Журнал «» 4 (48) 2016
Вернуться к номеру
Влияние на эндотелиальную дисфункцию — новая стратегия превентивной кардионеврологии
Авторы: Тлустова Т.
Рубрики: Кардиология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Резюме
У статті представлені матеріали наукової конференцій «Карпатські читання 2016». Доповідь С.М. Кузнєцової була присвячена можливостям корекції енергетичного обміну та ендотеліальної дисфункції у хворих на церебральний атеросклероз. Представлені функції і значення ендотелію в організмі. А також обгрунтовано показання та переваги застосування препарату Капікор у хворих із дисциркуляторною енцефалопатією. У доповіді Воронкова Л.Г. відображена важливість своєчасної корекції функції ендотелію як ключової ланки превентивної судинної медицини. Соломенчук Т.М. розповіла про можливості метаболічної терапії при різних формах ішемічної хвороби серця.
В статье представлены материалы научной конференций «Карпатские чтения 2016». Доклад С.М. Кузнецовой был посвящен возможностям коррекции энергетического обмена и эндотелиальной дисфункции у больных церебральным атеросклерозом. Представлены функции и значение эндотелия в организме. А также обоснованы показания и преимущества применения препарата Капикор у больных дисциркуляторной энцефалопатией. В докладе Воронкова Л.Г. отражена важность своевременной коррекции функции эндотелия как ключевого звена превентивной сосудистой медицины. Соломенчук Т.Н. рассказала о возможностях метаболической терапии при разных формах ишемической болезни сердца.
The article presents the scientific conference "Carpathian Reading 2016". Report of Kuznetsova S. was devoted to the possibilities of correction of energy metabolism and endothelial dysfunction in patients with cerebral atherosclerosis. Shows the functions and importance of the endothelium. Author substantiated indications and benefits of Kapikor in patients with circulatory encephalopathy. The report of Voronkov L. reflects the importance of correction of endothelial function as a key element of preventive cardiovascular medicine. Solomenchuk T. told about the possibilities of metabolic therapy in various forms of coronary heart disease.
Ключевые слова
ендотеліальна дисфункція, Капікор, атеросклероз.
эндотелиальная дисфункция, Капикор, атеросклероз.
endothelial dysfunction, Kapikor, atherosclerosis.
Статья опубликована на с. 37-41
9–11 июня 2016 года в г. Ужгороде состоялась научная конференция «Карпатские чтения 2016». И хотя основные вопросы, которые рассматривались на конференции, касались диагностики и лечения неврологических заболеваний, большое внимание слушателей привлек научный сателлитный симпозиум, охватывающий актуальную проблему двух смежных специальностей, неврологии и кардиологии, — проблему коррекции эндотелиальной дисфункции.
С докладом на тему «Пути коррекции энергетического обмена и эндотелиальной дисфункции у больных церебральным атеросклерозом» выступила чл.-корр. НАМН Украины С.М. Кузнецова (г. Киев).
Профессор напомнила о проблеме цереброваскулярных заболеваний, сообщила о том, что еще в 2011 году в Украине официально было зарегистрировано 3 185 686 человек с разными формами такой патологии, что составляет 7 % населения страны. При этом наиболее частый диагноз при нарушениях мозгового кровообращения — дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП), также известная под названиями «хроническая ишемия головного мозга», «хроническая церебровас-кулярная недостаточность».
Докладчик раскрыла актуальность проблемы дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии — хронической прогрессирующей формы недостаточности церебрального кровообращения с развитием много-очагового и/или диффузного поражения головного мозга, проявляющейся неврологической, когнитивной и психопатологической симптоматикой. Ее главные этиологические факторы — артериальная гипертензия, атеросклероз, кардиальная патология, сахарный диабет и сочетание этих патологий. Прогрессирование неврологических и нейропсихологических расстройств может быть вызвано устойчивой и длительной недостаточностью мозгового кровообращения и/или повторными эпизодами дисциркуляции, протекающими с явной клиникой (ОНМК) или субклинически.
Проф. С.М. Кузнецова сообщила о том, что, к сожалению, очень «омолаживается» атеросклероз, и рассказала, что факторы, способствующие такому «омоложению», это: климатические катаклизмы (цунами, землетрясения); широкий диапазон новых технологий (мобильные телефоны, wi-fi, СВЧ и др.); рост «фармакологического груза» с детства; психоэмоциональные перегрузки (экономический и политический кризис); питание (в 5 раз увеличилось потребление пищевых добавок); пандемия и эпидемия вирусных заболеваний (грипп, герпес и др.).
Светлана Михайловна особое внимание уделила проблеме дисфункции эндотелия как универсального механизма патогенеза артериальной гипертензии, атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний, инсульта, ИБС, инфаркта миокарда, сахарного диабета, метаболического синдрома, почечной недостаточности, бронхиальной астмы, первичной легочной гипертензии, гестозов, эректильной дисфункции.
Докладчица привела интересные факты о том, что эндотелий представляет собой орган весом 1,5–1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени), или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по всему человеческому организму.
Профессор отметила, что эндотелий отвечает за важнейшие функции:
— антиатерогенность и антитромбогенность сосудистой стенки;
— регуляция адгезии тромбоцитов;
— регуляция тонуса сосудов;
— регуляция пролиферативных процессов стенки сосудов.
