channel blockers nifedipine and diltiazem on atherogenesis in hypercholesterolemic hamster // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. — 1996. — Vol. 28(2). — P. 265-275.

3. Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence // Drugs. — 2005. — Vol. 65(2). — P. 1-10.

4. Scholze J.E. Differential therapy with calcium antagonists // Herz. — 2003. — Vol. 28(8). — P. 754-763.

5. Horwitz L.D., Weinberger H.D., Clegg L.Comparison of amlodi–pine and long-acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension // Am. J. Hypertens. — 1997. — Vol. 10(11). — P. 1263-1269.

6. Karaca I., Coşkun N., Yavuzkir M., Ilkay E., Dağli N., Işik A., Balin M., Akbulut M., Arslan N. Effect of diltiazem and metoprolol on left atrial appendix functions in patients with nonvalvular chronic atrial fibrillation // Anadolu Kardiyol. Derg. — 2007. — Vol. 7(1). — P. 37-41.

7. Kawano Y., Makino Y., Okuda N., Takishita S., Omae T. Effects of diltiazem retard on ambulatory blood pressure and heart rate variability in patients with essential hypertension // Blood Press. Monit. — 2000. — Vol. 5(3). — P. 181-185.

8. Luk J.H., Walsh B., Yasbin P. Safety and efficacy of prehospital diltiazem // West J. Emerg. Med. — 2013. — Vol. 14(3). — P. 296-300.

9. Bevan R.D.1, Bevan J.A., Frazee J.G. Diltiazem protects against functional changes in chronic cerebrovasospasm in monkeys // Stroke. — 1988. — Vol. 19(1). — P. 73-79.

10. Wright J.T. Jr., Sica D.A., Gana T.J., Bohannon K., Pascual L.G., Albert K.S. Antihypertensive efficacy of night-time graded-release diltiazem versus morning amlodipine in African Americans // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17(9). — P. 734-742.

11. Watts R.W., Wing L.M. A placebo-controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essential hypertension using 24-hour ambulatory monitoring // Blood Press. — 1998. — Vol. 7(1). — P. 25-30.

12. Whelton A., Eff J., Magner D.J. Sustained antihypertensive activity of diltiazem SR: double-blind, placebo-controlled study with 24-hour ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Pharmacol. — 1992. — Vol. 32(9). — P 808-815.

13. Pool P.E., Massie B.M., Venkataraman K., Hirsch A.T., Samant D.R., Seagren S.C., Gaw J., Salel A.F., Tubau J.F. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial // Am. J. Cardiol. — 1986. — Vol. 57(4). — P. 212-217.

14. Chrysant S.G., Miller E. Effects of atenolol and diltiazem-SR on exercise and pressure load in hypertensive patients // Clin. Cardiol. — 1994. — Vol. 17(12). — P. 670-674.

15. Betocchi S., Piscione F., Losi M.A., Pace L., Boccalatte M., Perrone-Filardi P., Cappelli-Bigazzi, Briguori C., Manganelli F., Ciampi Q., Salvatore M., Chiariello M. Effects of diltiazem on left ventricular systolic and diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 78(4) — P. 451-457.

16. Chern M.S., Lin F.C., Wu D. Comparison of clinical efficacy and adverse effects between extended-release felodipine and slow-release diltiazem in patients with isolated systolic hypertension // Changgeng Yi Xue Za Zhi. — 1999. — Vol. 22(1). — P. 44-51.

17. Coca A., Sobrino J., Soler J., Módol J., Palos M.A., Mínguez A., Esqúe J., Plana J., Cases M., Closas J., de la Sierra A. Trough-to-peak ratio and circadian blood pressure profile after treatment with once-daily extended-release diltiazem, 240 mg, in patients with mild-to-moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1997. — Vol. 29(3). — P. 316-322.

18. Barrios V., Navarro A., Esteras A., Luque M., Romero J., Tamargo J., Prieto L., Carrasco J.L., Herranz I., Navarro-Cid J., Ruilope L.M. Investigators of ELYPSE Study (Eficaciade Lercanidipino Perfilde Seguridad). Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y suPerfil de Seguridad // Blood Press. — 2002. — Vol. 11(2). — P. 95-100.

19. Borghi C. Lercanidipine in hypertension // Vasc. Health. Risk. Manag. — 2005. — Vol. 1(3). — P. 173-182.

20. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place of lercanidipine? // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. — 2009. — Vol. 5(8). — P. 981-987.

21. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine // Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — Vol. 29(12). — P. 1727-1735.

22. Corsini A., Bonfatti M., Quarato P., Accomazzo M.R., Raite–ri M., Sartani A., Testa R., Nicosia S., Paoletti R., Fumagalli R. –Effect of the new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers on the migration and proliferation of arterial myocytes // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1996. — Vol. 28(5). — P. 687-694.

23. Burnier M. Renal protection with calcium antagonists: the role of lercanidipine // Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — Vol. 29(12). — P. 1727-1735.

24. Cesarone M.R., Incandela L., Ledda A., De Sanctis M.T., Steigerwalt R., Pellegrini L., Bucci M., Belcaro G., Ciccarelli R. Pressure and microcirculatory effects of treatment with lercanidipine in hypertensive patients and in vascular patients with hypertension // Angiology. — 2000. — Vol. 51(8 Pt 2). — P. 53-63.

25. Corsini A., Accomazzo M.R., Canavesi M., Sartani A., Testa R., Catapano A.L., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F. The new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers affect major processes of atherogenesis in vitro: is calcium entry involved? // Blood Press Suppl. — 1998. — Vol. 2. — P. 18-22.

26. Farah R., Shurtz-Swirski R., Khamisy-Farah R. Lercanidipine effect on polymorphonuclear leukocyte-related inflammation and insulin resistance in essential hypertension patients // Cardiol. Ther. — 2012. — Vol. 1(1). — P. 4.

27. Cicero A.F., Gerocarni B., Rosticci M., Borghi C. Blood pressure and metabolic effect of a combination of lercanidipine with different antihypertensive drugs in clinical practice // Clin. Exp. Hypertens. — 2012. — Vol. 34(2) — P. 113-117.

28. Haller H., Cosentino F., Lüscher T.F. Endothelial dysfunction, hypertension and atherosclerosis. A review of the effects of lacidipine // Drugs R. D. — 2002. — Vol. 3(5) — P. 311-323.

29. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A., Leonardi A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press Suppl. — 1998. — Vol. 2. — P. 10-17.

30. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension // Drugs. — 2000. — Vol. 60(5). — P. 1123-1140.

31. Meier P., Burnier M. Lercanidipine, a third generation calcium antagonist. Which advantages? // Rev. Med. Suisse. — 2006. — Vol. 2(78). — P. 2047-2050, 2052-2053.

32. Omboni S., Zanchetti A. Antihypertensive efficacy of lercanidipine at 2.5, 5 and 10 mg in mild to moderate essential hypertensives assessed by clinic and ambulatory blood pressure measurements. Multicenter Study Investigators // J. Hypertens. — 1998. — Vol. 16(12 Pt 1). — P. 1831-1838.

33. Sakurai-Yamashita Y., Harada N., Niwa M. Lercanidipine rescues hippocampus pyramidal neurons from mild ischemia-induced delayed neuronal death in SHRSP // Cell. Mol. Neurobiol. — 2011. — Vol. 31(4). — P. 561-567.

34. Yeh J.L., Hsu J.H., Liang J.C., Chen I.J., Liou S.F. Lercanidipine and labedipinedilol-A attenuate lipopolysaccharide/interferon-γ-induced inflammation in rat vascular smooth muscle cells through inhibition of HMGB1 release and MMP-2, 9 activities // Atherosclerosis. — 2013. — Vol. 226(2). — P. 364-372.

35. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., Neiss A., Mancia G., Dal Palù C., Hansson L., Magnani B., Rahn K.H., Reid J.L., Rodicio J., Safar M., Eckes L., Rizzini P. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. — 2002. — Vol. 106(19). — P. 2422-2427.

36. Fumiharu Togo and Masaya Takahashi. Heart Rate Variability in Occupational Health — A Systematic Review // Industrial. Health. — 2009. — Vol. 47. — P. 589-602.

37. Piccirillo G., Fimognari F.L., Munizzi M.R., Bucca C., Cacciafesta M., Marigliano V. Age-depended influence on heart rate varia–bility in salt-sensitive hypertensive subjects // J. Am. Geriatr. Soc. — 1996. — Vol. 44(5). — P. 530-538.

