Резюме
Гострий мозковий інсульт є однією з основних причин інвалідності та смертності у світі. Щорічно близько 16 млн людей уперше переносять мозковий інсульт, а близько 7 млн помирають унаслідок нього. В Україні 100–110 тисяч жителів щороку переносять мозковий інсульт, вмирає приблизно 40 тисяч жителів України. Стратегія профілактики інсульту базується на виявленні та корекції факторів ризику мозкового інсульту. Існує 5 підтипів ішемічного інсульту (атеротромботичний, кардіоемболічний, лакунарний, гемодинамічний, гемореологічний). На сьогодні ще не вирішено багато питань, пов’язаних з етіологією, патогенезом, особливостями клінічного перебігу лакунарного інсульту. Аналіз патогенезу лакунарного інсульту показав, що провідними внутрішніми факторами ризику є артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, вік, гіперхолестеринемія та кардіальна патологія. Проте зовнішні (або соціальні) фактори ризику, що модифікуються, є недостатньо вивченими, хоча вони відіграють значну роль у формуванні авторегуляції мозкового кровообігу. Метою дослідження було вивчення спектра та оцінка впливів соціальних факторів ризику на частоту виникнення лакунарного мозкового ішемічного інсульту. Було обстежено 140 пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт, віком від 42 до 84 років (середній вік — 65,2 ± 8,7 року), використовувалися клініко-інструментальні методи, зокрема нейровізуалізація (комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія), ультразвукова допплерографія магістральних артерій голови, електрокардіографія, лабораторне підтвердження цукрового діабету та детальне клініко-анамнестичне опитування. Оцінка зовнішніх факторів ризику здійснювалася за допомогою спеціалізованої шкали соціального ризику інсульту. Проведена статистична обробка матеріалу. У результаті дослідження встановлено, що найбільш значимими внутрішніми факторами з високим ступенем вірогідності виникнення лакунарного інсульту була артеріальна гіпертензія (100 %) та атеросклероз судин (96,1 %), хоча ступінь стенозу судин був гемодинамічно незначимим. Серед соціальних факторів ризику основними предикторами, що впливають на розвиток церебральної ішемії за механізмом лакунарного інсульту, були надмірна стресогенність оточення (100 %), надмірна нічна активність (73,1 %), тривала робота з моніторами (76,9 %) та нерегулярне харчування (65,3 %). Отримана комбінація зовнішніх та внутрішніх факторів ризику ішемії головного мозку дозволить клініцистам своєчасно виявити пацієнтів, які знаходяться в групі ризику щодо виникнення лакунарного інсульту, та розробити відповідну індивідуальну стратегію профілактики.
Острый мозговой инсульт представляет собой одну из основных причин инвалидности и смертности в мире. Ежегодно около 16 млн человек впервые переносят мозговой инсульт, а около 7 млн умирают вследствие него. В Украине 100–110 тысяч жителей ежегодно переносят мозговой инсульт, умирает около 40 тыс. жителей Украины. Стратегия профилактики инсульта базируется на выявлении и коррекции факторов риска мозгового инсульта. Существует 5 подтипов ишемического инсульта (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, гемореологический). Сегодня еще не решены многие вопросы, связанные с этиологией, патогенезом, особенностями клинического течения лакунарного инсульта. Анализ патогенеза лакунарного инсульта показал, что ведущими внутренними факторами риска являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, возраст, гиперхолестеринемия и кардиальная патология. Однако внешние (или социальные) модифицируемые факторы риска недостаточно изучены, хотя они играют значительную роль в формировании ауторегуляции мозгового кровообращения. Целью исследования были изучение спектра и оценка воздействия социальных факторов риска на частоту возникновения лакунарного мозгового ишемического инсульта. Было обследовано 140 пациентов, перенесших ишемический инсульт, в возрасте от 42 до 84 лет (средний возраст — 65,2 ± 8,7 года), использовались клинико-инструментальные методы, в том числе и нейровизуализация (компьютерная и магнитно-резонансная томография), ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы, электрокардиография, лабораторное подтверждение сахарного диабета и детальный клинико-анамнестический опрос. Оценка внешних факторов риска осуществлялась с помощью специализированной шкалы социального риска инсульта. Проведена статистическая обработка материала. В результате исследования установлено, что наиболее значимыми внутренними факторами с высокой степенью достоверности возникновения лакунарного инсульта были артериальная гипертензия (100 %) и атеросклероз сосудов (96,1 %), хотя степень стеноза сосудов была гемодинамически незначимой. Среди социальных факторов риска основными предикторами, влияющими на развитие церебральной ишемии по механизму лакунарного инсульта, были чрезмерная стрессогенность окружения (100 %), чрезмерная ночная активность (73,1 %), длительная работа с мониторами (76,9 %) и нерегулярное питание (65,3 %). Полученная комбинация внешних и внутренних факторов риска ишемии головного мозга позволит клиницистам своевременно выявить пациентов, находящихся в группе риска по возникновению лакунарного инсульта, и разработать соответствующую индивидуальную стратегию профилактики.
