Журнал «Здоровье ребенка» 1(10) 2008

Введение

В настоящее время блокаторы гистаминовых рецепторов H₂ (HRH₂) являются наиболее распространенными лекарственными препаратами, которые используются при лечении кислотозависимых заболеваний у детей [9]. Кислотозависимые заболевания — это заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, связанные с патологическим воздействием соляной кислоты и пепсина на слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Они встречаются практически у 30 % населения. Потенциальная возможность появления и прогрессирования так называемых жизнеугрожающих состояний — лишь один из некоторых факторов риска, связанных с постоянной высокой секрецией соляной кислоты [3, 15]. Медикаментозная регуляция кислотообразования является одним из кардинальных компонентов комплексного лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на появление ингибиторов протонной помпы (ИПП), показания к назначению блокаторов HRH₂ и в начале XXI века достаточно многообразны [9, 26]. Действие блокаторов HRH₂ не исчерпывается их влиянием на секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Они ингибируют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают секрецию бикарбонатов, усиливают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, восстанавливают моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки [22].

Секреция соляной кислоты — гастрин-гистаминовый путь активации париетальных клеток

Секреция соляной кислоты связана с кислотообразующей функцией париетальных (обкладочных) клеток (экзокриноцитов) собственных желез, расположенных в слизистой оболочке фундальной области желудка. Физиологическим стимулятором секреции соляной кислоты является пища. Ароматические аминокислоты и нейропептид PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), секретируемый местными нервными вагусными окончаниями, приводят к активации G-клеток, которая выражается синтезом гастрина [207]. В местной регуляции деятельности желудка активное участие принимают гормонопродуцирующие клетки (эндокриноциты), которые представлены: энтерохромаффинподобными клетками (ECL) (продуцирующими гистамин), энтерохромаффиными клетками (синтезирующими серотонин, мелатонин), G-клетками (продуцирующими гастрин), А-клетками (вырабатывающими глюкагон), A-подобными клетками (вырабатывающими грелин и обестатин), D-клетками (выделяющими соматостатин), Р-клетками (секретирующими бомбезин, который стимулируюет выделение соляной кислоты и панкреатического сока), D1/P клетками (продуцирующими вазоинтестинальный полипептид — VIP и другие, не идентифицированные продукты) [98]. В регуляции кислотообразующей активности париетальных клеток принимают участие как стимулирующие (гастрин-гистаминовый, ацетилхолиновый), так и ингибирующие (соматостатиновый) механизмы (рис. 1) [70]. Основной стимулирующий эффект оказывается через гастрин-гистаминовый путь. Его индукция приводит к секреции гистамина ECL и тучными клетками, которые насыщены гистидиновой декарбоксилазой (HDC) [46, 125]. Рецепторы гастрина (CCK₂, CCK-B) представлены на мембранах ECL и париетальных клеток [111]. Возбуждение гастрином ECL сопровождается активацией множества их генов, участвующих в синтезе гистамина, таких как гена гистидиновой декарбоксилазы, гена везикулярного моноаминного транспортера 2, гена хромогранина А, а взаимодействие гастрина с CCK₂ париетальных клеток приводит к индукции экспрессии α-, β-субъединиц H⁺-K⁺-ATФазы, карбоангидразы II, KCNQ₁-каналов апикальной поверхности мембраны, снижению экспрессии на базолатеральной поверхности мембраны белков водных каналов — аквопоринов (Aqp4) [137, 181, 190].

Роль гистамина в регуляции механизмов продукции соляной кислоты париетальными клетками

Гистамин реализует свое действие через взаимодействие с гистаминовыми рецепторами (HR) — HRH₁, HRH₂, HRH₃ и HRH₄. HR принадлежат к трансмембранным рецепторам, связанным с G-протеинами, которые были открыты в 1937 году, вслед за этим открытием появились и первые антигистаминные препараты [134]. В органах пищеварения HRH₁ экспрессируются энтероцитами, миоцитами гладких мышц кишечника, кровеносных сосудов, гепатоцитами, хондроцитами, эндотелиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами. Гистаминовые рецепторы H₂ локализованы на мембранах париетальных клеток слизистой оболочки фундальной области желудка, эпителиоцитов кишечника, иммуноцитах. Наличие экспрессии HRH₃ резидентными клетками пищеварительного тракта остается спорным. Гистаминовые рецепторы H₄ умеренно экспрессированы в тонком и толстом кишечнике [114, 194]. Анализ эндоскопических биопсий показал, что у пациентов с пищевой аллергией и синдромом раздраженного кишечника достоверно повышен уровень mRNA HRH₁ и HRH₂ в слизистой оболочке терминальных отделов подвздошной кишки и толстого кишечника [194].

Гистамин участвует в регуляции секреции соляной кислоты, модуляции процессов воспаления, развития аллергии типа 1, нейротрансмиссии, а в быстро растущих тканях участвует в ангиогенезе и способствует неопластическим процессам [103, 202].

Стимулирующий эффект действия гистамина (бета-имдазолилэтиламина) на продукцию соляной кислоты в желудке был отмечен более чем 80 лет назад. Ученик великого русского ученого И. Павлова Лев Попельский в 1916 г. впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции после подкожного введения бета-имдазолилэтиламина собаке с фистулой желудка и сделал предположение, что это вещество оказывает прямое действие на железы желудка [180]. В 1956 году C.F. Code представил конкретные доказательства участия гистамина в регуляции секреции соляной кислоты [58].

Стимуляция гистамином секреции соляной кислоты париетальными клетками обусловлена активацией HRH₂.

Структура гистаминового рецептора H₂

Гистаминовый рецептор H₂, молекула которого состоит из 359 аминокислотных остатков, представлен на мембранах клеток разнообразных тканей (легких, мозга, кардиомиоцитах, миоцитах гладких мышц сосудов, кишечника, слизистой оболочки желудка, адипоцитах, базофилах, нейтрофилах). Активация Н₂ приводит к индукции аденилатциклазы через ГТФ-зависимые механизмы [73, 96]. Гистаминовый рецептор H₂ является G-протеинсвязанным рецептором (GPCR — G-protein-coupled receptors), устаревшее название — 7-трансмембранный G-протеинсвязанный рецептор (seven-transmembrane G protein-linked receptors — 7TM GPCR). Молекула GPCR характеризуется наличием в своей пространственной структуре семи α-спиралей, пересекающих клеточную мембрану. Ее N-конец расположен внеклеточно, C-конец — внутриклеточно (рис. 2). Ген, кодирующий HRH₂, локализован на хромосоме 5 (5q35.2) [44, 66, 162, 199, 205].

