Журнал «Здоровье ребенка» 1(10) 2008

Использование антибиотиков из проблемы чисто медицинской и в какой-то мере экономической переросло в связи с частым их применением в проблему экологическую [1, 2]. Экспертная оценка обоснованности антибактериальной терапии у детей с респираторными заболеваниями, проведенная во многих странах (Великобритания, США, Франция, Испания, Италия), выявила отсутствие показаний к их назначению более чем в половине случаев. Согласно нашим исследованиям, данный показатель в детских поликлиниках и отделениях респираторных инфекций г. Донецка составляет почти 40 %. Кроме того, при анкетировании родителей самостоятельное, без назначения врача, использование антибиотиков у детей имело место у 10 % опрошенных.

Вместе с тем взаимодействие и взаимосвязь микрофлоры и человека определяется строгим и многогранным паритетом, во многом определяющим здоровье хозяина [3, 4]. Любое неадекватное и агрессивное воздействие на бактериальное окружение может вызвать срыв систем адаптации как у микробов, так и у больного [5].

Поэтому во Всемирной декларации по борьбе с антимикробной резистентностью указано, что антибиотики, уже являясь социальными препаратами, могут стать невосполнимыми лекарственными ресурсами [6].

К сожалению, в Украине имеется разрыв между знаниями врачом клинической фармакологии современных антибактериальных средств и обоснованными возможностями назначения тех или иных их представителей. Во-первых, отечественный фармрынок антибактериальных средств сегодня огромен. В стране зарегистрировано большое количество антибиотиков различных производителей, как зарубежных, так и отечественных. Причем чаще это генерические препараты, очень редко — оригинальные бренды. В то же время в Норвегии, к примеру, сокращают рынок аналогов препаратов [7]. Нередко один оригинальный антибиотик имеет 4–5 генериков различных производителей с разницей в стоимости в несколько раз. Следует отметить, что в Украине при регистрации препаратов практически не проводится исследований по определению их биоэквивалентности оригинальному, и поэтому в клинической практике возможно применение недостаточно качественных лекарственных средств.

Во-вторых, сегодня в большинстве случаев отсутствует практика определения этиологически значимой флоры, вызывающей заболевания ЛОР-органов и органов дыхания, и ее чувствительности к антибиотикам как на уровне конкретного больного, так и в регионе и стране. Во многом это связано с дороговизной этого исследования и малыми финансовыми возможностями отечественного здравоохранения.

Эти и многие другие факторы, способствующие формированию антибиотикорезистентности, определяют глобальность и масштабность проблемы рационального применения антибиотиков в клинической, в том числе педиатрической практике.

Трудности врачей «первого контакта» — участковых педиатров, врачей стационаров — в назначении антибиотиков больным детям определяются эмпиричностью терапии, отсутствием сведений о конкретных возбудителях инфекции у данного больного ребенка. В связи с этим созданы рабочие классификации заболеваний органов дыхания — внебольничные, или домашние, пневмонии, внтрибольничные, или нозокомиальные, и т.д. Кроме того, согласно международным программам исследований, проводимых постоянно, этиология острых внебольничных заболеваний различных отделов дыхательной системы у детей зависит от их возраста, частоты переносимых инфекций, объема и характера ранее проводимого антибактериального лечения, распространенности определенных инфекционных агентов в данном регионе и их чувствительности или нечувствительности к антибиотикам [8–11]. Это позволяет назначать стартовую антибактериальную терапию, исходя из разработанных для каждой отдельной ситуации протоколов [12, 13].

В последние два-три года наблюдается снижение эффективности разработанных протоколов антибактериальной терапии заболеваний органов дыхания у детей. В частности, возросла летальность от пневмоний, увеличилось число их осложненных форм. Это нельзя объяснить только ростом антибиотикорезистентности этиологически значимой флоры или недостаточным качеством антибактериальных препаратов. Согласно нашим данным, изменяется общий спектр инфекционных агентов и их чувствительности к антибиотикам [14–17], что также зависит от социального положения ребенка, особенно дошкольного возраста, — посещает он детский коллектив или воспитывается дома, от того, как часто и длительно ребенок выезжает из региона, страны и т.д. Значимо возрос удельный вес респираторной патологии, вызываемой так называемой «атипичной» флорой — персистирующими внутриклеточными инфекциями, такими как хламидии, микоплазма и т.д., или ассоциированной с ней.