Acute cerebral stroke is one of the main causes of disability and mortality in the world. Every year, about 16 millions of people experience the first stroke, and about 7 millions die of it. In Ukraine, 100–110 thousands of people annually have stroke, and about 40 thousands of people in Ukraine die. Stroke prevention strategy is based on the detection and correction of stroke risk factors.
There are five subtypes of ischemic stroke (atherothrombotic, cardioembolic, lacunar, hemodynamic, hemoreologic). Today, many issues related to the etiology, pathogenesis, features of the clinical course of lacunar stroke are not resolved. Analysis of the pathogenesis of lacunar stroke showed that the leading internal risk factors are hypertension, diabetes mellitus, age, hypecholesterolemia and cardiac pathology. However, external (or social) modifying risk factors are poorly explored, although they play a significant role in the autoregulation of cerebral circulation.
The aim of the research was to study the range and to assess the impact of social risk factors on the incidence of lacunar cerebral ischemic stroke. We examined 140 patients with ischemic stroke aged 42 to 84 years (average age — 65.2 ± 87 years), we have used clinical and instrumental methods, in particular neuroimaging (computed tomography, magnetic resonance imaging), Doppler ultrasound of the major arteries of the head, electrocardiography, laboratory confirmation of diabetes mellitus and detailed clinical and anamnestic survey. Evaluation of external risk factors was carried out using specialized scale of social risk of stroke.
A statistical processing of the material was done. The study found that the most important internal factors with high probability of lacunar stroke was hypertension (100 %) and atherosclerotic vascular disease (96.1 %), although the degree of stenosis of blood vessels was hemodynamically insignificant. Among social risk factors, the major predictors affecting the development of cerebral ischemia by a mechanism of lacunar stroke were excessive stress environment (100 %), excessive nocturnal activity (73.1 %), long-term work with monitors (76.9 %) and irregular meals (65.3 %). Obtained combination of external and internal risk factors of cerebral ischemia will allow clinicians to identify timely the patients who are at risk for lacunar stroke, and to develop appropriate individual strategy of prevention.
Статтю опубліковано на с. 19-24
/19.jpg)
Вступ
Гострий мозковий інсульт на сьогодні є однією з основних причин смертності та інвалідизації у світі. Щорічно близько 16 млн людей уперше захворюють на мозковий інсульт, а приблизно 7 млн помирають унаслідок нього. У середньому в світі частота виникнення мозкового інсульту становить 150–200 випадків на 100 тис. населення, причому третина інсультів виникає в людей працездатного віку (Munoz R. et al., 2006). Зокрема, в Україні 100–110 тис. жителів країни щороку переносять мозковий інсульт. Унаслідок цієї патології щорічно вмирає близько 40 тис. жителів України. У найближчі десятиліття експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я припускають, що до 2030 р. захворюваність на гострий ішемічний інсульт зросте на 25 %, що обумовлено старінням населення планети та зростанням поширеності в популяції факторів ризику мозкових інсультів (American Heart Association, 2014).