Данные экспериментальных работ свидетельствуют, что один тип рецептора может быть связан более чем с одним классом G-протеинов, в связи с чем активация HRH₂ приводит к возбуждению нескольких внутриклеточных путей трансдукции сигналов возбуждения [133].

Мыши с нокаутным геном HRH₂ характеризуются выраженным дефицитом кислотообразования в ответ на гистаминовую и гастриновую стимуляцию. У них наблюдается гипергастринемия, гипертрофия слизистой оболочки желудка, обусловленная пролиферацией париетальных клеток и ECL [36].

Активация гистаминового рецептора H₂

Агонисты HRH₂ представлены двумя классами. Первый класс агонистов HRH₂ включает в себя гистамин (компаунд 1), амтамин (компаунд 2) и димаприт (компаунд 3). Второй класс агонистов HRH₂ включает молекулы с более длинными цепями с импромидином (компаунд 4) и арпромидином (компаунд 6) [182].

Гистамин взаимодействует с HRH₂, как аминогруппой, так и имидазольным кольцом. Аминогруппа гистамина взаимодействует с Asp⁹⁸ третьей α-спирали, имидазольное кольцо с Tyr¹⁸² и Asp¹⁸⁶ пятой α-спирали рецептора [34, 62, 71].

Внутриклеточные пути возбуждения с HRH₂

Происходящие вслед за взаимодействием HRH₂ с агонистом конформационные изменения внутриклеточной области рецептора обусловливают активацию G_s- и G_q-протеинов, ассоциированных с интрацеллюлярной областью рецептора. После чего G-протеины отделяются от рецептора, диссоциируют на две части — α и βγ. Гетеродимер βγ G_s-протеина ассоциируется с аденилатциклазой (АС), а гетеродимер βγ G_q-протеина — с фосфолипазой С (PLC), что приводит к активации Аc и PLC (рис. 3) [66, 71, 162, 188].

Путь цАМФ/протеинкиназы A

В результате активации аденилатциклазы начинает протекать каталитическая реакция, которая сопровождается образованием множества молекул циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ, ассоциированное с активацией HRH₂, сопровождается ингибицией NF-υB [171]. Молекулы цАМФ индуцируют апоптоз в лимфоидных клетках, но ингибируют процесс апоптоза в других типах клеток — нейронах, гепатоцитах, нейтрофилах и эпителиальных клетках кишечника [101]. Молекулы цАМФ в свою очередь активируют Epac1 и Epac2 (exchange proteins activated by cAMP). Связывая цАМФ, белки Epac могут взаимодействовать с низкомолекулярными G-белками Rap1A/2B, вызывая замещение в их регуляторном центре ГДФ на ГТФ, в связи с чем Epac имеет второе название — семейство цАМФ-регулируемых факторов замены гуанинового нуклеотида (guanine nucleotide exchange factor) — cAMPGEF. Белки Epac влияют на функционирование хлорных каналов, активируют фосфолипазу С-ε, K_ATP-каналы и возбуждают протеинкиназу А (PKA). В неактивном состоянии PKA представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух каталитических субъединиц (К-субъединиц) и двух регуляторных субъединиц (Р-субъединиц), которые подавляют активность К-субъединиц. Активация PKA характеризуется диссоциацией молекулы на два гомодимера, что освобождает К-субъединицы от ингибирующего действия Р-субъединиц. Активированная PKA транслоцируется в ядро клетки и фосфорилирует Ser¹³³ цАМФ чувствительного элемента (cAMP responsive element CRE) — связывающий протеин (CREB) и другие факторы транскрипции (CREM, AP2 , SRF, Sp1), которые участвуют в регуляции внутриклеточного транспорта, деятельности ионных каналов, конденсации и деконденсации хроматина, дифференцировки, пролиферации клетки, апоптоза, ангиогенеза, активности метаболизма гликогена. Протеинкиназа А может фосфорилировать более чем 100 различных белков, изменяя их функциональное состояние [39, 48, 56, 101, 106, 192, 208].

Главный фактор, ограничивающий скорость цАМФ-опосредованной генной транскрипции, — это ядерный импорт активной PKA [153].

Путь фосфалипазы С

Активная PLC, используя мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (PIP2), генерирует 1,2-диацилглицерол (DAG), который индуцирует протеинкиназу C (PKC), и инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3). Семейство PKC играет важную роль в регуляции роста и дифференцировки клеток [161, 164]. Возбуждение PLC приводит к активации каскада протеинкиназ, которые известны как митогенактивированные серин/треониновые протеинкиназы — ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2), JNK (c-Jun N-terminal kinase) и p38. Митогенактивированные протеинкиназы принимают непосредственное участие в регуляции активности фактора транскрипции AP-1 (c-Jun, c-Fos). Повышение активности PKC приводит к индукции c-Fos, ERK1/2 индуцирует c-Fos и c-Jun, JNK, возбуждая p70 S6-киназу, — c-Jun. JNK также фосфорилируют фактор транскрипции Elk-1. Возбуждение HRH₂, регулируя активность фактора транскрипции АР-1, определяет процессы пролиферации и дифференцировки клеток. Субстратами ERK1/2 является множество внутриклеточных белков, в том числе и фактор транскрипции Elk-1, регулирующий активность промотора раннего гена c-Fos и активирующий транскрипционный фактор II (activating transcription factor II) [37, 160, 201, 206]. Влияние фактора транскрипции АР-1 на клеточный цикл определено его способностью регулировать синтез циклинов (D1, A, E), p53, p21Cip1, p16Ink4a и p19ARF. Например, c-Jun повышает эффективность синтеза циклина D1, а JunB ингибирует его продукцию [154]. Активация фактора транскрипции АР-1 ведет к индуцибельной экспрессии кателицидина, сурфактантных белков А и D, секреторного белка клеток Клара, индукции синтеза энзимов (MMP-1, MMP-2, MMP 12), цитокинов (IL-4, IL-5, IL-10, интерферонов), адгезинов (ICAM, E-селектина, VCAM-1), хемоаттрактантов (IL-8, SDF-1), супрессии транскрипции генов iNOS, TNF-α, IL-12. Активация PKC-дельта приводит к фосфорилированию терминальных консенсусных последовательностей в третьем внутриклеточном домене HRH₂, что обусловливает снижение его потенциальных возможностей [142].

