Журнал «Здоровье ребенка» 1(10) 2008

Мужество ученого питается его верой в свою идею.
Мужество ученого — это беззаветное отстаивание
своей идеи, это костер, на который он готов взойти за нее.
Но есть и другое мужество: признать, что ты не прав,
что твоя теория неверна, что она устарела,
что ее нельзя отстаивать. Мужество поражения.
Впрочем, это не совсем то слово. Мужество объективности.
Объективности в оценке собственных идей, объективности
в экспериментах, поставленных «за» и «против» себя,
во мнениях других ученых. Мужество сказать: «Я был не прав».

Фрэнк Бернет

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в последние годы приняла значительные размеры. Заболевание стало ведущим среди хронической патологии органов дыхания у детей. Эпидемиологические исследования, проводимые в мире, свидетельствуют, что 10–15 % детей страдают БА и с каждым годом данный показатель растет. Серьезную тревогу вызывает также рост количества госпитализаций и смертности от бронхиальной астмы. Астма из сугубо медицинской превратилась в социальную и экономическую проблему. В Западной Европе затраты только на лечение больных астмой составляют 20 млрд долларов в год. Сейчас стоимость лечения одного больного бронхиальной астмой достигает 833 долларов ежегодно [1].

Пять-десять лет назад уровень распространенности БА в Украине был значимо ниже по сравнению со странами Европы и Северной Америки, а число тяжелых форм заболевания несравнимо выше. Это свидетельствовало о поздней диагностике бронхиальной астмы, что во многом и определяло нередко неблагоприятное течение заболевания. С принятием Национального консенсуса по диагностике и лечению бронхиальной астмы в Украине и разработкой четких протоколов ситуация изменилась. Заболевание стало диагностироваться значительно раньше и чаще, а лечение, в том числе базисное, с использованием ингаляционных кортикостероидов, стало применяться шире. Вследствие этого отмечается снижение числа тяжелых форм заболевания, а также (в немалом числе случаев) улучшение контролируемости его течения.

Однако первоначальный оптимизм как медиков, так и пациентов постепенно стал стихать. Так, в последних изданиях материалов Международного комитета экспертов Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of heallth, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2002, 2006 (GINA, 2002, 2006) отмечено: «…Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего десятилетия, большое число пациентов не получило пользы от достижений в этой области». Согласно данным исследования AIRE (Asthma Insights and Reality in Europe), проведенного в семи западноевропейских странах для оценки качества лечения астмы у 2800 взрослых и детей с БА различной степенью тяжести, только у 5 % пациентов достигнут контроль над заболеванием [2]. Изучение эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии свидетельствует, что трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60 % больных. У 20 % детей, несмотря на улучшение клинической картины заболевания, показатели функции внешнего дыхания легких остаются сниженными, а у 21 % отмечается отсутствие стойкой положительной динамики, как клинической, так и функциональной [3].

В контексте этого наш десятилетний опыт использования общепринятых подходов ведения этой категории больных детей также обозначил некоторые проблемы и вопросы к современным протоколам диагностики и лечения БА, нуждающиеся в обсуждении и решении.

1. В чем причина колоссального роста распространенности бронхиальной астмы в популяции за последние 10–15 лет и, в частности, у детей? Почему наблюдается резкое «омоложение» заболевания — в 60–70 % случаев оно дебютирует в первые три года жизни ребенка? Заболевание нередко диагностируется даже у детей первых месяцев жизни.

2. Какова причина увеличения случаев неэффективности терапии, вернее ее базисного комплекса, неконтролируемости течения заболевания на фоне протокольного лечения, повышения летальности как среди детей, так и среди взрослых? К началу нового века по сравнению с 70–80-ми годами прошлого смертность от астмы, по разным данным, выросла в 2–9 раз! При этом также отмечается рост смертельных исходов среди лиц молодого возраста — около 80 % смертей больных бронхиальной астмой приходится на возрастной интервал 11–16 лет!

3. Правомочно ли положение «…развитие эпизодов обструкции (обструктивные бронхиты) у ребенка раннего возраста более 3 раз в течение года следует считать риском развития или дебютом бронхиальной астмы…», что нередко является основанием для назначения противовоспалительной превентивной терапии?