Одним із шляхів покращення несприятливої ситуації щодо захворюваності на ішемічний інсульт є поліпшення надання медичної допомоги хворим і проведення профілактичних заходів, спрямованих на запобігання виникненню захворювання. Стратегія профілактики інсульту базується на виявленні та корекції факторів ризику мозкового інсульту. Проте слід зазначити, що неоднорідність патофізіологічного підґрунтя гострого ішемічного інсульту обумовлює різні фактори ризику, що ускладнює профілактику даного захворювання. Так, сучаснi погляди щодо патофізіології iшемiчного ураження мозку базуються на критерiяx TOAST (Kolominsky-Rabas P.L., Weber М. et al., 2001), зriдно з якими видiляють п’ять базових підтипів інсульту: атеротромботичний, кардіоемболічний, лакунарний, гемодинамічний та гемореологічний.
Важливо відмітити, що першим двом підтипам у сучасній літературі приділяється дуже багато уваги з огляду на те, що вони є найпоширенішими серед людської популяції. Водночас останні два (гемодинамічний та гемореологічний), навпаки, зустрічаються достатньо рідко і тому не привертають серйозної уваги щодо їх наукового дослідження. Але підтип лакунарного інсульту займає важливе місце як у структурі захворюваності, так і в сфері наукових досліджень. Саме тому, незважаючи на значний прогрес у вивченні судинної патології головного мозку протягом остaннiх років, багато питань, пов’язаних з eтiолоriєю, патогенезом, особливостями клінічного перебігу лакунарного інсульту, все ще залишаються предметом цікавості дослiдників.
Отже, лакунарний iнфаркт мозку — це особлива форма гострогo або повiльно прогресуючого iшемiчного порушення мозкового кровообiгy на тлі артерiальної гiпертензiї, що обумовлена первинним ураженням перфоруючих (проникаючих) гiлок iнтрацеребральних артерiй i характеризується розвитком дрiбних вогнищ некрозу в глибоких вiддiлах мозку. У процесi формування з них утворюються невеликі за розмiром (0,2–0,5 см) порожнини округлої або неправильноi форми — лакуни (фр. lacune — озерце, або lacunair — порожнина), що дало пiдставу для визначення даного виду iнфаркту мозку терміном «лакунарний інфаркт» (Fisher С.М., 1982).
Слово «лакуна» почало активно використовуватися в медичній термінології пiсля того, як Duran-Fandel, а потiм П. Mapi (Marie Р., 1901) виявили в головному мозку пацієнтів похилого віку велику кiлькiсть порожнин невеликого розміру (лакун) i вперше описали клiнiчний перебiг даної патологiї. У подальшому бiльш докладно прояви лакунарних iнфарктiв мозку були описанi Фiшером (Fisher С.М., 1982).
За умови великої кiлькостi лакунарних iнфарктiв в обох пiвкулях головного мозку формується лакунарнuй стан мозку (status lacunaris) як прояв гiпертонiчної ангiоенцефалопатiї. Разом із терміном «лакунарний інфаркт» деякi автори використовують як синонiм термін «лакунарний інсульт» (Fisher С.М., 1982).
Отже, можна побачити, що питання вивчення лакунарних інфарктів має тривалу iсторiю, проте цікавість клiнiцистiв до цієї форми судинної патологiї тiльки зростає. На нашу думку, це пов’язано як із особливостями патогенезу лакунарного мозкового інсульту, так і з його поширеністю. Зокрема, за даними A. Del Bene et al. (2012), частота виявлення такої патології коливається вiд 15 до 26 % від усієї кількості iшемiчних iнсультiв, а згідно з повiдомленнями iнших aвтopiв (Erdur H. et al., 2015) цей показник досягає 35 %. Таким чином, у cтpyктypi iшемiчних iнсультiв, серед яких 50–60 % обумовлено атеросклеротичним ураженням артерiй, 20–25 % — кардіогенною емболією судин мозку, 5 % — викликаються гемореологiчними порушеннями, зокрема коагулопатiями, частка лакунарних iнфарктiв, обумовлених артерiальною гiпертензією, може досягати 25–30 %.