Повышение уровня концентрации IP3 приводит к усилению мобилизации Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума и поступления в клетку Ca²⁺ из внеклеточного пространства. HRH₂-опосредованное повышение внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺ в большей степени связано с увеличением притока внеклеточного Ca²⁺, а не с освобождением Ca²⁺ из клеточного депо. Большинство эффектов ионов Ca²⁺ опосредованы Ca²⁺-связывающим протеином — кальмодулином. Кальмодулин, связываясь c Ca²⁺, активируется и взаимодействует с множеством целевых протеинов, в том числе и с протеинкиназами, CaM-киназами, которые индуцируют факторы транскрипции, регулируют активность ионных каналов. Возбуждение неселективных катионных каналов также обусловлено активностью PLC-рецепторов — P2 пуриновых или fMLP-рецепторов [133, 161].

Взаимодействие гистамина с экстрацеллюлярными доменами HRH₂ обусловливает его интернализацию и организацию сигналосомы. Эндоцитоз рецептора является одним из важнейших физиологических механизмов регуляции трансдукции сигналов GPCR. Из эндосомы они рециркулируют обратно к цитоплазматической поверхности клеточной мембраны или подвергаются протеолитической деградации в лизосомах [209].

Возбуждение HRH₂-зависимой секреции соляной кислоты париетальными клетками

Освободившийся ECL-гистамин оказывает мощное действие на париетальные клетки. В течение первых десяти минут после стимуляции HRH₂ в париетальной клетке происходят морфологические изменения — тубуловезикулярные структуры, расположенные в цитоплазме и содержащие H⁺-K⁺-АТФазу, встраиваются в мембрану клетки, почти от 4 до 6 раз увеличивается диаметр микроворсинок [17].

В 1994 г. J. Diaz и соавт. [149] показали, что активация HRH₂ приводит к изменению генной транскрипции только в париетальных клетках эпителия желудка, в частности, резко увеличивается экспрессия α-субъединицы H⁺-K⁺-АТФазы. Многокомпонентная транспортная система, основным элементом которой является протонный насос — H⁺-K⁺-АТФаза производит активный АТФ-зависимый эквивалентный обмен внутриклеточных ионов Н⁺ на внеклеточные ионы К⁺ через апикальную мембрану париетальной клетки [43, 68]. Ионы Н⁺ и К⁺ переносятся против градиента концентраций. Функционирование H⁺-K⁺-АТФазы создает существенный концентрационный градиент ионов водорода, что обусловливает возникновение значительной разницы в значениях рН между цитозолем париетальной клетки (рН~7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1). В секреции соляной кислоты также участвуют калиевые (KCNQ1, Kir2.1, Kir4.1) и хлорный (СlС-2) каналы апикальной поверхности мембраны париетальной клетки, обеспечивающие транспорт К⁺ и Cl^–. Выход из цитоплазмы париетальной клетки ионов Н⁺ и Сl^– ведет к образованию соляной кислоты в просвете секреторного канальца обкладочной клетки [14, 94, 100, 131]. HRH₂-связанное повышение активности PKА приводит к фосфорилированию хлорного канала, увеличивая его проводимость. Показано, что скорость секреции соляной кислоты лимитируется не активностью Н⁺-К⁺-АТФазы, а проницаемостью Cl^–-канала. Таким образом, фосфорилирование Cl^–-канала PKА устраняет лимитирующую стадию в процессе секреции соляной кислоты [17, 57].

Внутриклеточная концентрация ионов Н⁺, К⁺ и Cl^–, которая изменяется в процессе секреции соляной кислоты, поддерживается активностью базолатеральных транспортеров — Cl^–/НСО₃^– анионного обменника (эксченджера), транспортирующего ионы Cl^– в клетку, катионных обменников К⁺/Н⁺ (KHE), Na⁺/H⁺ (NHE). Секреция HCL сопровождается активацией Cl^–/НСО₃^– эксченджера. Необходимые для транспорта Cl^– ионы НСО₃^– образуются в клетке в результате работы карбоангидразы, синтезирующей Н₂СО₃ из углекислого газа. Ионы Н⁺, которые образуются при диссоциации Н₂СО₃, секретируются протонным насосом в люминальное пространство. Секреция KCL индуцирует активность Cl^–/НСО₃^– и KHE-, NHE-эксченджеров (рис. 4). При отсутствии стимулирующего фактора трансмембранный протонный насос подвергается эндоцитозу [17, 110, 129, 131].

Продукция HCL париетальными клетками сопровождается синтезом апелина, который ингибирует синтез гистамина ECL [144].

Другие эффекты активации HRH₂

Гистаминовые рецепторы H₂ играют важную физиологическую роль не только в регуляции кислотообразования париетальными клетками слизистой оболочки желудка, но и в регуляции тонуса гладких мышц кишечника, бронхов и сосудистой стенки, сокращений миокардиоцитов, дифференцировки и пролиферации клеток, реакций системы иммунитета и деятельности центральной нервной системы [123, 170]. Гистамин, возбуждая HRH₂, индуцирует экспрессию генов, которые участвуют в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток гранулоцитарного ряда [66]. При возбуждении HRH₂ усиливается экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) [103].

Влияние на моторную функцию кишечника

Возбуждение HRH₂ вызывает цАМФ-зависимое расслабление гладких мышц кишечника. Активация HRH₂ приводит к увеличению продукции VIP [66].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ и сократимости предсердий под действием гистамина вызвано исключительно активацией HRH₂. Активация HRH₂ кардиомиоцитов желудочков сопровождается положительным инотропным эффектом [80]. Повышение уровня цАМФ приводит к возбуждению PKA, что активирует L-тип Ca²⁺-каналов, обусловливая увеличение инфлюкса ионов Ca²⁺, повышение мышечной сократимости и снижение продукции предсердного натрийурического пептида [118].

Влияние на иммунную систему

Гистамин, взаимодействуя с HRH₂ незрелых дендритных клеток, стимулирует экспрессию костимулирующих молекул CD80, CD86 [116].