4. Оптимален ли предлагаемый круг обследования для диагностики заболевания?

5. На каком основании в Украине в отличие от протоколов других стран при проведении базисной терапии БА исключены кромоны? При этом рекомендуются только кортикостероидные препараты. Многолетний опыт применения кромонов свидетельствует о достаточной эффективности препаратов при легком и среднетяжелом течении заболевания. Объяснения об отсутствии их регистрации в стране, мягко говоря, несерьезны. Причины здесь, скорее всего, не медицинские.

6. Не ограничен ли комплекс терапии бронхиальной астмы без учета данных других причин, вызывающих воспалительный процесс в бронхиальном дереве, который может и не быть связан с первичным аллергическим процессом?

В современных определениях бронхиальная астма трактуется как заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, их гиперчувствительность и гиперреактивность. Аллергическая природа БА была доказана более ста лет назад, когда обнаружилась ее тесная связь с сенной лихорадкой. С тех пор именно аллергический процесс считается причиной возникновения заболевания, а патогенетическую основу бронхиальной астмы у детей составляют IgЕ-опосредуемые аллергические реакции, обусловленные сенсибилизацией организма к экзогенным аллергенам, из которых наиболее часто причинно-значимыми являются ингаляционные аллергены. На основании типичных приступов удушья врач и ставит диагноз «бронхиальная астма». Нередко заболевание диагностируется в случаях, когда у ребенка отмечается только длительный сухой приступообразный кашель, усиливающийся по ночам или при пробуждении, так называемые ночная астма, кашлевая форма астмы.

Следует учесть современный подход к бронхиальной астме как к патологии, относящейся к болезням с наследственной предрасположенностью, которые, как правило, развиваются у детей, имеющих в семейном анамнезе больных с аллергическими заболеваниями. С позиций клинической генетики аллергические болезни, в том числе БА, рассматриваются как полигенные формы заболеваний с наследственной предрасположенностью. Наличие у ребенка наследственной предрасположенности к аллергическим реакциям и заболеваниям считается ведущим фактором риска возникновения БА и необходимым условием развития заболевания. Обнаружены даже гены, ответственные за развитие аллергии и БА.

В то же время в прошлом описания бронхиальной астмы были единичными — древние греки даже считали ее священной болезнью, вызываемой богами. Еще сто лет назад это заболевание встречалось также достаточно редко, его называли «болезнью интеллигентов», да и случаи непосредственной смерти были единичными. В 20-е годы прошлого столетия бронхиальная астма регистрировалась сравнительно редко — у 0,007 % детей, в конце 50-х годов она диагностировалась у 0,4–1,1 % детского населения. В последующем, в 50-е годы прошлого столетия, заболеваемость астмой составляла 0,1–0,5 %, в 60–80-е — выявлялась у 1–3 %, сегодня — уже у 10–15 % населения развитых стран. То есть если мы говорим о наследственной детерминированности патологического процесса, то более чем стократный рост распространенности БА в течение 50–60 лет вызывает некоторые сомнения в данном постулате, а развитие атопической бронхиальной астмы у 10–15 % предполагаемых больных не может быть истиной в нашем понимании. Кроме того, обращает на себя внимание факт более низкой заболеваемости БА сельского населения, чаще контактирующего с ингаляционными аллергенами — растительными, белковыми.