С целью установления этиологии внебольничных острых заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания (отиты, синуситы, острые тонзиллиты, бронхиты, пневмонии) и выбора адекватного антибактериального лечения проведено идентифицирование бактериальной флоры и ее чувствительности к антибиотикам (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды) у 247 детей различного возраста: дети первого года жизни (I группа — 59 больных), от 1 года до 7 лет (II группа — 122 ребенка) и от 7 до 15 лет (III группа — 66 пациентов). Исследование проводилось в детских отделениях острых респираторных инфекций ГДКБ № 2, ЦГКБ № 3 и областном Доме ребенка «Малютка» г. Донецка.

Характер и этиологическая значимость бактериальной флоры при острых поражениях органов дыхания анализировались в зависимости и от социального статуса детей: проживают в семье или в закрытых детских учреждениях (з/у — дети, проживающие в Доме ребенка), организованные (орг. — дети, посещающие дошкольные учреждения) или не посещают детские учреждения (н/о — неорганизованные дети).

Бактериальный спектр исследовался при поступлении детей в клинику (условием обследования было отсутствие антибактериальной терапии в течение последнего месяца). Количественные исследования мокроты, экссудата из ушей, носа, миндалин проводились с последующим выделением и идентификацией бактериальных культур по определителю бактерий Берджи [22]. Этиологическая значимость бактерий в заболевании учитывалась при уровне микробного числа не менее 10⁶ (для выявления патогенной микрофлоры международный стандарт требует выделения бактерий из мокроты в количестве, большем чем 10⁶ в 1 мл, а из бронхиальных смывов — 10⁴). Чувствительность бактериальной флоры к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом. Инфицированность мокроты или смывов из носоглотки хламидиями изучалась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА). Исследование проводилось на протяжении 2003–2007 гг.

Как видно из табл. 1, большинство детей первых лет жизни переносили острые отиты, синуситы и бронхиты, причем дети, посещающие детские учреждения и особенно проживающие в Доме ребенка, болели в 2–3 раза чаще, чем неорганизованные дети. Более чем в 2 раза чаще у них имел место острый бронхит и в 4 раза — пневмонии. Ангины наблюдались преимущественно у организованных детей старше 3–4 лет, у более половины пациентов этой группы диагностировались бронхиты, у четверти — пневмонии.

При анализе результатов посевов секретов на флору (табл. 2) выявлены закономерности, свидетельствующие о значительной бактериальной обсемененности детей, особенно посещающих детские учреждения или постоянно проживающих в них: в 50–70 % случаев у них выявлялись микробные ассоциации 2–3 бактерий, а в 20–30 % — и грибы типа Candida.

Основными причинами респираторных заболеваний у детей первого года жизни, особенно его первой половины, были представители нозокомиальных инфекций. Так, острый отит более чем у 15 % детей этого возраста вызывался золотистым стафилококком, пневмококком, синегнойной палочкой, энтеробактериями, клебсиеллой. При острых синуситах преимущественно определялись пневмококки, синегнойная и гемофильная палочки.

Внутрибольничный характер этиотропной флоры чаще наблюдался в группе детей, проживающих в Доме ребенка. Следует отметить, что у четверти этих детей, преимущественно первых месяцев жизни, переносящих бронхиты, выделялись колонии бактериальной флоры также внутрибольничного инфицирования. При пневмониях у детей из Дома ребенка одинаково часто встречались пневмококки, золотистый стафилококк, синегнойная палочка, гемофильная палочка.

В группе детей от 1 года до 7 лет (табл. 3) отиты и синуситы преимущественно вызывались пневмококками, синегнойной и гемофильной палочкой, золотистым стафилококком, острые тонзиллиты — β-гемолитическим и пиогенным стрептококком.

У детей школьного возраста (табл. 4) в этиологии острых заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания основную роль играли пневмококк, золотистый стафилококк и гемофильная палочка.