Гистамин через взаимодействие с HRH₂ подавляет продукцию IL-12 (IL-12p70), фактора некроза опухоли α (TNF-α) [120, 122, 214] и стимулирует синтез IL-6, IL-8, IL-16, IL-18, IL-10, IFN-γ миелоидными клетками, синтез IL-6, IL-8 эндотелиоцитами, а блокаторы HRH₂ противодействуют проявлению этих эффектов [38, 115, 123, 132]. Индукция синтеза IL-16 CD8⁺ Т-лимфоцитами связана не только с гистаминовой активацией HRH₂, но и с активацией HRH4 [115]. По мнению S. Tanaka, A. Ichikawa [202], HRH₂-зависимая супрессия синтеза IL-12 и индукция IL-10 приводит к дифференцировке хелперов Th0 в хелперы Th₂, в то время как возбуждение HRH₁ поддерживает Th₁-реакции.

Гистамин дуально регулирует продукцию IFN-γ. Изменения уровня синтеза IFN-γ под действием гистамина обусловлены контрвзаимодействием его регулирующих механизмов. Промотор гена IFN-γ содержит как CREB-связывающие, так и АР-1-связывающие элементы. Взаимодействие промотора гена IFN-γ с фактором транскрипции CREB приводит к возбуждению, а с АР-1 и NF-AT — к ингибиции синтеза IFN-γ [112, 117].

Гистаминовая активация HRH₂ индуцирует синтез хемокинов CCL17 (TARC — thymus and activation-regulated chemokine), CCL22 (MDC — macrophage-derived chemokine), селективно привлекающих Тh₂-клетки памяти, и ингибирует IFN-γ-индуцированную продукцию дендритными клетками CXCL10, хемоаттрактанта хелперов Th₁. Блокаторы HRH₂ отменяют данное действие гистамина [113].

Гистаминовые рецепторы H₂ являются важнейшими компонентами развития периферической толерантности и супрессии Th₁-реакций. Возбуждение гистамином HRH₂ приводит к ингибиции липополисахарида (ЛПС), индуцированной продукции TNF-α, регулируя экспрессию межклеточной молекулы адгезии 1, что снижает потенциал неспецифических механизмов защиты против бактериальных агентов, мембраны которых содержат ЛПС [119].

Активация HRH₂ через аденилатциклазную систему ингибирует транслокацию 5-липооксигеназы и, как следствие, синтез лейкотриенов LTB4 полиморфноядерными лейкоцитами [127].

Блокаторы гистаминовых рецепторов H₂

Блокаторы HRH₂ до сих пор являются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов, которые используются при лечении кислотозависимых заболеваний. Это связано с их способностью подавлять секрецию соляной кислоты, ингибировать базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивать секрецию бикарбонатов, увеличивать продукцию желудочной слизи, повышать синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, улучшать микроциркуляцию в слизистой оболочке, восстанавливать моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки [21, 22].

Первым синтетическим лигандом HRH₂ был N_α-гуанилгитамин, однако действительным успехом явилось открытие в 1972 г. J. Black и соавт. [65], которые при исследовании свойств около 700 химических соединений идентифицировали блокатор гистаминстимулированной желудочной секреции — буримамид, обладающий превосходящей N_α-гуанилгитамин блокирующей HRН₂ силой. В 1988 г. J. Black получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за идентификацию Н₂-рецепторов и разработку лекарственных средств.

Блокаторы HRН₂ (табл. 1) различаются по следующим параметрам:

— селективность действия, т.е. способность взаимодействовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа;

— активность, т.е. степень ингибирования кислотной продукции;

— липофильность, т.е. способность растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в клетки различных тканей (это качество определяет системность действия);

— переносимость и частота побочных эффектов;

— взаимодействие с системой цитохрома Р450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов и развитие побочных эффектов;

— развитие синдрома отмены [18, 143].

В некоторых странах также используется эбротидин [186]. В настоящее время в Японии проходит клинические испытания новый блокатор HRH₂ — лафутидин (2-(фурфурилсульфинил)-N-[4-[4-(пиперидинометил)-2-пиридил]окси-(Z)-2-бутенил] ацетамид) [174].

Сравнительный анализ блокаторов HRH₂ достоверно отражает фармакодинамические и клинические преимущества фамотидина [146].

Наиболее удачным лекарственным средством из группы блокаторов HRH₂, которое максимально отвечает современным требованиям, предъявляемым к фармакологическим препаратам, является фамотидин (Квамател^®, «Гедеон Рихтер») — [1-Амино-3-[[[2-[диаминометилен)-амино]-4-тиазолил]метил]тио]пропилиден]сульфамид (рис. 5) [18].

Фамотидин (Квамател^®) превосходит по своей активности циметидин, ранитидин, роксатидин: 5 мг фамотидина эквивалентны 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше — в 2 раза по сравнению с циметидином. Фамотидин характеризуется высокой селективностью к HRH₂, высокой эффективностью подавления секреции соляной кислоты (90 %), обладает значительной длительностью действия (до 12 ч), способностью ингибировать синтез пепсина, усиливать скорость кровотока в слизистой оболочке желудка, индуцировать слизеобразование, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не влияет на метаболизм других лекарственных средств, не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию [32].

Фармакологическое действие фамотидина

Основное действие фамотидина направлено на снижение секреции соляной кислоты и пепсина. Фамотидин является мощным антисекреторным лекарственным средством, которое дозозависимым способом ингибирует продукцию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. После приема внутрь 40 мг фамотидина (Кваматела^®) повышение рН > 3,5 у здоровых добровольцев наступает через 56 мин, 10 мг — через 90 минут. Антисекреторный эффект продолжается 11–12 часов [14, 97]. На фоне терапии фамотидином ночная секреция при дозе 20 мг снижается на 92 %, при дозе 40 мг — на 94 %. Терапия фамотидином в дозах 10–20 мг снижает базальную секрецию через 2 часа на 85–90 %, через 6 часов — на 70–75 %, через 10 часов — на 40–45 %. Длительность эффективного антисекреторного действия фамотидина составляет не менее 10 часов. Даже через 12 часов после приема 40 мг наблюдается подавление секреции соляной кислоты на 70 %, а через 20 часов — на 55 %. При сравнении эффективности фамотидина и ранитидина следует отметить, что латентный период был достоверно более продолжительным при приеме фамотидина. Продолжительность периода времени с уровнем кислотности рН > 4, уровень максимального подъема рН, площадь защелачивания и индекс ощелачивания были достоверно выше после приема фамотидина (табл. 2) [30].

При внутривенном введении фамотидина снижение секреции соляной кислоты отмечается через 30 минут. Антисекреторный эффект длится 6–11 часов, поэтому для поддержания pH > 6 препарат необходимо вводить 3–4 раза в сутки [24].