Современная концепция патогенеза БА базируется на признании ведущей роли в нем IgE-опосредуемых аллергических реакций, приводящих к развитию аллергического воспаления. Дифференцировка CD4+-лимфоцита в направлении Th2 служит пусковым звеном в формировании БА, а клетки, вовлеченные в аллергическое воспаление (тучные клетки, эозинофилы), в свою очередь продуцируют биологически активные вещества, поддерживающие образование Th2. Возникающая под воздействием аллергенов у больных БА повышенная продукция IgE B-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Тh2-клона аллергенспецифических Т-лимфоцитов и гиперпродукции ими ИЛ-4 и ИЛ-13. Данные цитокины являются основными, обеспечивающими переключение В-лимфоцита на синтез IgE-антител. Взаимодействие в последующем причинно-значимых аллергенов с фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилах специфическими IgE приводит к их активации, дегрануляции и секреции медиаторов и провоспалительных цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ФНО). Кроме того, провоспалительные медиаторы способствуют вовлечению в аллергический процесс других резидентных клеток в легких и клетках крови с развитием воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, гиперреактивности и обструкции бронхов. IgE-антитела, связываясь с рецепторами тучных клеток, приводят, при распознавании ими аллергена, к высвобождению медиаторов, вызывающих острые аллергические проявления и развитие позднефазовой реакции с развитием воспаления. Тучная клетка и эозинофил в процессе активации секретируют набор цитокинов, подобный вырабатываемыми Th2-лимфоцитами, поддерживая тем самым образование Th2-клеток, синтез IgE, сенсибилизацию тучных клеток и участие эозинофилов.

Гиперреактивность бронхов, один из главных факторов развития рецидивирующей бронхообструкции, — состояние, выражающееся в повышенной реакции бронхов на раздражитель, при котором бронхиальная обструкция развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц. Гиперреактивность крупных и мелких дыхательных путей может быть обусловлена множественными причинами: аллергенами, токсическими факторами окружающей среды, ирритантами, инфекцией, а также проявлением хронического воспалительного процесса в бронхах различного генеза (не только аллергического), определяющим повышенное образование провоспалительных цитокинов с развитием состояния гиперчувствительности бронхов с их склонностью к спазму и обструкции [4]. Поэтому любая причина воспаления в бронхиальном дереве, в частности персистирующая хроническая инфекция, а не только аллергия, может являться триггером гиперреактивности бронхов с формированием рецидивирующей бронхообструкции. Вместе с тем бронхиальная гиперреактивность является универсальной характеристикой бронхиальной астмы, а степень ее коррелирует с тяжестью заболевания. В последние годы было показано, что лимфоциты могут регулировать реактивность бронхов, в том числе вызывать бронхиальную гиперреактивность, и вне антигенной стимуляции, не используя в качестве посредников продукцию IgE или эозинофильную инфильтрацию.

Как при любом длительном воспалительном процессе, развивающиеся при бронхиальной астме морфологические изменения характеризуются разнообразными, возможно, необратимыми нарушениями структуры бронхиального дерева: повреждением и десквамацией эпителиальных клеток, увеличением количества эозинофилов, тучных и бокаловидных клеток, нейтрофилов, Т-лимфоцитов с инфильтрацией ими стенки бронхов, пролиферацией миофибробластов, отеком слизистой оболочки, отложением коллагена в базальной мембране, утолщением, дезорганизацией и склерозированием субэпителиальной части перибронхиальной ткани и стенки бронха, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры. Необходимо отметить, что наблюдаемые морфологические изменения структур бронхиального дерева характерны для развития хронического воспаления любого, а не только аллергического генеза. Более того, тяжелое течение заболевания при длительном использовании ингаляционных кортикостероидов сопровождается значимым увеличением числа нейтрофильных лейкоцитов как в просвете бронха, так и в его стенке, что может быть доказательством инфекционного воспаления в данном процессе [5]. О.И. Ласица выявила явления катарально-гнойного эндобронхита у четверти детей, больных БА [6].

Прямым следствием воспалительного процесса является формирование гиперчувствительности бронхов, повышенной их раздражимости и способности к сокращению под действием не только специфических (аллергены), но и различных неспецифических, независимых от атопии (физическое и эмоциональное напряжение, изменение метеоситуации, инфекция) стимулов. В частности, неоспорим факт триггерного влияния на обострение БА острых вирусных инфекций. Кроме того, большую роль в развитии любого аллергического заболевания играет сенсибилизация к различным антигенам, в том числе к возбудителям инфекционного генеза: вирусам, микробам и т.д. А.Д. Адо [7] считал, что микроорганизмы способны вызвать определенные варианты БА, которые отличаются один от другого по клеточным, микробиологическим, аллергологическим и другим признакам.

