Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(14) 2008

В настоящее время проблеме миастении уделяется большое внимание специалистами практически всех отраслей медицинской науки. Статьи и обзоры по данному вопросу можно найти в публикациях по неврологии, хирургии, анестезиологии, акушерству и гинекологии, а также в различных теоретических журналах, освещающих аспекты нейрофизиологии, иммунологии, патоморфологии, молекулярной патологии, фармакологии и т.д. Трудности подстерегают врача на всех этапах наблюдения больных миастенией. Трудно поставить правильный диагноз, провести дифференциальную диагностику с похожими патологическими состояниями, выбрать оптимальную стратегию лечения, решить проблемы социальной и психологической адаптации больных, вопросы о возможности беременности и родов, а также множество других проблем, возникающих при общении с данной категорией больных, нуждающихся в наблюдении врача на протяжении долгих лет болезни.

Диагноз «миастения», как правило, ставится с большим опозданием, несмотря на простоту клинических проявлений данного заболевания и общедоступность диагностических тестов, подтверждающих этот диагноз. Причинами позднего диагноза являются, вероятно, относительная редкость данной болезни, а также то, что под маской миастении протекают многочисленные неврологические феномены, обусловленные поражением различных структур периферического нейромоторного аппарата ЦНС, патологией обмена веществ и желез внутренней секреции. Важным фактором является наиболее раннее выявление синдрома патологической мышечной слабости и назначение патогенетической терапии, способствующей нормализации нервно-мышечной передачи, что дает возможность больным миастенией сохранять работоспособность длительное время.

Миастения — заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных (поперечнополосатых мышц).

Приобретенная миастения связана с образованием антител к ацетилхолиновым рецепторам постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. В патогенезе аутоиммунной реакции активную роль, по-видимому, играет вилочковая железа.

Врожденная миастения — более редкий тип заболевания обусловлен генетически детерминированным дефектом нервно-мышечных синапсов.

Неонатальная миастения — преходящее состояние, наблюдающееся у младенцев, родившихся от матерей, больных миастенией, и обусловленное переходом через плаценту материнских антител к ацетилхолиновым рецепторам.

Патогенетический механизм миастении связан с аутоиммунным процессом, в частности с изменениями в вилочковой железе (гиперплазия или гиперфункция без увеличения), в которой вырабатываются антитела к белку холинорецепторов поперечнополосатых мышц.

Часто выявляется не просто гиперплазия, а тимома, течение которой более злокачественное. Аутоантитела вырабатываются в вилочковой железе (или других органах иммунитета), связываются с белком ацетилхолиновых рецепторов, вызывают деградацию и разрушают постепенно мембрану, вследствие чего расширяется синаптическая щель, уменьшается фактор надежности, следовательно, снижается возможность проведения (частичный или полный блок нервно-мышечной передачи), так как ацетилхолин поступает, но не связывается или связывается с малым количеством рецепторов.

Классификация

I. По возрасту возникновения:

1. Неонатальная, или транзиторная миастения новорожденных (синдром вялого ребенка). Может быть у детей от матерей, больных миастенией.

2. Миастения юношеского возраста.

3. Миастения взрослых.

II. По выявлению антител:

1. Серопозитивная.

2. Серонегативная.

III. Клиническая (Б.М. Гехт, 1965):

1. По характеру течения миастенического процесса:

а) миастенические эпизоды — преходящие двигательные нарушения с полным регрессом (10–12 %);

б) миастеническое состояние — стационарная непрогрессирующая форма в течение многих лет (13 %);

в) прогрессирующая форма — неуклонное прогрессирование заболевания (48–50 %);

г) злокачественная форма — острое начало и быстрое нарастание нарушения функции мышц (25 %).

2. По степени гиперплазии:

а) генерализованная;

б) локальная.

3. По степени двигательных расстройств:

а) легкая;

б) средняя;

в) тяжелая.

4. По интенсивности восстановления двигательной функции после введения антихолинэстеразных препаратов — АХЭП (степень компенсации):

а) полная;

б) неполная;

в) плохая.

Следует определять наличие нарушений жизненно важных функций.

Клиника

Двигательные нарушения характеризуются патологической мышечной слабостью. Характерны избирательность поражения мышц, несоответствие нарушений функции мышц и соответствующей зоны иннервации мышцы. Патологическая утомляемость мышц лабильна при хорошем эффекте от АХЭП. Быстрое восстановление после отдыха.