38. Salo T.M., Viikari J.S., Antila K.J., Voipio-Pulkki L.M., Jalonen J.O., Valimaki I.A. Antihypertensive treatment and hert rate variability in diabetic patients: role of cardiac autonomic neuropathy // J. Auton. Nerv. Syst. — 1996. — Vol. 60(1–2). — P. 61-70.

39. Wang H.B., Shi Q., Zhang C. Effects of heart rate variability and smoothness index on reversal of hypertensive left ventricular hypertrophy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2011. — Vol. 91(12). — P. 832-835.

40. Lotufo P.A., Valiengo L., Bensenor I.M., Brunoni A.R. A systematic review and meta-analysis of heart rate variability in epilepsy and antiepileptic drugs // Epilepsia. — 2012. — Vol. 53(2). — P. 272-282.

41. Li L.X., Tang W., Chen B.J., Wang T. Cross-sectional study of relation between blood pressure and heart rate variability in patients with peritoneal dialysis // Beijing Da Xue Xue Bao. — 2011. — Vol. 43(6). — P. 849-854.

42. Weston K.S., Sacre J.W., Jellis C.L., Coombes JS. Contribution of autonomic dysfunction to abnormal exercise blood pressure in type 2 diabetes mellitus // J. Sci Med. Sport. — 2013 — Vol. 16(1). — P. 8-12.

43. Zhou Y., Xie G., Wang J., Yang S. Cardiovascular Risc Factors Significantly Correlate With Automatic Nervous System Activity in Children // Can. J. Cardiol. — 2012. — Vol. 28(4). — P. 477-482.

44. Evrengul H., Tanriverdi H., Kose S., Amasyali B., Kilic A., Celik T., Turhan H. The relationship between heart rate recovery and heart rate variability in coronary artery disease // Ann. Noninvasive Electrocardiol. — 2006. — Vol. 11(2). — P. 154-162.

45. Eryonucu B., Bilge M., Guler N., Uygan I. The effect of autonomic nervous system activity on exaggerated blood pressure response to exercise: evaluation by heart rate variability // Acta Cardiol. — 2000. — Vol. 55(3). — P. 181-185.

46. Piccrillo G., Elvira S., Viola E., Bucca C., Durante M., Raganto P., Marigliano V. Automatic modulation of heart rate and blood pressure in hypertensive subjects with symptoms of anxiety // Clin. Sci (Lond). — 1998. — Vol. 95(1). — P. 43-52.

47. Piccrillo G., Vetta F., Viola E., Santagada E., Ronzoni S., Cacciafesta M., Marigliano V. Heart rate and blood pressure varia–bility in obese normotensive subjects // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1998. — Vol. 22(8). — P. 741-750.

48. Piccrillo G., Munizzi M.R., Fimognari F.L., Marigliano V. Heart rate variability in hypertensive subjects // Int. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 53(3). — P. 291-298.

49. Valera B., Dewailly E., Poirier P.P., Counil E., Suhas E. Influence of mercury exposure on blood pressure, resting heart rate and heart rate variability in French Polynesians: a cross-sectional study // Envaironmental Health. — 2011. — Vol. 10. — P. 99.

50. Tsuji H., Venditti Jr., Manders E.S., Evans J.C., Larson M.J., Feldman C.L., Levy D. Reduced heart rate variability and mortality risk in elderly cohort. The Framingham // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 878-883.

51. Singh J.P., Larson M.G., Tsuji H., Evans J.C., O’Donnell C.J., Levy D. Reduced Heart Rate Variability and New-Onset Hypertension // Hypertension. — 1998. — Vol. 32. — P. 293-297.

52. Gyung-Mee Kim, Jong-Min Woo. Determination for Heart Rate Variability in a Normal Korean Population // Jn. Korean Med. Sci. — 2011. — Vol. 26(10). — P. 1293-1298.

53. Kinoshita H., Kuwahara K., Takano M., Arai Y., Kuwabara Y., Yasuno S. et al. T-Type Ca2+ Channel Blockade Prevents Sudden Death in Mice With Heart Failure // Circulation. — 2009. — Vol. 120. — P. 743-752.

54. Rachmani R., Levi Z., Zadok B.S., Ravid M. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized, prospective crossover study // Clin. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 72(3). — P. 302-307.

55. Huang Q., Li Y., Sheng C at all. 7B.09: Blood pressure lowering efficacy of amlodipine and nifedipine-gits in ambulatory hypertension // J. Hypertension. — 2015. — Vol. 33, Suppl. 1. — e94.