По мнению С.К. Вирсбитцки с соавт. [8], развитие аллергического заболевания дыхательных путей в детском возрасте проходит через более или менее продолжительный период «инфекционнообусловленного рецидивирования бронхита», предшествующего аллергическому процессу. Переход от инфекционно-аллергического к аллергическому процессу чаще наблюдается у детей с наследственной предрасположенностью (как правило, с атопией) в любом возрастном периоде, а также у взрослых. H. Bisgaard, M.N. Hermansen, F. Buchvald (2007) в течение 5 лет оценивали развитие повторяющихся приступов одышки и бронхиальной астмы у 321 ребенка, имеющих положительные результаты бактериологического исследования верхних дыхательных путей на S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis и Staphylococcus aureus в период новорожденности. В 21 % случаев у новорожденных отмечалась колонизация S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarralis. Это более чем в 2 раза увеличивало риск возникновения рецидивирующих эпизодов бронхообструкции. У этих детей к четырем годам наблюдалось повышенное число эозинофилов и высокий уровень общего IgE в крови. Распространенность бронхиальной астмы и обратимость обструкции дыхательных путей после использования бета-2-агонистов к 5-летнему возрасту были статистически значимо более высокими у детей, дыхательные пути которых были колонизированы при рождении вышеперечисленными микроорганизмами, чем у детей без такой колонизации. Эти данные свидетельствуют, что бактериальная колонизация дыхательных путей в период новорожденности способствует развитию бронхиальной астмы в дальнейшем [9].

Сегодня обсуждается возможная первичность хронического воспаления в бронхиальном дереве, обусловленного персистирующим течением различных хронических инфекций, в частности внутриклеточных, в генезе бронхиальной астмы без предшествующей атопии [3, 10–13].

Нами была изучена значимость внутриклеточных персистирующих инфекций (Chlamydia pneumoniae, некоторых видов герпесвирусов — цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса 1, 2 (ВПГ 1, 2), вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ)) в развитии БА у детей. Под наблюдением находилось 245 детей в периоде обострения БА в возрасте от 1 до 15 лет. Диагноз устанавливался на основании критериев Международного консенсуса по диагностике и лечению бронхиальной астмы  и приказа № 767 Министерства здравоохранения Украины от 27.12.2005 г. Для определения клинико-лабораторных особенностей БА, протекающей на фоне исследуемых инфекций, выявлялись ДНК Сhlamydophila pneumoniae, ЦМВ, ВПГ 1 и 2, ВЭБ в слизи из зева и мокроте методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), специфические IgG и M к изучаемым инфекционным агентам в сыворотке крови. Стадию инфекционного процесса оценивали по совокупности данных серологического обследования и результатам ПЦР. Активное течение инфекционного процесса (первичное инфицирование или обострение хронического) определялось при наличии высоких титров IgG или их нарастании в динамике (через 14 дней), специфических IgM и положительных результатах ПЦР. Латентная фаза — при низких титрах IgG, отсутствии IgM и отрицательных результатах ПЦР. Исследовались показатели, отражающие степень сенсибилизации организма (уровень общего иммуноглобулина Е, гистамина, серотонина). Работа выполнялась совместно с сотрудниками клиники С.Г. Гадецкой и Э.В. Бухтияровым.

В результате обследования инфицированность внутриклеточными инфекционными агентами диагностирована у большинства пациентов — 154 случая (62,9 %) из 245 детей с БА: хламидийная инфекция выявлена у 85 (55,2 % из инфицированных), различные виды герпесвирусной — у 69 (44,8 %) больных. Причем у подавляющего числа больных — 98 случаев (63,6 %) определялись ассоциации хламидийной и герпесвирусных инфекций. Следует отметить, что активное течение инфекций по данным наличия ДНК инфекций в мокроте, специфических IgM и высоких уровнях G в сыворотке крови на фоне обострения заболевания выявлялось в большинстве случаев — 115 больных (74,7 %), тогда как в ремиссии в 94,2 % случаев имело место латентное течение инфекционного процесса.