На основании результатов, полученных при исследовании эффективности подавления кислотообразования фамотидином и ИПП (омепразолом), было установлено, что в первый день эффективность фамотидина была выше, к 8-му дню примерно равна, а к 15-м суткам терапии достоверно ниже эффективности омепразола, по всей вероятности, в связи с развитием толерантности к фамотидину [219]. Фамотидин способствует более быстрому повышению значений pH желудочного сока, чем ИПП, но оказывает менее долгосрочный эффект [95].

Особенностью действия блокаторов HRH₂ является увеличение в 2–2,5 раза латентного периода при приеме препаратов в вечернее время, в связи с чем рекомендуется принимать вечернюю дозу фамотидина не позднее 20 часов [24].

Фамотидин эффективно подавляет не только секрецию соляной кислоты, но и синтез пепсина. Фамотидин оказывает гастроцитопротекторное действие. Под его влиянием активируется синтез простагландинов, что способствует нормализации микроциркуляции, усиливается слизеобразование [2].

Блокаторы HRH₂ влияют на моторику кишечника, снижая цАМФ-зависимое расслабление гладких мышц. Под действием блокаторов HRH₂ отменяется снижение притока K⁺ в нейроны тонкого кишечника, ассоциированное с действием гистамина и селективного агониста HRH₂ димаприта [66, 198].

Блокаторы HRH₂ ингибируют подавляющее действие гистамина на продукцию IL-12, TNF-α и индуцирующее действие на синтез IL-6, IL-8, IL-16, IL-18, IL-10, IFN-γ [121, 203], CCL17, CCL22 [113].

Показано, что HRH₂-дефицитные мыши отличаются повышенной Th₁- и Th₂-реакцией, характерной особенностью которой является выраженный дисбаланс цитокиновой продукции. У мышей с нокаутным геном HRH₂ наблюдается низкий уровень продукции IL-10 в сочетании с высоким уровнем синтеза IL-4, IL-13, IFN-γ. Однако повышенная продукция IL-4 и IL-13 не сопровождается усилением синтеза IgE. По всей вероятности, синтез IgE подавлен гиперпродукцией IFN-γ. Блокаторы HRH₂ подавляют хемотаксис макрофагов [123, 203].

Блокаторы HRН₂ полностью отменяют опосредованное гистамином повышение продукции IL-1α мононуклеарными клетками [214].

Фамотидин обладает антиапоптотическим действием [102].

Фамотидин обладает антиоксидантным действием. Он дозозависимо подавляет продукцию перекиси водорода и супероксида (O₂^–·) нейтрофилами [204], миелопероксидазную активность [213]. D. Lapenna и L. Mezzetti показали, что ранитидин и фамотидин являются не истинными, но мощными скавенджерами гидроксильного радикала (·ОН), HOCI и NH2CI [145]. Блокаторы HRH₂ индуцируют активность антиоксидантного фермента — супероксиддисмутазы [79].

Блокаторы HRН₂ способны отменить мощную гистаминовую супрессию синтеза лейкотриенов полиморфноядерными лейкоцитами (в отличие от антагонистов рецепторов H₁, H₃, H₄, не влияющих на биосинтез лейкотриенов). В основе данного действия блокаторов HRН₂ лежит восстановление процесса транслокации 5-липоксигеназы к мембране ядра клетки [127].

Представлены доказательства наличия у фамотидина ингибирующего влияния на рост клеток опухолей [78, 152].

Фамотидин обладает радиопротекторным действием, снижая уровень повреждения ДНК гамма-лучами [159].

Фармакокинетика фамотидина

В настоящее время достаточно полно дана характеристика особенностей фармакокинетики и фармакодинамики фамотидина у детей. Показано, что фармакодинамика фамотидина у детей после первого года жизни практически не отличается от фармакодинамики у взрослых [138, 175–177], что при применении фамотидина внутрь у детей до 13-летнего возраста в суточной дозе 0,5 мг/кг (максимально 40 мг), разделенной на два приема, максимальная концентрация в плазме (C_max) составляет 71,15 ± 4,68 нг/мл, объем распределения препарата (V_dss) — 2,4 ± 1,7 л/кг, время полувыведения (Т_1/2) — от 2,29 ± 0,38 до 3,2 ± 0,30 ч, а площадь под кривой «концентрация — время» — 1,14 ± 0,32 ч·нг/мл, сывороточный и ренальный клиренс — 0,70 ± 0,34 и 0,43 ± 0,24 л/ч/кг соответственно. Средняя биодоступность фамотидина — 50,6 %. Для детей первых трех месяцев жизни характерны более низкие значения сывороточного и ренального клиренса. Препарат эффективно повышает рН в желудке в течение суток [74, 175–177]. Сравнительная фармакокинетическая характеристика некоторых блокаторов HRH₂ представлена в табл. 3.

При внутривенном введении (20 мг) начало действия фамотидина, если инъекция проводилась в 14.00, наблюдается через 36,3 ± 11,9 минуты, а при введении препарата в 20.00 — через 53,6 ± 22,3 минуты. Продолжительность действия препарата при внутривенном введении составляет 6,0 ± 1,1 и 11,4 ± 1,6 ч соответственно [22].

У детей с хронической почечной недостаточностью наблюдается увеличение времени полувыведения, длительности клиренса фамотидина (пропорционально клиренсу креатинина), в связи с чем доза фамотидина у данных больных должна рассчитываться с учетом фильтрационной способности почек [72, 85]. Индивидуумы, которые не чувствительны к блокаторам HRH₂, составляют примерно 5 % человеческой популяции [24].

Абсорбция и элиминация фамотидина

Основная часть фамотидина элиминируется почками (70 %), печенью (20–30 %), незначительная часть — с кишечным экскретом. Абсорбция и экскреция фамотидина осуществляются по активным механизмам — человеческими органическими катионными (human organic cation transporter — hOCT) hOCT₁, hOCT₂ и анионными транспортерами (organic anion transporter — hOAT) hOAT₁/Slc22a6 и hOAT₃/Slc22a8 [55, 147, 197, 211]. Физиологическими субстратами hOCT являются органические катионы аммония, эндогенные амины (допамин, серотонин и агматин). Транспортеры hOCT₁, локализованные на апикальной поверхности мембраны эпителия тонкого кишечника, на мембранах гепатоцитов обусловливают абсорбцию, а локализованные на базолатеральной мембране эпителия проксимальных почечных канальцев hOCT₂ и hOAT₃ — экскрецию фамотидина. Фамотидин является самым мощным ингибитором hOCT₃, который практически не играет роли в его транспортировке [35, 50, 69, 135].

