Газета «Новости медицины и фармации» 1(232) 2008

Врачи, ученые и даже мировые религии постоянно напоминают нам о том, что если мы хотим сохранить свое физическое здоровье в прекрасной форме до самой глубокой старости, мы должны быть умеренными в еде и ежедневно выполнять определенную физическую нагрузку. Обильная, обогащенная углеводами пища и сидячий образ жизни делают свое дело. Уже в возрасте 35–40 лет начинает побаливать сердце, появляются головные боли и головокружение, падает зрение, отмечается тяжесть в ногах при ходьбе… Словом, развивается атеросклероз.

И вопрос, собственно, звучит следующим образом: может ли современная медицина помочь вышеупомянутому пациенту? Чтобы ответить на него, давайте предварительно совершим экскурс в физиологию обмена веществ и механизмы развития атеросклероза.

Итак, после употребления пищи, состоящей, как известно, в основном из белков, жиров и углеводов, происходит ее переваривание в желудочно-кишечном тракте до аминокислот, жирных кислот и моносахаров. Две группы перечисленных компонентов — аминокислоты и моносахара (в частности, глюкоза) без существенных особенностей проникают через стенку кишечника в кровеносное русло, где с током крови доставляются к периферическим органам (мышцы и пр.). Несколько иначе обстоит дело со всасыванием жирных кислот. Сначала они поступают в стенку кишечника, где из них образуются более крупные молекулы — триглицериды. Затем происходит образование так называемых хиломикронов — липопротеидных комплексов, в которые помимо триглицеридов (86 %) входят фосфолипиды (9 %), холестерин (3 %, поступает из просвета кишки) и белки (2 %) (рис. 1). Именно хиломикроны выделяются в кровеносное русло.

Кровь доставляет хиломикроны к мышцам, жировой ткани и прочим структурам, где фермент под названием липопротеинлипаза расщепляет содержащиеся в них триглицериды до жирных кислот. Вследствие этого процесса образуются остатки хиломикронов, которые уже «неудобны» для работы липопротеинлипазы, но все еще богаты триглицеридами. Чтобы разрешить складывающееся противоречие, в работу включается печень, которая поглощает остатки хиломикронов и превращает их в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Эти липопротеиновые комплексы снова высвобождаются в кровяное русло, где под воздействием вышеупомянутого фермента в них продолжают расщепляться триглицериды. Таким образом, основная функция хиломикронов и ЛПОНП — транспорт триглицеридов.

В конечном счете ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Последние, в свою очередь, захватываются в печень и превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Данный класс липопротеинов содержит очень мало триглицеридов — 4–8 %, вся остальная масса представлена главным образом холестерином. Функция ЛПНП заключается в доставке холестерина к периферическим органам, где он используется для построения клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов, витамина D и т.д. Если на периферии холестерина оказывается слишком много, то другие комплексы — липопротеины высокой плотности (ЛПВП) транспортируют его обратно в печень.

В норме все вышеперечисленные процессы достаточно сбалансированы и не приводят к развитию патологических процессов. Почему? Дело в том, что большая часть поступивших в организм жирных кислот и глюкозы в конечном счете превращается в промежуточный метаболит ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА), дальнейшее расщепление которого ведет к образованию высокоэнергетических молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Последние необходимы для протекания биохимических процессов внутри нашего организма.

Если человек употребляет умеренное количество еды, то образуется достаточное количество ацетил-КоА, необходимое для поддержания основных процессов жизнедеятельности. Плюс легкая физическая нагрузка (ходьба, бег, плавание) позволяет «сжечь» невостребованные молекулы ацетил-КоА.

Проблемы начинаются тогда, когда человек потребляет чрезмерно много пищи и ведет малоподвижный образ жизни. Накапливается избыточное количество ацетил-КоА. Часть этих молекул будет использоваться для ресинтеза жирных кислот и накопления их в жировой ткани. Другая часть ацетил-КоА направляется на синтез холестерина в печени. Этот процесс включает в себя несколько этапов, однако ключевой реакцией считается превращение β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту с помощью фермента β-гидрокси-β-метил-глутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) (рис. 2).