Сравнительный анализ развития и течения БА у больных с персистирующими инфекциями дыхательного тракта и чисто атопическими формами заболевания выявил значимые и достоверные различия. Так, 78,8 % инфицированных детей переносили респираторные инфекции более 5 раз в год, причем у 58,8 % из них респираторные инфекции протекали с осложнениями в виде синусита, отита, бронхита, рецидивами бронхообструктивного синдрома. В группе неинфицированных таких детей было в 2 раза меньше, и только у 11,8 % ОРВИ протекали с осложнениями (p < 0,05). Кроме того, 15,3 % инфицированных больных основной группы в период от 3 месяцев до 1 года до появления первого эпизода бронхиальной обструкции переносили пневмонию. Характерно, что первые симптомы БА на фоне персистирующих инфекций в 70 % случаев характеризовались длительным, навязчивым, приступообразным кашлем, усиливающимся в вечернее и ночное время, тогда как у неинфицированных больных заболевание дебютировало в основном типичными приступами удушья. Немаловажное значение придавалось симптомам хронической интоксикации — в группе инфицированных у более половины детей имел место длительный немотивированный субфебрилитет, увеличение периферических лимфатических узлов.

Отягощенная по БА наследственность нами выявлена лишь у 20,0 % детей с БА, сочетающейся с персистирующей инфекцией, по сравнению с 50 % у неинфицированных пациентов. Проявления атопического дерматита на первом году жизни достоверно чаще имели место у неинфицированных детей — более 30 % (среди инфицированных — около 5 % случаев). Характерно более раннее возникновение первых эпизодов бронхообструкции у неинфицированных больных. Так, в этой группе на первом году жизни БА диагностировалась в два раза чаще по сравнению с детьми, у которых заболевание ассоциировалось с персистирующей инфекцией. Вместе с тем последние в три раза чаще в анамнезе переносили повторные пневмонии.

Обращали на себя внимание различия в клинической симптоматике первых проявлений заболевания у больных с атопической бронхиальной астмой и детей, у которых БА сочеталась с персистирующими инфекциями. Так, первые симптомы заболевания у инфицированных детей в большинстве случаев были в виде длительного навязчивого приступообразного кашля, усиливающегося в вечернее и ночное время, — 75 % случаев, и только у четверти больных это были типичные приступы удушья, преимущественно в дневное время. Из детей, у которых заболевание протекало без сопутствующих инфекций, приступы удушья как первые симптомы заболевания наблюдались более чем у половины.

Обострение заболевания при контакте с причинно-значимыми аллергенами в два раза чаще (в сравнении с больными с персистирующими инфекциями) наступало у неинфицированных детей — 98,0 % случаев. Следует отметить, что тяжесть обострения БА при сопутствующем инфекционном факторе была более выражена — 70 % пациентов требовалось проведение интенсивной терапии с включением системных кортикостероидов и внутривенной инфузии. Причем длительность обострения у больных этой группы была в 2 раза выше по сравнению с неинфицированными больными.

При анализе показателей функции внешнего дыхания на фоне обострения заболевания выявлены определенные различия нарушений: у 76,3 % больных БА, сочетающейся с персистирующей инфекцией, регистрировался в большинстве случаев смешанный тип вентиляционной недостаточности, у неинфицированных пациентов — обструктивный.

При лабораторном обследовании лейкоцитоз или лейкопения с нейтрофилезом встречались у детей, больных БА с персистирующим течением внутриклеточных инфекций, в два раза чаще, а эозинофилия — в полтора. Также для детей этой группы характерными были более высокие показатели гистаминемии и серотонинемии.

Интересные данные были получены при сравнении показателей общего IgЕ сыворотки крови у наблюдаемых больных. При его повышенном уровне у всех детей с БА содержание у детей младшей возрастной группы с сочетанием бронхиальной астмы и персистирующей инфекции было меньшим, чем у сверстников в группе неинфицированных. В группе младших школьников при наличии персистирующей инфекции уровень IgЕ почти в 1,5 раза превышал показатель сверстников из группы неинфицированных больных; в старшей возрастной группе его уровень достигал максимальных значений, превышающих показатели детей этого возраста из группы неинфицированных почти в 2 раза. В то же время для неинфицированных детей с БА подобные изменения уровня IgЕ с возрастом были не характерны. Идентичные данные получены и в исследованиях других авторов [14] — у детей, больных БА, но не инфицированных хламидиями, достоверно чаще по сравнению с инфицированными регистрировались нормальные значения общего IgE в сыворотке крови. В то же время при астме с активным течением респираторного хламидиоза часто выявлялось повышение концентрации общего IgE в 2–10 раз. Причинная роль хламидийной инфекции в развитии БА демонстрируется обнаружением специфических IgE-антител к Chlamydophila pneumoniae [15].