Говорячи про патофізіологію лакунарного інсульту, слід зазначити, що лакунарнi або малi глибиннi iнфаркти розвиваються при оклюзії дрiбних перфоруючих артерiй мозку дiаметром до 200–500 мiкpон (Кадиков А.С., 2004). Основними факторами ризику виникнення подібної патології вважаються артерiальна гiпертензiя з характерними змiнами дрiбних iнтракранiальних артерiй та стенозуючий ешелонований атеросклероз (Wardlaw J.M., 2005), повторні епізоди кардіоемболії (частіше за умови миготливої аритмiї), стенози мaгiстральних артерiй голови, антифосфолiпiдний синдром (Кадиков А.С., 2004). Базуючись на даних про ці фактори ризику, дослідники дійшли висновку, що колатеральний кровообiг у басейнах перфоруючих артерiй недостатньо інтенсивний, унаслiдок чого стеноз або оклюзія цих судин елементами лiпогiалiнозу, фiбриноїдної некротизованої тканини, мiкроатеромами або тромбом призводять до виникнення локальної iшемiї та формування невеликого за розмірами iнфаркту в басейнi ураженої apтepiї.
Аналізуючи можливі механiзми розвитку лакунарних iнфарктiв мозку, слiд зазначити, що загалом вони є складовими морфологiчної картини гiпертонiчної васкулопатiї та включають у себе такі елементи, як лiпогiаліноз, мiкроатероми та мiкроаневризми Шарко — Бушара (Nitkunan A. еt al., 2008).
Дослiдження колективу авторів на чолі з Ю.Л. Шевченко (2006) показало, що первинне ураження стрiарних артерій за умови артерiальної гiпертензії вiдбувається внаслiдок зриву судинної авторегуляцiї мозковогo кровообiгу, що призводить до збiльшення внутрiшньосудинного тиску, розвитку фiльтрацiйного набряку, унаслiдок чого виникає компресія судин мiкроциркуляторногo русла i як наслідок — вторинна iшемiя мозку. Такий перебіг захворювання призводить до формування вогнищ ішемічного некрозу. Ці дані вказують на те, що у виникненнi лакунарних iнфарктiв мозку має велике значення не локальний спазм, а пасивне розтягування судин унаслiдок зриву судинної авторегуляцiї мозковогo кровообiгу.
Разом із порушенням авторегуляцiї мозкового кровообiгу важливе значення мають виснаження та старiння нервової системи, що призводить до посилення гiпоксiї мозку та порушення метаболiзму головного мозку з тенденцiєю до зниження активностi окислювально-вiдновних процесiв зi зниженням активнocтi ферментiв, що беруть участь у трансамiнyванні та дефосфорилюванні (Віничук С.М., Прокопів М.М., 2006).
Отже, аналіз патогенезу лакунарного інсульту показав, що провідними внутрішніми eтiологiчними факторами розвитку лакунарних iнфарктiв є артерiальна гіпертензія, що може бути асоційована з цукровим діабетом, вік, гіперхолестеринемія та серцеві емболії (Fisher С.М., 1982; Howard В. et al., 2002). Проте зовнішні (або соціальні) фактори ризику даної патології, що модифікуються, є недостатньо вивченими, хоча саме вплив соціального оточення та зовнішні стосунки пацієнта відіграють значну роль як у формуванні авторегуляції мозкового кровообігу, так і в розвитку виснаження нервової системи.
Мета дослідження: визначити спектр та оцінити вплив соціальних факторів ризику на частоту виникнення лакунарного мозкового ішемічного інсульту.
Матеріали та методи
Критеріями включення в дане когортне проспективне дослідження були: вік пацієнтів від 40 до 85 років; верифікований на магнітно-резонансному томографі ішемічний характер вогнища інсульту; згода пацієнта або його законного представника.
Під час дослідження було обстежено 140 пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт (чоловіків — 76, жінок — 64), віком від 42 до 84 років (середній вік — 65,2 ± 8,7 року).
Для оцінки внутрішніх факторів ризику використовувалися клініко-інструментальні методи у вигляді нейровізуалізації (магнітно-резонансна томографія головного мозку), електрокардіограми, транскраніальної та екстракраніальної допплерографії судин мозку, лабораторного підтвердження цукрового діабету та детального клініко-анамнестичного опитування.