Фамотидин значительно меньше, чем другие блокаторы HRH₂, экскретируются с грудным молоком [109].

Применение фамотидина в педиатрической практике

Применение фамотидина при кислотозависимых состояниях

Основными показаниями для назначения фамотидина у детей являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматические язвы (стрессовые язвы, ятрогенные язвы, синдром Золлингера — Эллисона), гастриты, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, функциональная диспепсия, функциональные абдоминальные боли, кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта (язвенного и неязвенного генеза), хронический панкреатит [5, 23, 24].

Язвенная болезнь

По данным многочисленных исследований, назначение фамотидина при язвенной болезни эффективно и безопасно у детей [141]. Блокаторы HRH₂, например фамотидин, оказывают существенное влияние на значения рН и высокоэффективны при язвенной болезни [14]. Е.А. Белоусова и А.Ф. Логинов подчеркивают, что Маастрихтский консенсус не рекомендует использование блокаторов HRH₂ в схемах эрадикационной терапии, однако имеющиеся многочисленные клинические исследования демонстрируют не только высокую частоту рубцевания Нр-позитивных язв в сроки от двух (до 55 %) до четырех (87–92 %) недель, но и достаточно высокий уровень эрадикации, сопоставимый с таковым при использовании ИПП [2, 151]. Монотерапия фамотидином в дозе 40 мг/сут. у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки способствует исчезновению болей в животе в среднем через 7,8 ± 4,6 дня, пальпаторной болезненности — через 9,6 ± 5,3 дня, рубцевание язв — через 20,5 ± 2,2 дня (сроки достоверно более короткие по сравнению с контрольной группой, получавшей терапию холинолитиками, антацидами, репарантами) [22]. Прием фамотидина в дозе 40 мг/сут. позволяет достичь рубцевания язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 недель у 79–95 % больных, в течение 6 недель — у 95–97 % [20, 22]. По данным А.А. Шептулина, прием фамотидина в дозе 40 мг/сут. вызывает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 4 недели у 75–93 % больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [32].

Клиническая эффективность терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки определяется степенью угнетения секреции соляной кислоты и длительностью антисекреторного действия. Существует прямая зависимость между степенью подавления ночной секреции и скоростью рубцевания дуоденальных язв. Еще в 1990 г. были приведены доказательства, что для рубцевания язвы необходим pH > 3 на протяжении 18 часов в сутки. Оптимальным условием для проведения успешной эрадикации H.pylori является уровень интрагастрального рН > 5. Учитывая, что секреция соляной кислоты при пептических язвах увеличена в основном в ночное время — в 3,5–4 раза с пиком от 0 до 4 часов утра считают патогенетическим назначение фамотидина в вечернее время, причем прием в 18 часов более эффективен, чем в 22 часа [8, 54, 178, 184].

Терапия фамотидином менее эффективна у больных с HP-негативной язвенной болезнью [105]. Более низкая эффективности фамотидина при Нр-негативных язвенных процессах, по всей вероятности, связана с тем, что H.pylori продуцирует N-альфа-метил-гистамин (NAMH), который реагирует с HRH₂, способствуя увеличению продукции соляной кислоты. Интересно, что NAMH проявляет более мощное индуктивное действие на продукцию цАМФ. NAMH также является агонистом HRH₃ [81].

Терапия комбинацией «фамотидин + метронидазол + амоксициллин» обеспечивает достаточный уровень эрадикации, сравнимый с уровнем при применении ИПП [60]. Двухнедельный курс лечения амоксициллином и тинидазолом в сочетании с фамотидином или омепразолом обладает такой же эрадикационной эффективностью [91].

Фамотидин в отличие от ИПП усиливает репарацию эпителия [185]. Фамотидин подавляет у больных с Нр-ассоциированными язвами избыточную пролиферацию эпителия, доминирующую над процессами его дифференцировки [2]. Фамотидин, взаимодействуя с HRН₂, подавляет индуцированную гистамином продукцию матриксной металлопротеиназы I (MMP-1) и проMMP-9. Ингибиция синтеза и продукции ММР-9 является важной составляющей противоязвенного действия фамотидина, учитывая что в организации язвы слизистой оболочки ММР-9 играет особую роль [128, 165]. Терапия фамотидином не приводит к усилению нейтрофильной инфильтрации слизистой желудка у больных с язвенной болезнью [76]. Применение блокаторов HRH₂ снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений [52].

Показано, что фамотидин может использоваться в комбинированной терапии с омепразолом. Данная комбинация обладает более выраженным антисекреторным действием, чем монотерапия [92].

Установлена эффективность применения фамотидина при стрессовых эрозивных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки [216].

Гастроэзофагеальный рефлюкс и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальный рефлюкс

В настоящее время лечение детей раннего возраста с гастроэзофагеальным рефлюксом является одной из важнейших проблем педиатрии, для окончательного решения которой требуются дальнейшие исследования патофизиологических механизмов данного синдрома [82, 179].

S.R. Orenstein и соавт. [86] была показана возможность применения фамотидина у детей первого года жизни при гастроэзофагеальном рефлюксе. Установлено, что 8-недельная терапия фамотидином в суточной дозе 1,0 мг/кг превосходит по клинической эффективности лечение фамотидином в суточной дозе 0,5 мг/кг. Авторами не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов лечения фамотидином. Однако лечение высокими дозами фамотидина иногда сопровождалось головной болью, повышенной возбудимостью или сонливостью.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) как самостоятельная нозологическая форма была официально выделена в 1997 г. на конгрессе в г. Генваль (Бельгия). ГЭРБ относится к числу наиболее часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний [1, 31, 43, 139, 156, 157].

Антисекреторные препараты — блокаторы HRH₂ и ИПП являются базисной терапией ГЭРБ. Целесообразность применения блокаторов HRH₂ при лечении ГЭРБ у взрослых доказана результатами метааналитических исследований [1, 3, 12, 13, 172]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях достоверно показана эффективность терапии фамотидином у взрослых пациентов (S. Gottlieb и соавт. [83], наблюдавшие 121 пациента; T.J. Simon и соавт. [195] — 565 пациентов).