Чаще поражаются поперечнополосатые мышцы:

— глазодвигательные (60–90 %);

— лицевые (75 %);

— жевательные (30 %);

— бульбарные (30 %);

— мышцы конечностей: руки (77 %), ноги (55 %);

— мышцы шеи и туловища (30 %).

Диагностика

1. На основании клинических проявлений (миастенический синдром). Прозериновая проба осуществляется путем введения 0,05% раствора прозерина в дозе 1–3 мл подкожно и 0,1% раствора атропина в дозе 0,5 мл. Эффект оценивается через 30 минут (например, уменьшение птоза, восстановление артикуляции при чтении и др.).

2. Электрофизиологическое исследование (электронейромиография — ЭНМГ) выявляет снижение амплитуды потенциала действия как минимум на 10 % от нормы, при стимуляционной ЭНМГ — 12–15 %.

3. Серологическое определение уровня антител к холиновым рецепторам и поперечнополосатым мышцам в крови.

4. Рентгеновская компьютерная томография или магнитно-резонансная томография органов средостения. Надежность при выявлении тимомы 95 %.

Дифференциальная диагностика

1. При вовлечении в процесс ядер черепно-мозговых нервов (например, опухоль в стволе головного мозга) в клинической картине отмечаются рефлекторные нарушения, часто страдают проводники.

2. Рассеянный склероз.

3. Синдром Гийена — Барре.

4. Миопатия.

5. Астенические депрессии и неврозы.

6. Соматические болезни.

Лечение

С учетом патогенетического механизма развития миастении апробированным и наиболее простым методом лечения больных миастенией является использование АХЭП. В настоящее время широко применяются в клинической практике при миастении такие лекарственные средства, как тензилон, прозерин, калимин. Отличаются они в основном длительностью действия: тензилон несколько минут, прозерин 2–3 часа, калимин 4–5 часов.

Убретид, как правило, не применяется в связи с формированием кумулятивного эффекта и развитием холинергического криза. Тензилон используется только в диагностических целях. Прозерин применяется при необходимости быстрого действия. Часто отдают предпочтение калимину.

Принцип дозирования: следующая доза принимается за 30 минут до окончания действия предыдущей. При переводе больных на парентеральное введение препаратов необходимо учитывать, что 1 таблетка калимина (60 мг) равноценна 1 мл 0,05% раствора прозерина.

В некоторых ситуациях (mensis, инфекции, ремиссия) чувствительность к АХЭП повышается. В этом случае дозу препаратов следует уменьшить.

Больных нужно обучать коррегировать дозу индивидуально в зависимости от течения болезни.

Относительные противопоказания к применению АХЭП:

— бронхиальная астма;

— тяжелый атеросклероз;

— ИБС, стенокардия;

— эпилепсия.

Прозерин действует через 20–40 минут, длительность действия 2–4 часа. Формы выпуска: таблетки по 15 мг, ампулы 0,05% раствора 1 мл. Для базисной терапии его использовать нежелательно, так как это препарат короткого действия и обладает высокой токсичностью.

Калимин начинает действовать через 60 минут и сохраняет свой эффект на протяжении 4–6 часов. Формы выпуска: таблетки 60 мг, ампулы 0,5% раствора 1 мл. Препарат принимают с интервалом 5–5,5 часа.

При применении АХЭП дополнительно назначают препараты калия, так как последние пролонгируют действие АХЭП. Рекомендована диета, богатая калием (печеный картофель, курага, бананы и др.). Используют калийсберегающие препараты (верошпирон 25 мг по 1 табл. 2 раза в сутки, хлорид калия — 3,0 г в сутки в растворах, порошках, таблетках) с целью предупреждения передозировки АХЭП.

Патогенетическая терапия

1. Тимэктомия — при тимоме обязательна, эффективность 70–90 %, возможны ремиссии.

Показаниями к оперативному лечению являются:

а) злокачественные формы;

б) прогрессирующая форма;

в) миастеническое состояние в зависимости от степени выраженности дефекта.

При локальных формах подходят избирательно.

Противопоказания к тимэктомии:

— тяжелые декомпенсированные соматические заболевания;

— старческий возраст.