Оцінка зовнішніх факторів ризику здійснювалася за допомогою спеціалізованої шкали соціального ризику інсульту, де представлено вираженість у пацієнта 7 соціальних факторів ризику цереброваскулярної ішемії, із позначенням найвищого ступеня ознаки 3 балами, повної відсутності — 0 балів, кількість балів додають; сума балів від 21 до 16 означає високий соціальний ризик інсульту, від 15 до 10 — помірний ризик, від 9 до 5 — незначний, та при показнику шкали нижче 4 балів — мінімальний соціальний ризик виникнення інсульту (Зозуля І.С., Волосовець А.О., 2015).
Статистичний аналіз даних проводився за допомогою стандартних методів оцінки відмінностей у групах порівняння з використанням непараметричних тестів на базі цифрових програм статистичного аналізу Microsoft Excel 2003 та програми SPSS13.0 (Statistical Package for the Social Sciences). Статистично вірогідною вважали різницю при р < 0,05.
Результати
З урахуванням описаних предикторів та клініко-інструментальних даних серед обстежених пацієнтів було визначено підтипи ішемічного інсульту згідно з критеріями ТОАSТ (табл. 1).
Загальна характеристика всіх пацієнтів показала, що основним внутрішнім фактором, що асоціювався з порушенням мозкового кровообігу, була артеріальна гіпертензія, яка виявлялась у всіх пацієнтів (100 %), у 101 (72,6 %) із них вона поєднувалася з атеросклерозом судин, у 32 (23,3 %) — з цукровим діабетом. У 115 (82,0 %) хворих при надходженні виявляли різні прояви ішемічної хвороби серця: миготливу аритмію — у 38 (27,0 %), порушення провідності на електрокардіограмі — у 25 (18,0 %), ознаки недостатності кровообігу — у 35 (24,7 %) обстежених.
/22.jpg)
Для пацієнтів із лакунарним інсультом (n = 26) вказані фактори продемонстрували такий розподіл: артеріальна гіпертензія виявлялась у всіх 26 пацієнтів даної групи (100 %), атеросклероз судин виявлено в 25 (96,1 %) із них, цукровий діабет — у 9 (34,6 %). Порушень ритму в пацієнтів із даним підтипом інсульту виявлено не було. Важливо також відмітити, що за результатами допплерографії в пацієнтів з атеросклеротичним стенозом інтра- та екстрацеребральних артерій (n = 18) ступінь стенозування не перевищував 40 % і становив у середньому 32,2 ± 5,4 %. Подібна картина загалом відповідає літературним даним і підтверджує важливість негативного предикторного впливу некоригованої артеріальної гiпертензiї з характерними змiнами дрiбних iнтракранiальних артерiй та помірно вираженого стенозуючого ешелонованого атеросклерозу.
Аналіз виявлення соціальних факторів, що модифікуються, серед пацієнтів із гострим ішемічним інсультом залежно від підтипу показав такі результати (табл. 2).
Порівняння описаних факторів та аналіз їх впливу на виникнення різних підтипів інсульту показали, що основними факторами, що впливають на розвиток церебральної ішемії за механізмом лакунарного інсульту, є надмірна стресогенність оточення (96,1 %) та наявність шкідливих звичок, пов’язаних із хронічною нейроінтоксикацією (100 %) (р < 0,05). Фактори надмірної нічної активності (73,1 %), тривалої роботи з моніторами (76,9 %) та нерегулярного харчування (65,3 %) теж виявлялися у багатьох пацієнтів із даною патологією, проте лише демонстрували позитивну тенденцію до виявлення і не мали абсолютно вірогідного впливу на виникнення даного підтипу інсульту (р > 0,05).
Важливо відмітити, що для інших підтипів превалюючими соціальними предикторами були дещо інші фактори, але виражена наявність у предикторному спектрі підвищеної стресогенності оточення та шкідливих звичок була характерною для всіх досліджуваних підтипів ішемічного інсульту, що підкреслює значення мінімізації цих факторів у повсякденному житті популяції.
