Журнал «Здоровье ребенка» 1(10) 2008

Хронический кожно-слизистый кандидоз (ХКСК), или хронический генерализованый кандидоз, кандидо-эндокринный синдром, аутоиммунная полиэндокринопатия — кандидоз — эктодермальная дистрофия, аутоиммунный полигландулярный синдром первого типа — гетерозиготная группа заболеваний, характеризующаяся персистенцией фунгальной инфекции кожи, ногтей, слизистых, вызванной грибами Candida, редко вызывающими системное заболевание или септицемию [5]. ХКСК относится к первичному комбинированному иммунодефициту, который чаще всего проявляется в детском возрасте [5]. Наследование заболевания — аутосомно-рецессивное и аутосомно-доминантное, возможны спорадические случаи. Более чем 50 % пациентов имеют аутосомно-рецессивное наследование и полиэндокринопатии [5]. Типичными проявлениями являются кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Наличие этих признаков является основанием для постановки клинического диагноза. Ген, ответственный за развитие этого заболевания, находится на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.3), назван AIRE и кодирует транскрипционный регуляторный протеин [5, 6, 8]. С высокой частотой выявлена мутация R257X в гене AIRE. В 26 % случаев клиническая картина является нетипичной, несмотря на наличие идентичной мутации R257X [8]. Молекулярно-генетическое обследование позволяет диагностировать нетипичные случаи хронического кожно-слизистого кандидоза.

Иммунологическая характеристика заболевания ХКСК чаще всего расплывчата и полиморфна. У большинства пациентов наблюдается нормальные количество лимфоцитов и их функциональная активность, однако отличительными проявлениями являются отсутствие in vitro Т-клеточной пролиферации на кандидозный антиген, снижение гиперчувствительности замедленного типа к антигену Candida, дефект хемотаксиса моноцитов, дефицит субклассов IgG2 и IgG4 [2–4].

По данным Регистра первичных иммунодефицитов Института иммунологии ФМБА, в России наблюдаются 31 пациент с ХКСК. Клиническая картина у них неоднородна. Доминирующая симптоматика заболевания определяется наличием кандидоза слизистых (100 %), кожи (33 %), онихомикозов (70 %), множественного кариеса (58 %), повторных бактериальных инфекций респираторного тракта (75 %), кожи (50 %), ЛОР-органов (25 %), лимфоузлов (12 %), диареи (33 %). Выявляется гиперплазия шейных и подчелюстных лимфоузлов (87 %). Часто развивается эндокринопатия: гипопаратиреоз (46 %), хроническая надпочечниковая недостаточность (29 %), гипотиреоз (12 %). Отмечаются аутоиммунные заболевания: гемолитическая анемия (8 %), хронический агрессивный гепатит (12 %), кератопатия (8 %), алопеция (8 %) [1].

Ведущий клинический маркер заболевания — хронический кандидоз слизистых и кожи — не определяет тяжесть заболевания и прогноз.

Бронхолегочные инфекции представлены хроническим бронхитом, рецидивирующим бронхитом, острой деструктивной пневмонией, эпизодами острой пневмонии. Тяжесть клинической ситуации у больных определяет бактериальная инфекция, а назначение антибиотиков не усиливает проявлений кандидоза [6]. Прогноз заболевания зависит от степени выраженности полиэндокринопатии.

В США описаны случаи заболевания 3 мужчин в возрасте 21, 16 и 43 лет с ХКСК, начало болезни у которых возникло в детстве с кандидозного поражения кожи, ногтей, слизистых, рефрактерного к антифунгальной терапии. У первого пациента в 3-месячном возрасте развилась необычная, тяжелая септицемия, вызванная S.aureus с церебральными и пульмональными абсцессами, приведшими к пневматоцеле, требующими торакального дренажа и мощной антибиотикотерапии. У второго пациента в 5 лет развились множественные церебральные аневризмы, вызванные Candida-инфекцией. У третьего пациента, 43 лет, было два эпизода пневмонии и легочный туберкулез. При эндоскопии у больного обнаружена эпидермоидная карцинома в эзофагусе. Через 2 года на фоне радио- и химиотерапии выявлены пульмональные метастазы. У всех 3 больных диагностирован аутосомно-доминантный тип ХКСК [1].

Под нашим наблюдением находятся двое пациентов с ХКСК: девочка и мальчик.

У девочки (рис. 1), в настоящее время ее возраст 14 лет, заболевание дебютировало в возрасте 1 год рецидивирующим кандидозом ротовой полости, онихомикозом. В 8 лет отмечены тотальная алопеция, выпадение бровей и ресниц, эпизоды фебрильной лихорадки по 2–3 дня в месяц в течение года. В 9 лет при обследовании в областной детской клинической больнице г. Донецка обнаружена врожденная аспления. В 10 лет диагностирована врожденная эктодермальная дистрофия роговой оболочки, кератит, врожденная эктодермальная дисплазия. С 11 лет появились симптомы надпочечниковой недостаточности: эпизоды слабости, вялости, снижения АД; гипогликемия и судороги. Выявлены низкий уровень кортизола (32,5–76,9 нмоль/л при норме 252–603 нмоль/л), антитела к тиреопероксидазе, гипокальциемия. Больная с 12 лет с заместительной целью получает кортико- и минералокортикостероиды (преднизолон и кортинеф), на фоне которых явления гипокортицизма регрессировали. У пациентки наблюдаются соматогенный нанизм, гипогонадизм, она отстает в физическом развитии. Обострения орального кандидоза — один-два раза в месяц, по поводу чего получает флуконазол.

Больная обследована в медико-генетическом научном центре г. Москвы и городском центре детской иммунологии г. Киева. Обнаружена гомозиготная мутация R257X гена AIRE.

Второй пациент — мальчик 14 лет. Начало заболевания с 3 лет: алопеция, онихомикоз. С 5 лет отставал в росте. В 11 лет проявились тотальная алопеция, выпадение ресниц и бровей, аутоиммунный тиреоидит, хронический аутоиммунный гепатит, хориоретинит. С 12 лет — транзиторная гиперазотемия. С 13 лет обнаружились проявления хронической надпочечниковой недостаточности: общая слабость, повышенная утомляемость, артериальная гипотония, гиперпигментация кожи, по поводу которой больной получал преднизолон. На фоне респираторных инфекций неоднократно возникали эпизоды острой надпочечниковой недостаточности. У больного высокий титр антител к тиреоглобулину, антинуклеарные антитела, понижение кортизола, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперазотемия, гипергаммаглобулинемия. Ребенок умер в возрасте 14 лет на фоне плюригландулярной недостаточности, развившейся при обострении рецидивирующего бронхита.

На аутопсии обнаружилась аутоиммунная полиэндокринопатия: хронический тиреоидит с атрофией ткани щитовидной железы и гипотериозом, атрофия надпочечников, хроническая надпочечниковая недостаточность, нанизм, гипогонадизм, хронический гепатит, алопеция, катарально-десквамативный бронхит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, дистрофические изменения печени, почек, миокарда, отек легких, отек оболочек и вещества головного мозга. В тимусе — разрастание жировой и соединительной ткани, в толще которой наблюдались очаги скопления лимфоцитов с единичными петрифицированными тельцами Гассаля. В селезенке обнаружилось малое количество редуцированных лимфоидных фолликулов, многие из которых без центров размножения. В слизистой пищевода, кишечника — небольшое количество лимфоидных фолликулов.

Коллектив авторов благодарит за сотрудничество и помощь в обследовании пациентки с ХКСК О.Е. Пащенко, доктора Российской Федеральной клинической больницы г. Москвы.