До оперативного лечения обязательна предоперационная подготовка:

— общеукрепляющая терапия;

— проведение лечебного плазмафереза;

— при необходимости — курс глюкокортикостероидов (ГКС);

В отдельных случаях рекомендовано рентгеновское облучение вилочковой железы как альтернатива тимэктомии при противопоказании к последней. Противопоказано у детей и подростков.

2. Глюкокортикостероиды показаны при недостаточном эффекте других методов лечения. При этом необходимо их длительное применение.

Используют чаще таблетированные формы, например, преднизолона, дексаметазона, или пульс-терапию метилпреднизолоном.

Наиболее часто применяемые схемы: прием ГКС ежедневно или через день. Преднизолон 1 табл. по 5 мг. Назначают 60–150 мг/сутки утром при выраженном обострении ежедневно, через 5–7 дней (до терапевтического эффекта) переходят на схему приема через день. Следует как можно быстрее переходить на более низкие дозы.

Длительно применяется поддерживающая доза 20–30 мг/сутки через день, возможно, в течение нескольких месяцев или даже лет. При ухудшении состояния доза может быть увеличена. Используется также ступенчатая схема приема ГКС. В разработанной схеме предлагается увеличение начальной дозы препарата до 25–30 мг в один прием утром. Каждый последующий прием гормонов увеличивается на 25–30 мг до достижения максимальной дозы 100 мг.

Длительный прием глюкокортикостероидов приводит к побочным эффектам, таким как синдром Кушинга, остеопороз, стероидный диабет, артериальная гипертензия, поверхностный гастрит, тенденция к нарастанию веса. Перечисленные побочные явления, развивающиеся у больных в результате длительной терапии преднизолоном или другими ГКС-препаратами, потребовала разработки и внедрения ряда средств для их коррекции, особенно при их прогрессировании.

Вследствие развития тенденции к нарастанию массы тела стало необходимым ограничение калорийности употребляемой пищи, особенно углеводов. Тенденция к снижению толерантности к углеводам и периодическое повышение сахара в крови потребовали назначения препаратов, способствующих увеличению толерантности к углеводам, нормализации перекисного окисления липидов и улучшению переносимости углеводных нагрузок. Используются препараты липоевой кислоты (тиоксин, тиоктацин и альфа-липоевая кислота по 600 ед./сутки).

С целью профилактики остеопороза назначают комбинированные препараты Са и витамина D₃.

Для профилактики гастритов используют прерывистые курсы лечения блокаторами гистамина.

При симпатикотонии (повышение АД, тахикардия, беспокойство вплоть до преднизолонового психоза) необходимо назначение вегетотропных препаратов (анаприлин 20–40 мг 2–3 раза в сутки, грандаксин и др.). Чаще проявления симпатикотонии отмечаются при пульс-терапии метилпреднизолоном.

3. Если глюкокортикостероиды не эффективны, то проводится иммуносупрессивная терапия, в качестве которой применяется азатиоприн (имуран) в начальной дозе 50 мг/сутки и до 100–200 мг/сутки вместе с поддерживающей дозой преднизолона.

При применении иммунодепрессантов могут быть осложнения в виде лейкопении, следовательно, необходим контроль общего анализа крови 1 раз в 3 дня, при нарастании лейкопении препарат следует отменить.

Курсовая терапия проводится внутривенно капельно, ее эффективность составляет 70–90 %. Схема применения: ежедневно до 5–7 дней, затем через день 2–4 недели.

4. Хороший эффект достигается при проведении плазмафереза, особенно при обострениях, в период миастенических кризов, при подготовке к операции, неэффективности кортикостероидной терапии. Рекомендуют 3–5 сеансов. Сначала через день, затем 2–3 раза в неделю. Плазмаферез проводят с заменой плазмы или применением белков-заменителей.

Можно использовать такие методы, как гемосорбция или энтеросорбция (угольные сорбенты СУМС 15–30 мг/кг 3 раза в сутки в течение 2–3 недель).

5. Применение иммуноглобулинов (Ig) G.

Вспомогательная терапия включает метаболическую терапию:

— витамины групп В, Е, D;

— анаболики, лучше нестероидные (рибоксин, АТФ), так как чаще болеют женщины. Применяют ретаболила 5% раствор 1 мл в/м № 6 каждые 3 дня, затем по 1 мл через 5, 7, 10, 12, 20, 30 дней, затем в поддерживающей дозе 1 мл в/м 1 раз в 2 месяца. Использование ретаболила у женщин нежелательно.