В итоге человек зарабатывает себе две неприятности. Во-первых, у него развивается ожирение. А чтобы разобраться с «во-вторых», проследим, к чему ведет повышенное содержание в организме холестерина. Как уже описывалось выше, печень включает холестерин в состав ЛПНП, которые должны транспортировать его к периферическим органам. Однако там в таких количествах он не нужен! В итоге в крови значительно повышается уровень ЛПНП. Перемещаясь с током крови, ЛПНП начинают прилипать в некоторых местах к интиме (внутренняя оболочка сосудов). Первыми страдают те сосуды, в которых ЛПНП с большей силой ударяются об интиму, что существенно облегчает их прилипание. Такими сосудами являются дуга аорты и коронарные артерии, поскольку ближе всего расположены к мощной помпе — сердечной мышце. Позднее процесс затронет и все остальное артериальное русло.

Прилипшие ЛПНП окисляются. В результате этого интима становится более уязвимой для новых ЛПНП, которых прилипает все больше и больше. Кроме того, окисленные липопротеины привлекают макрофаги. Последние приходят и фагоцитируют ЛПНП, пытаясь уменьшить их количество на поверхности интимы. Вследствие этого макрофаги превращаются в так называемые пенистые клетки. При выполнении морфологического исследования на этой стадии развития атеросклероза на поверхности интимы видны жировые полоски.

Постепенно в пораженную область мигрируют гладкомышечные клетки, которые синтезируют коллагеновые волокна. В результате в просвете сосуда происходит формирование атеросклеротической бляшки. Со временем она начинает значительно перекрывать просвет сосуда. И если на поверхности бляшки внезапно отложатся тромботические массы, то просвет сосуда будет полностью перекрыт. В результате будем иметь инфаркт в том органе, в котором находился пораженный сосуд.

Из сказанного выше уже понятно, что вторая неприятность, которую приобретает человек помимо ожирения, — это атеросклероз, развивающийся вследствие повышенного уровня ЛПНП.

Возникает вполне закономерный вопрос: что делать?

Дождаться момента, когда человечество начнет скромно питаться и бегать по утрам, так и не получилось.

Надежды на диету с пониженным содержанием холестерина не оправдали своих ожиданий. Да оно и понятно: развитие атеросклероза связано не столько с холестерином, поступающим с пищей, сколько с холестерином, синтезируемым в организме из лишних молекул ацетил-КоА.

Нужно было что-то другое.

В 70-х годах прошлого века два ученых из Японии — A. Endo и M. Kuroda — при изучении грибков обратили внимание, что некоторые из них способны выделять вещества, тормозящие размножение других микроорганизмов. Когда стали разбираться, оказалось, что эти микроорганизмы теряли способность к синтезу эргостерола — основного компонента клеточной стенки — и целой группы изопреноидов, необходимых для построения цитоскелета. Примечательно, что синтез упомянутых веществ прерывался именно на стадии образования мевалоновой кислоты. Ученые приложили много усилий, и в результате им удалось выделить из грибка Penicillium citrinum вещество, ответственное за все перечисленные эффекты. Оно получило название «мевастатин». Впоследствии к исследованиям подключились ведущие фармакологические компании мира, в результате чего из грибков была выделена и получена синтетически целая группа препаратов, получивших общее групповое название «статины».

Интересно, что и в микроорганизме, и в организме человека действие статинов проявляется одинаково: они блокируют работу ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который, как вы помните, катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (рис. 3). В результате синтез мевалоновой кислоты значительно снижается. Для микроорганизма это означает неспособность построить клеточную стенку и цитоскелет, а следовательно, и неспособность размножаться. Для человека блокирование синтеза мевалоновой кислоты означает угнетение синтеза холестерина. Как следствие, в крови снижается концентрация ЛПНП, что ведет как минимум к торможению прогрессирования атеросклероза.