Согласно различным публикациям, с серологически подтвержденной хламидиозной респираторной инфекцией ассоциируют как развитие острых приступов удушья, так и хроническое, рецидивирующее течение БА, что подтверждает роль этого внутриклеточного патогена в развитии гиперреактивности дыхательных путей. Показано, что у детей с БА в возрасте до пяти лет, инфицированных Chlamydophila pneumoniae, бронхоспазм возникает достоверно чаще, чем у неинфицированных.

Чрезвычайно важными представляются многочисленные исследования, показавшие эффективность противохламидийной терапии у больных с БА, инфицированных Chlamydophila pneumoniae. Мультицентровые международные исследования, проведенные среди больных 13–65 лет, страдающих БА, показали, что значительное улучшение течения заболевания и уменьшение стероидозависимости наблюдались после трехмесячного курса антибактериальной терапии антибиотиками макролидами. Исследования, проведенные в Великобритании и США, выявили статистически достоверное увеличение частоты заболеваемости стероидозависимыми формами бронхиальной астмы у больных, инфицированных Chlamydophila pneumoniae, по сравнению с неинфицированными. После проведения специфической антибактериальной терапии отмечалось облегчение течения заболевания и снижение стероидозависимости.

Анализируя полученные данные, можно с большой долей уверенности предположить, что значимое повышение активности аллергического процесса у детей, больных БА, ассоциированной с персистирующей инфекцией, отражает степень повреждения мембран клеток, что и определяет повышенное выделение гистамина и серотонина, являющихся в том числе медиаторами аллергии и воспаления. При этом высокие уровни IgЕ являются косвенным свидетельством переключения иммунологических реакций с Th1- на Th2-тип. По-видимому, длительная персистенция инфекции служит дополнительным фактором, способствующим активизации с возрастом пациента именно этого механизма иммунологических реакций. Вместе с тем в патогенезе бронхиальной астмы, в особенности инфекционно-зависимой формы, могут принимать участие и неатопические иммунологические механизмы, в частности хронического инфекционного процесса в бронхиальном дереве, определяющего реакции гиперчувствительности замедленного типа с рецидивами бронхиальной обструкции.

Таким образом, многие факты свидетельствуют, что значимость атопии как основной причины бронхиальной астмы может быть несколько преувеличена, и она должна рассматриваться как одна из многих определяющих развитие заболевания. Инфекции бронхиального дерева, особенно хронические, персистирующие, что чаще свойственно внутриклеточным, играют не менее, а может, и более значимую роль в формировании рецидивирующего бронхообструктивного синдрома. Инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, т.е. фактором-провокатором, а возбудитель — стать причинно-значимым аллергеном. Действуя через неспецифические механизмы, инфекционные агенты и у лиц без предрасположенности к аллергии, ранее здоровых, создают в респираторном тракте все необходимые условия для формирования гиперреактивности бронхов, ее закрепления и развития хронических обструктивных болезней легких. А это, в свою очередь, требует более углубленного подхода как к диагностике этиологических факторов развития бронхиальной астмы у детей, так и к совершенствованию комплекса ее этиопатогенетического лечения. Именно это подчеркнули ведущие отечественные аллергологи во главе с ушедшей от нас профессором О.И. Ласицей, включившие в отечественную классификацию заболевания инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы. Это позволяет практикующему врачу дифференцированно подходить к этиопатогенетической диагностике и лечению повторных проявлений бронхообструктивного синдрома у детей, не ограничиваясь преимущественно атопическим вариантом бронхиальной астмы.