Типы кризов при миастении

1. Миастенические.

2. Холинергические.

3. Смешанные.

Миастенические кризы развиваются при недостаточном назначении АХЭП. Холинергические кризы, наоборот, вследствие их передозировки.

Клинические проявления

Миастенический криз

1. Быстрое развитие (часы, минуты).

2. Мидриаз.

3. Сухость кожи.

4. Повышение АД, тахикардия.

5. Задержка при мочеиспускании.

6. Парез кишечника.

7. Отсутствие фасцикуляций.

8. Дыхательные нарушения.

Холинергический криз

1. Медленное развитие (сутки и более).

2. Миоз.

3. Гипергидроз.

4. Снижение АД, брадикардия.

5. Учащенное мочеиспускание.

6. Усиление перистальтики, диарея.

7. Наличие фасцикуляций.

8. Дыхательные нарушения.

В патогенезе кризов ведущим является развитие нервно-мышечного блока с выраженным прогрессированием патологической мышечной слабости и нарушением функции дыхательных мышц, следовательно, лечение кризов должно быть направлено на компенсацию нарушений нервно-мышечной передачи и коррекцию иммунологических расстройств.

Лечение кризов

1. В первую очередь необходимо обеспечить адекватное дыхание с помощью принудительной ИВЛ. Показаниями к ИВЛ являются нарушение ритма дыхания, цианоз, возбуждение, потеря сознания, участие вспомогательной мускулатуры, изменение величины зрачков, отсутствие реакции на введение АХЭП.

2. Проведение плазмафереза или плазмасорбции. Проводится курсом на протяжении 1–2 недель с кратностью 2–5 операций.

3. Применение иммуноглобулинов. Человеческий Ig представляет собой иммунореактивный белок. Препараты выделяются из плазмы здоровых людей. Высокие дозы Ig подавляют иммунные процессы. В настоящее время терапия Ig является альтернативой плазмафереза из-за сходства механизмов, лежащих в основе этих методов лечения.

Общепринятым режимом терапии считают короткие 5-дневные курсы внутривенного введения препарата в дозе 400 мг/кг ежедневно. В среднем клинический эффект отмечается на 4-й день терапии и сохраняется в течение 50–100 дней. Могут также применяться внутривенно капельно октагам и биовен в минимальной дозе 4–5 мг/кг № 10, суммарная доза составляет 25 г.

Возможно использование нормального человеческого Ig в дозе 50 мл внутривенно капельно на 100–150 мл физиологического раствора. Инфузии повторяют через день в дозе 3–5 г на курс лечения.

4. Применение антихолинэстеразных препаратов, чаще парентерально. Применение АХЭП в количестве диагностической пробы показаны при любой форме криза (наиболее эффективно их введение при миастеническом кризе). Прозерин вводится п/к в дозе от 1,5 до 2,5 мл, для уменьшения нежелательных эффектов вводят атропин 0,2–0,5 мл 0,1% раствора. Результат оценивается как при прозериновой пробе.

5. Назначение глюкокортикостероидных препаратов. Наиболее эффективна пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно капельно в дозе 1000 мг. После проведения пульс-терапии рекомендуется ежедневный прием преднизолона.

Некоторые лекарственные препараты могут сами по себе провоцировать обострение миастении. К ним относятся антибиотики (аминогликозиды, ампициллин, полимиксин В, колистин, тетрациклины, эритромицин, ципрофлоксацин), β-адреноблокаторы, ботулотоксин, антагонисты кальция, курареподобные миорелаксанты, соли магния, лидокаин, прокаинамид, хинин, рентгеноконтрастные средства, D-пеницилламин, дифенин, гормоны щитовидной железы.

Таким образом, в основе миастении лежит активный аутоиммунный процесс, вследствие которого повреждается постсинаптическая мембрана. Заболевание носит, как правило, прогрессирующий характер. Это требует от врачей ранней диагностики и активной тактики лечения, которая подразумевает назначение иммуносупрессивной терапии (тимэктомия, кортикостероиды, цитостатики, плазмаферез, иммуноглобулины).