Весьма характерным фактом было выявление не только ассоциаций типичных бактериальных внеклеточных инфекционных агентов, но и сочетаний типичных бактериальных (например, пневмококки, стафилококки и т.д.) и атипичных внутриклеточных возбудителей — хламидий, наблюдаемое, в зависимости от возраста и социального положения, в 25–80 % случаев (табл. 5). Причем у детей до года чаще встречалось острое и рецидивирующее течение хламидийной инфекции (учитывая данные ПЦР и ИФА), от 1 до 7 лет — хроническое течение или носительство (инфицированность), в школьном возрасте, особенно у старших детей, — рост случаев активного течения хламидиоза.

При анализе данных, полученных в динамике на протяжении 2000–2007 гг., выявлено, что за последние 5–6 лет изменились показатели чувствительности этиологически значимой флоры к антибиотикам (табл. 6). Так, в сравнении с 2000 г. [18] наиболее часто выделяемые агенты (пневмококки, гемофильная палочка, стафилококки) в значительной степени утратили чувствительность к аминопенициллинам, в том числе и защищенным, при высокой чувствительности к макролидам: спирамицину (Ровамицин) и кларитромицину. В последние годы наблюдается рост резистентности флоры, вызывающей заболевания органов дыхания, к азитромицину (Сумамед). К аминопенициллинам сохраняет высокую чувствительность пиогенный и β-гемолитический стрептококки. Согласно проведенным нами исследованиям [19, 15], Streptococcus pneumoniae чувствителен к цефалоспоринам I (Цефалексин) и II (Цефуроксим) генерации, что делает возможным их эффективное использование как при заболеваниях верхних отделов дыхательных путей, так и при пневмониях. Следует отметить более высокую антибиотикорезистентность выделяемой этиологически значимой бактериальной флоры у детей из Дома ребенка к аминопенициллинам и цефалоспоринам I и II генерации.

Данные литературы, а также собственные исследования позволяют сделать некоторые обобщения по использованию антибиотиков в педиатрической практике для лечения внебольничных инфекций ЛОР-органов и органов дыхания. Пенициллины, в том числе защищенные, достаточно эффективны при лечении ребенка с острым тонзиллитом. Эффективны при этом и препараты из групп макролидов и цефалоспоринов I и II генераций. Поэтому при аллергии на бета-лактамные антибиотики при ангине назначались современные макролиды (Ровамицин или кларитромицин), имеющие клинически значимую активность в отношении типичных возбудителей данного заболевания, в том числе палочки H.influenzae, а также атипичных возбудителей. Макролиды обладают тропизмом к лимфоидной ткани, что и служит основанием к их применению при ангинах и обострениях хронического тонзиллита

Весьма важным вопросом в лечении острых инфекционных заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания, особенно верхних и средних дыхательных путей, в частности острых средних отитов (ОСО), синуситов и бронхитов, являются показания к назначению антибактериальной терапии и характер ее проведения. ОСО и острые синуситы в настоящее время — самая частая причина назначения антибиотиков детям. Вместе с тем в многочисленных исследованиях [20, 21] выявлено, что не более 20 % детей, больных ОСО и острым синуситом, нуждаются в проведении антибактериальной терапии. Согласно нашим исследованиям, бактериальная этиология ОСО, сочетающаяся с характерными клиническими проявлениями (фебрильной лихорадкой в течение 2–3 суток, беспокойством, постоянным криком ребенка, сильной болью в ухе, выраженной интоксикацией), выявлена у 16,7 % детей, что послужило основанием к проведению антибактериальной терапии.

Показанием к антибактериальной терапии острого синусита являлось развитие бактериального гнойно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах, что обычно отмечается на 5–6-й день ОРВИ и клинически проявляется ухудшением состояния больного, нарастанием интоксикации, затруднением носового дыхания, повторными подъемами температуры, появлением гнойного отделяемого из носа. Бактериальная этиология острого синусита выявлена нами у 8 % больных.

Поскольку в большинстве случаев этиология бронхитов (в том числе обструктивных у детей раннего возраста) вирусная, их антибактериальное лечение не показано. Назначение антибактериальных средств оправданно при наличии одного или нескольких следующих признаков:

— температура выше 38 °С более 3 дней;

— одышка в отсутствие бронхиальной обструкции: у детей до 2 мес. при наличии более 60 вдохов в мин, у детей 3–12 мес. — более 50 и у детей 1–3 лет — более 40;

— втяжения уступчивых мест грудной клетки или кряхтящее дыхание в отсутствие бронхиальной обструкции;

— выраженный токсикоз;

— лейкоцитоз > 12 000 в 1 мкл, > 5 % палочкоядерных, СОЭ > 20 мм/час.