Почему как минимум? Дело в том, что выполненные в последние годы научные исследования показывают, что статины могут гораздо больше — при их применении те атеросклеротические проявления, которые уже развились у больного, могут подвергаться обратному развитию, по крайней мере, частично.

Например, в исследовании, выполненном другой японской группой ученых, была изучена динамика атеросклеротической бляшки у больных с острым коронарным синдромом. Всего было сформировано две клинические группы: 1-я включала 24 пациента, получавших 20 мг/день аторвастатина, и 2-я — контрольная группа, не получавшая статины, также 24 пациента. Всем пациентам выполняли внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных сосудов в исходных условиях, а затем спустя 6 месяцев после начала терапии аторвастатином.

Получили, что в группе с терапией аторвастатином через 6 месяцев объем бляшки уменьшился на 13,1 %, в то время как в контрольной группе в те же самые сроки объем бляшки увеличился на 8,7 %. Соответствующие результаты представлены на рис. 4. Обратите внимание, что на рисунке приведен не объем бляшек (это невозможно сделать на плоском изображении), а площадь бляшек в сравнении с площадью просветов сосудов.

На сегодняшний день отсутствует однозначная интерпретация того, почему статины могут уменьшать объем бляшек. Одни исследователи считают, что это главным образом связано со снижением уровня ЛПНП в крови. Другие предполагают, что это можно объяснить другими, малоизученными эффектами статинов, например восстановлением нарушенной функции эндотелия, и/или противовоспалительным действием (ведь сама бляшка, по сути, — очаг воспаления), и/или антитромботическим действием, и т.д.

Следует отметить, что статины преимущественно уменьшают объем тех атеросклеротических бляшек, которые содержат много ЛПНП и в которых слабо выражены процессы фиброза (нестабильные бляшки). В отношении тех бляшек, которые содержат меньшее количество ЛПНП и характеризуются выраженным фиброзом (стабильные бляшки), статины малоэффективны. В этом случае действие препарата направлено в основном на снижение уровня ЛПНП в крови и торможение дальнейшего развития атеросклероза.

Поскольку статины препятствуют дальнейшему развитию атеросклероза и даже вызывают обратное развитие заболевания, у больных наблюдается улучшение сопутствующих клинических проявлений: меньше беспокоят боли в сердце и головные боли, улучшается зрение, легче переносится мышечная нагрузка и т.д. Кроме того, снижается риск развития инфарктов органов. Субъективно больные отмечают улучшение качества жизни.

То есть наблюдается постепенное превращение индивидуума из пациента в здорового человека. Для того чтобы метаморфоза была окончательно закончена, все же придется прибегнуть к ограничению потребления пищи и выполнению хотя бы легких физических нагрузок.

В последние годы было обнаружено, что статины обладают еще целым рядом дополнительных эффектов. В частности, статины ингибируют ангиотензинпревращающий фермент, вызывая некоторое снижение уровня артериального давления; снижают концентрацию С-реактивного белка, оказывая противовоспалительное действие; стимулируют синтез фактора роста остеобластов, что делает их эффективными при остеопорозе; снижают образование амилоида, что позволяет предупреждать и затормаживать развитие болезни Альцгеймера. Статины обладают антипролиферативной и проапоптотической активностью в отношении злокачественных опухолей, повышают эффективность лучевой терапии. Также статины уменьшают частоту отторжения органов при трансплантации. В связи со столь широким спектром эффектов статинов некоторые из исследователей называют их «аспирином» XXI века.

Побочных эффектов у статинов относительно немного. Одно из наиболее неблагоприятных, хотя и редких осложнений — рабдомиолиз, который сопровождается поражением мышечной ткани с выходом в кровь миоглобина. Для предупреждения рабдомиолиза необходимо следить за уровнем креатинкиназы крови, а также за появлением симптомов со стороны мышечной системы — мышечной слабости, болей и т.д. Также не стоит назначать курс лечения статинами, если уровень АЛТ и АСТ в крови повышен более чем в 3 раза.