Висновки
Отже, провівши детальний аналіз факторів ризику, які передують виникненню лакунарного підтипу ішемічного інсульту, можна стверджувати, що найбільш значущими внутрішніми предикторами з високим ступенем вірогідності є артеріальна гіпертензія, яка виявлялась у всіх 26 пацієнтів даної групи (100 %), та атеросклероз судин, що був виявлений у 25 хворих (96,1 %). Важливо до того ж відмітити, що, незважаючи на високу частоту атеросклерозу в таких пацієнтів, ступінь стенозу судин був гемодинамічно незначним, що заставляє замислитися над інтенсифікацією профілактики гіперхолестеринемії навіть у таких пацієнтів.
Серед проаналізованих соціальних факторів ризику основними предикторами, що впливають на розвиток церебральної ішемії за механізмом лакунарного інсульту, були визначені надмірна стресогенність оточення (96,1 %) та наявність шкідливих звичок, пов’язаних із хронічною нейроінтоксикацією (100 %). Проте слід зазначити, що подібна тенденція спостерігалася й у разі інших підтипів, тому для подальшої диференціації спектра соціальних предикторів для кожного підтипу окремо необхідно відмітити позитивну тенденцію високої частоти виявлення факторів надмірної нічної активності (73,1 %), тривалої роботи з моніторами (76,9 %) та нерегулярного харчування (65,3 %) у пацієнтів із лакунарним інсультом.
Таким чином, отримана комбінація зовнішніх та внутрішніх факторів ризику дозволить клініцистам своєчасно виявити пацієнтів, які знаходяться в групі ризику щодо виникнення лакунарного інсульту, та розробити індивідуалізовану схему профілактики з метою запобігання цереброваскулярній катастрофі та формуванню лакунарного стану.
Список литературы
1. Віничук С.М. Гострий ішемічний інсульт / Віничук С.М., Прокопів М.М. — К.: Наукова думка, 2006. — 286 с.
2. Шевченко Ю.Л. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления) / Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 272 с.
3. Зозуля І.С., Волосовець А.О. Спосіб оцінки вираженості соціальних факторів ризику мозкового ішемічного інсульту. Патент України на корисну модель. — Київ, 2015.
4. Кадыков А.С. Хронические цереброваскулярные заболевания (начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга и дисциркуляторная энцефалопатия) и риск развития инсульта / Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. // Журн. невропатол. и психиатр. — 2004. — № 4. — 135 с.
5. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics — 2014 update: a report from the American Heart Association / Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L., Benjamin E.J., Berry J.D. et al. / American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2014. — Vol. 129(3). — P. 292.
6. Del Bene A. Progressive lacunar stroke: review of mechanisms, prognostic features, and putative treatments / Del Bene A., Palumbo V., Lamassa M., Saia V., Piccardi B., Inzitari D. // Int. J. Stroke. — 2012 Jun. — 7(4). — Р. 321-9.
7. Erdur H., Scheitz J.F., Ebinger M. et al. In-hospital stroke recurrence and stroke after transient ischemic attack: frequency and risk factors // Stroke. — 2015 Apr. — 46(4). — 1031-7.
8. Howard B.V. Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Groupe I: epidemiology II Circulation / Howard B.V., Rodrigues B.L., Bennett P.H. et al. — 2002. — Vol. l05. — P. e132-e137.
9. Fisher C.M. Lacunar strokes and infarcts: a review II Neurology. — 1982. — Vol. 32, № 26. — P. 871-876.
10. Kolominsky-Rabas P.L. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes, a population-based study II Stroke / Kolominsky-Rabas P.L., Weber M., Gefeller О. et al. // Stroke.— 2001. — Vol. 32. — P. 2735-2740.
11. Munoz R. Severe sleep apnea and risk of ischemic stroke in the elderly / Munoz R., Duran-Cantolla J., Martínez-Vila E. et al. // Stroke. — 2006. — Vol. 37(9). — Р. 2317-2321.
12. Nitkunan A. Multimodal MRI in cerebral small vessel disease: its relationship with cognition and sensitivity to change over time / Nitkunan A., Barrick T.R., Charlton R.A., Clark C.A., Markus H.S. // Stroke. — 2008 Jul. — 39(7). — 1999-2005.
13. Wardlaw J.M. What causes lacunar stroke? // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2005. — Vol. 76, № 2. — P. 617-619.
/22_2.jpg)