При лечении ГЭРБ, согласно Генвальским соглашениям, используются два варианта терапии — «step-up» и «step-down». Начальная терапия по стандарту «step-up» предполагает назначение возрастной дозы блокаторов HRH₂, а при отсутствии эффекта — назначение двойной дозы блокаторов HRH₂ или ИПП. При терапии «step-down» вначале назначается удвоенная доза ИПП с постепенным ее снижением и переходом на поддерживающие дозы блокаторов HRH₂. Добавление фамотидина в вечернее время к терапии ИПП позволяет лучше контролировать ночные симптомы ГЭРБ [7, 24, 41, 51, 64, 67, 163, 210].

В многоцентровом исследовании FACT, в котором участвовало 1640 пациентов (411 получали 10 мг фамотидина, 410 — 10 мг фамотидина в комбинации с антацидными средствами, 411 — антацидное средство, 115 — плацебо), представлены доказательства эффективности терапии фамотидином в дозе 10 мг [172]. Некоторые авторы при лечении ГЭРБ у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом рекомендуют назначение удвоенной дозы фамотидина [31].

Эффективность терапии фамотидином при гастроэзофагеальной болезни у детей практически не уступает эффекту лечения ИПП [104, 107].

Лечение фамотидином позволяет достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60 % больных через 12 недель терапии. Использование фамотидина при рефлюкс-эзофагите по эффективности находится на одном уровне с монотерапией цизапридом и может быть рекомендовано у больных эзофагитом легкой степени тяжести. Эрозии слизистой оболочки пищевода у подавляющего большинства больных заживают в тех случаях, когда удается поддержать рН в пищеводе более 4 на протяжении 20–22 ч в сутки [14, 108, 140, 150, 191, 193]. Однако у больных с неэффективными антирефлюксными механизмами терапия блокаторами HRH₂ не контролирует течение заболевания [59].

Относительно недавно было показано, что развитие рефлюкс-эзофагита связано с действием активных кислородосодержащих метаболитов, активирующих фактор транскрипции NF-kB [187], в связи с чем антиоксидантное лечение при рефлюкс-эзофагите — необходимый компонент терапии, а фамотидин является антиоксидантом [169].

Функциональная (неязвенная) диспепсия

Выделяют три клинических варианта функциональной диспепсии: язвенноподобный, дискинетический, неспецифический. Язвенноподобный вариант характеризуется голодными или возникающими после сна болями, локализованными в эпигастральной области и проходящими после приема пищи и/или антацидов. При дискинетическом варианте наблюдаются чувство раннего насыщения пищей, ощущение тяжести после еды, тошнота, рвота, непереносимость жирной пищи, верхнеабдоминальный дискомфорт, усиливающийся с приемом пищи. Неспецифический вариант проявляется разнообразными трудно классифицируемыми жалобами [9].

Функциональная неязвенная диспепсия является кислотозависимой патологией, в частности ее язвенноподобный вариант (синдром эпигастральной боли по Римским критериям III). Распространенность данной патологии у детей составляет от 20 до 50 % [27, 158].

Детям с функциональной неязвенной диспепсией показано назначение блокаторов HRH₂ [27]. Несколько проведенных метаанализов показали эффективность и безопасность применение фамотидина в течение 8 недель при лечении функциональной диспепсии [196, 212]. Полученные результаты позволяют достаточно высоко оценить эффективность препарата фамотидин для купирования симптомов функциональной диспепсии. О.Н. Минушкин показал, что для большей части больных (68 %) достаточной является доза 20 мг в сутки, 32 % больных требуют увеличения суточной дозы до 40 мг. Эффективная доза может быть определена при разовом приеме препарата. В тех случаях, когда 1 таблетка не купирует полностью симптоматику, исходной должна быть доза 40 мг в сутки. Мини-доза препарата может быть использована для продолжения лечения больных, вступивших в клинико-эндоскопическую ремиссию (язвенная болезнь, хронический гастрит, гастродуоденит, возможно, и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) [18].

Функциональные абдоминальные боли

Распространенность синдрома функциональной абдоминальной боли (ФАБ) среди детского населения составляет 12 %. У детей с абдоминальной болью в 90 % случаев не обнаруживают органических причин заболевания. В клинической картине превалируют жалобы на абдоминальную боль, которая чаще локализуется в околопупочной области, но может отмечаться и в других отделах живота. Интенсивность, характер боли, частота атак очень вариабельны. Сопутствующими симптомами являются снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, головные боли, запоры бывают редко. Независимо от характера боли особенностью болевого синдрома при функциональных расстройствах является возникновение болей в утреннее или дневное время при активности больного и стихание их во время сна, отдыха, отпуска [9].

Систематический анализ проведенных рандомизированных исследований показал, что лечение фамотидином, как и пизотифеном, у детей с периодическими неясными пароксизмами абдоминальной боли является достаточно эффективным. У детей с синдромом ФАБ до установления окончательного диагноза терапией выбора может быть назначение фамотидина [218].

Панкреатит

Антисекреторная терапия оказывается патогенетически обоснованной при остром и хроническом панкреатите, так как активное подавление желудочной кислотопродукции и торможение ацидификации двенадцатиперстной кишки тормозят высвобождение секретина, холецистокинина, VIP. Как у взрослых, так и у детей старше 12-летнего возраста, больных панкреатитом, используются и блокаторы HRH₂ (например, по 20 мг Кваматела^® в утренние часы + 40 мг в вечернее время), причем в ряде случаев требуется внутривенное введение препарата [6, 9, 14, 19]. Показана эффективность терапии фамотидином при травматических панкреатитах у детей [5].

Предупреждение гастроцитопатического действия нестероидных противовоспалительных средств

Длительное применение нестероидных противовоспалительных средств практически в 33,8 % случаев сопровождается развитием эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Прием фамотидина снижает уровень гастропатического влияния нестероидных противовоспалительных препаратов — уменьшается вероятность развития эрозий, язв желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений [10, 25, 87, 89, 99, 136, 173].

Острые кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта

Острые кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта могут быть осложнением целого ряда заболеваний — варикозно расширенных вен пищевода, язвенной болезни, опухолей двенадцатиперстной кишки, желудка, острых эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки, синдрома Маллори — Вейса и других [4].

При язвенном кровотечении в качестве ургентной помощи широко используется внутривенное введение фамотидина [29]. При кровотечениях фамотидин вводят внутривенно или струйно по 20–40 мг каждые 3–6 часов либо проводят непрерывную инфузию препарата (желательно под контролем внутрижелудочного рН). Струйное внутривенное введение фамотидина в дозе 10 мг у больных с гиперацидностью снижает продукцию соляной кислоты в желудке на 73,8 %, а в дозе 20 мг — на 77,2 %. При этом действие препарата сохраняется в течение 12 часов [21].