Показанием к назначению антибиотиков при бронхитах следует также считать клинические признаки, указывающие на бактериальную природу воспалительного процесса (слизисто-гнойный и гнойный характер мокроты), в совокупности с выраженной интоксикацией. Бактериальная этиология острых бронхитов при сочетании клинической картины и высокой бактериальной обсемененности бронхов выявлялась у 10 % больных. Затяжное течение заболевания, особенно при подозрении на внутриклеточную природу возбудителя, является показанием к проведению антибактериальной терапии. Из бактерий у половины больных острым бронхитом детей обнаруживались пневмококк, в остальных случаях — гемофильная палочка либо моракселла.

Как и в прошлых исследованиях (2000–2001 гг.), лидирующее место среди возбудителей внебольничной пневмонии занимает Streptococcus pneumoniae. Вместе с тем в последние годы вновь наблюдается рост значимости патогенного стафилококка как этиологического фактора заболевания.

Учитывая преобладание грамположительной бактериальной флоры (Streptococcus pneumoniae и Staphilococcus aureus) как причины развития внебольничных инфекционных поражений ЛОР-органов и органов дыхания, детям до 3 лет при легком и среднетяжелом течении острого среднего отита, синусита и бронхита антибактериальная терапия проводилась цефалоспоринами I генерации (Цефалексин). При легком и среднетяжелом течении внебольничной пневмонии использовались пероральные цефалоспорины II генерации (Цефуроксим). У детей старше 3 лет при внебольничных инфекционных поражениях ЛОР-органов и органов дыхания (острый средний отит, синусит, бронхит и пневмония), в случаях выявления ассоциации с хламидиозом, а также у больных из Дома ребенка, где наблюдается высокий процент полирезистентной бактериальной флоры, высокой эффективностью отличались макролиды — Ровамицин внутрь в дозе 1,5 млн МЕ на 10 кг массы тела в сутки в два приема в течение 10 дней. Повторный курс лечения при персистирующем течении хламидийной инфекции проводился через месяц.

Особенностью фармакокинетики Ровамицина является способность накапливаться в тканях (паренхиме легкого, слизистой оболочке бронхов), трахеобронхиальном секрете. При этом создаются высокие концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах, что свидетельствует о высокой биодоступности препарата. Ровамицин неуязвим к действию β-лактамаз, продуцируемых такими пневмотропными микроорганизмами, как Н.influenzae. Ровамицин в отличие от 14-членных макролидов способен соединяться не с одним, а с тремя (I–III) доменами субъединицы, что, возможно, обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антимикробный эффект.

Ровамицин более активен, чем эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин, против пневмококков, устойчивых к бензилпенициллину и эритромицину, и эритромицинорезистентных штаммов S.pyogenes. Ровамицин превосходит другие макролиды по активности против пенициллинорезистентных зеленящих стрептококков (S.mitis и др.). Если их МПК90 к эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, азитромицину, мидекамицину превышает 128 мг/л, то к Ровамицину она составляет 8 мг/л [22]. Ровамицин обладает выраженным постантибиотическим эффектом, превосходящим таковой многих других макролидов. Следовательно, микрофлора, устойчивая к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам, может сохранять чувствительность к Ровамицину. Немаловажное значение имеет существенно меньший процент, по сравнению с другими макролидами, отрицательных побочных реакций у детей при его применении.

Таким образом, на фоне некоторого изменения структуры этиологических факторов внебольничных заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания у детей (повышение значимости золотистого стафилококка) в последние годы наблюдается рост резистентности бактериальной флоры к аминопенициллинам, некоторым макролидам (азитромицин) с сохранением ее чувствительности к цефалоспоринам, макролидам, особенно к Ровамицину и кларитромицину. Значимо увеличилась роль внутриклеточных инфекционных агентов — Chlamydia pneumoniae в возникновении и развитии респираторных заболеваний у детей, что также является основанием к назначению современных макролидов. При проведении антибактериальной терапии необходимо учитывать не только возрастные характеристики больных, но и их социальное положение, в частности проживание их в семье или закрытых учреждениях (Дом ребенка), посещение ими детских дошкольных учреждений и т.д.