Назначение фамотидина (Кваматела^®) является эффективным методом профилактики как рецидивов кровотечения у пациентов группы высокого риска, так и развития эрозивно-язвенных поражений желудка у больных, подвергающихся оперативному вмешательству [28].

Внутривенное введение фамотидина после успешного эндоскопического лечения язвы эквивалентно капельной инфузии омепразола для профилактики кровотечения [76]. Основным методом лечения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, согласно рекомендациям Канадской ассоциации гастроэнтерологии, является эндоскопический (инъекционный и термический) [45].

Применение фамотидина не при кислотозависимых состояниях

Аутизм

Предпринята попытка использования фамотидина при лечении аутизма у детей. Основанием для назначения фамотидина явилась его способность супрессировать нейромодулирующее действие гистамина, которое ингибирует активность головного мозга. Обнадеживающие результаты лечения аутизма у детей наблюдались при терапии фамотидина в дозе 2 мг/кг в сутки [90, 148].

Сердечная недостаточность и инфаркт миокарда

Учитывая, что активация HRH₂, расположенных на кардиомиоцитах, ухудшает течение хронической сердечной недостаточности, было сделано предположение о наличии кардиопротекторного действия у блокаторов HRH₂ [53]. Назначение фамотидина больным с хронической сердечной недостаточностью в суточной дозе 20–40 мг способствует уменьшению клинической выраженности сердечной недостаточности, сокращению левожелудочковых конечно-диастолических и конечно-систолических объемов и снижению концентрации натрийурического пептида B-типа в сыворотке крови (182 ± 21 против 259 ± 25 пг/мл, p < 0,05) [130]. Назначение фамотидина при инфаркте миокарда способствует улучшению анаэробных процессов в миокарде, защищая миокард от ишемии [49].

Побочное действие фамотидина

Фамотидин хорошо переносится детьми [11]. Побочные эффекты фамотидина встречаются достаточно редко — в 1,3 % случаев (при применении циметидина — в 3,2 %, ранитидина — в 2,7 %). Головная боль, головокружение, сухость во рту, тошнота встречаются в 0,07 % случаев, диарея, запор — в 0,03–0,40 %, транзиторное повышение уровня трансаминаз, развитие интерстициального нефрита — в 0,05–0,10 %, тромбоцитопении — в 0,06–0,32 %, неврологические расстройства — в 0,12 %, аллергические реакции по типу крапивницы — в 0,1–0,2 % случаев. Также терапия фамотидином может привести к развитию аритмии, лейкоцитотоксических васкулитов, преходящей порфирии, полиурии, нейромышечной дистонии, мастоцитоза, снижению продукции паратирина. Побочные эффекты фамотидина дозозависимы, снижение дозы препарата ослабляет их проявление [33, 61, 93, 155, 217].

Но фоне терапии фамотидином наблюдается повышение концентрации гастрина и количества G-клеток при снижении представительства D-клеток [167, 168], показанного в эксперименте уровня экспрессии эндогенного цитопротекторного фактора — шаперона HSP72 на протяжении 12 часов после приема фамотидина [84].

Лекарственная зависимость

Развитие синдрома отмены (рикошета) характерно для всей группы блокаторов HRH₂, в связи с чем рекомендуется терапевтическую дозу снижать постепенно [63]. После отмены блокаторов HRH₂ на 2–3-й день происходит усиление секреции, которое продолжается на протяжении 7–10 дней [166]. Длительное лечение блокаторами HRН₂ обусловливает ускорение рециркуляции рецептора между мембраной и эндосомой и супрессию его деградации, что приводит к увеличению плотности представительства HRН₂ на мембране клетки (рис. 6) [40].

Длительное применение блокаторов HRН₂ может сопровождаться компенсаторным повышением активности холинергических механизмов активации кислотообразования [36].

Взаимодействие лекарств

Совместный прием фамотидина с алюминийсодержащими антацидами и с сукральфатом снижает всасывание фамотидина до 30 %. Антациды целесообразно применять через 2 часа после приема внутрь фамотидина. В процессе метаболизма фамотидин практически не взаимодействует с лекарственными средствами. Фамотидин не конкурирует с гормонами за связь с рецепторами, не изменяет скорость выведения лекарственных средств [128]. Влияние фамотидина на активность системы цитохромов не имеет клинического значения, он не производит ингибирующего эффекта на метаболизм в печени [189]. Циметидин оказывает максимальное ингибирующее влияние на активность цитохромов, в частности на активность CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, в связи с чем он может использоваться при токсическом поражении печени, вызванном передозировкой парацетамола [186].

Необходимо избегать совместного применения фамотидина и каптоприла, так как они, связываясь, образуют ионообменные комплексы [200].

В экспериментальном исследовании показана синергичность действий фамотидина и хлорфенирамина [183].

Заключение

Таким образом, фамотидин (Квамател^®, «Гедеон Рихтер»), несмотря на появление более мощных антисекреторных препаратов, таких как ИПП, остается важнейшим лекарственным средством, которое с успехом применяется у детей при кислотозависимых заболеваниях. Фамотидин быстро и эффективно подавляет секрецию соляной кислоты, пепсина с одновременным увеличением секреции бикарбонатов и продукции желудочной слизи, снижает цАМФ-зависимое расслабление гладких мышц пищеварительной трубки, обладает гастроцитопротекторным, иммуномодулирующим, антиапоптотическим, антиоксидантным, радиопротекторным действием.

Высокая антисекреторная активность в сочетании с низкой частотой побочных эффектов позволяет считать фамотидин препаратом выбора как при профилактике, так и при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стрессовых и ятрогенных язв, синдрома Золлингера — Эллисона, гастритов, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефлюкс-эзофагита, функциональной диспепсии, функциональных абдоминальных болей, кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, хронического панкреатита, а также при предупреждении гастроцитопатического действия нестероидных противовоспалительных средств у детей.

В дальнейшем необходима разработка схем применения мини-доз фамотидина при различных заболеваниях, которые сопровождаются гиперацидным состоянием, и, учитывая что фармакодинамика фамотидина у детей после первого года жизни не отличается от фармакодинамики у взрослых, исследования возможности применения препарата у детей до двенадцатилетнего возраста.