Также он синтезирует ряд биологически активных факторов, которые влияют на тонус гладкой мускулатуры сосудов, гемостаз, рост и пролиферацию сосудов, воспаление и иммунную систему.
Одним из наиболее важных веществ, синтезируемых эндотелиоцитами, является оксид азота (NO), открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. При нормальной функции эндотелия происходит непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В то же время NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза. NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов.
То есть нарушение эндотелиальной функции — ключевой механизм запуска ишемических поражений.
Эндотелиальная дисфункция — это неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Главным маркером эндотелиальной дисфункции является оксид азота, так как он является основным вазодилататором в организме.
При эндотелиальной дисфункции:
— нарушается биодоступность NO;
— усиливается выработка эндотелина-1 и других вазоконстрикторных веществ;
— повышается активность АПФ на поверхности эндотелиоцитов;
— нарушается целостность эндотелия с последующим сокращением гладкомышечных клеток.
Влияние на эндотелиальную дисфункцию — новая стратегия превентивной кардионеврологии.
В наше время фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия — это:
— заместительная терапия — донаторы NO (нитраты, мельдоний, ингибиторы АПФ, L-аргинин);
— препараты, влияющие на синтез эндотелиальных факторов (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, L-аргинин, эстрогены, мельдоний, антагонисты кальциевых каналов и др.);
— уменьшение связывания эндотелия с прокоагулянтами (гепарины, низкомолекулярные гепарины);
— влияние на метаболизм липопротеинов в сосудистой стенке (статины, эстрогены);
— препараты, влияющие на экспрессию молекул адгезии (L-аргинин, бета-адреноблокаторы);
— уменьшение действия свободнорадикального повреждения эндотелиоцитов (антиоксиданты, низкомолекулярные гепарины, статины, кверцетин, глутатион, витамин С, ацетилцистеин и др.);
— воздействие на апоптоз эндотелиоцитов (статины, антиоксиданты);
— препараты, повышающие биодоступность NO (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина ІІ).
Установлено, что у больных с дисциркуляторной энцефалопатией регистрируются низкие показатели таких факторов, как NO, L-аргинин, NOS, что свидетельствует о необходимости применения веществ, усиливающих синтез данных факторов, для поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза.
Старение, сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС, инсульт, сахарный диабет) характеризуются различной степенью выраженности ишемического каскада.
В последнее время для коррекции энергетического дефицита наиболее часто используются АТФ, мельдоний, фосфокреатин, цитофлавин, эзофосцин. В то же время мельдоний является одним из наиболее активных препаратов, способных уменьшать энергетический дефицит в организме: активирует митохондриальное аэробное окисление глюкозы и синтез NO (вазопротекторный эффект), повышает активность антиоксидантных ферментов (каталазы, СОД), снижает уровень ЛПОНП, блокирует синтез карнитина (снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондриях), отвечает за торможение β-окисления свободных жирных кислот в митохондриях.
Мельдоний имеет несколько точек приложения в метаболизме глюкозы, что обеспечивает высокий энергетический баланс глюкозы в условиях ишемии.
Обоснованием использования мельдония в кардиологии являются подтвержденные в исследованиях эффекты этого препарата:
— улучшение сократительной способности миокарда;
— регулировка гемодинамических показателей;
— улучшение систолической функции сердца;
— снижение общего периферического сопротивления;
— уменьшение ишемии;
— антиаритмический эффект.
Однако практикующие врачи должны помнить, что действие мельдония наступает не сразу, а преимущественно начиная с 4–5-го дня применения и выходит на плато к 10-му дню, то есть мельдоний при острых нарушениях кровообращения не может немедленно проявить свои цитопротективные свойства, для этого требуется время (И. Калвиньш, 2007).
Поэтому возникла идея создания инновационной комбинации мельдония и γ-бутиробетаина с целью быстрого комплексного воздействия на различные звенья патогенеза ишемических состояний.
Именно таким препаратом и стал Капикор® (мельдония дигидрата 180 мг, γ-бутиробетаина 60 мг), патент на изобретение которого был получен в 2009 году, а с 2013 года Капикор® зарегистрирован в Украине.
Механизм действия препарата Капикор® заключается в блокировке транспорта карнитина в миоциты мышечной трубочки, блокировке транспорта жирных кислот в клетку митохондрия (при участии карнитин-ацилтрансферазы, ацилтрансферазы и ацилкарнитин-транслоказы). За счет экзогенного γ-бутиробетаина действие препарата Капикор® наступает очень быстро, что дает возможность его широкого применения при острых состояниях.
Профессор сообщила, что для изучения эффективности применения препарата Капикор® у больных с дисциркуляторной энцефалопатией был проведен ряд исследований, в которых изучалось влияние препарата Капикор® как на работу ЦНС, так и на сердечно-сосудистую деятельность. При сравнении эффективности препарата Капикор® и препаратов мельдония по влиянию на краткосрочную и долговременную память, показатели внимания было установлено, что Капикор®, как и мельдоний, значительно улучшает эти показатели.
При изучении вазоактивного действия комплекс-ного препарата Капикор® на уровне капилляров и артерий путем проведения капилляроскопии ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы отмечено значительное улучшение капиллярного кровотока после приема препарата Капикор®, что доказывает его вазодилатирующее действие.
А при изучении структурно-функциональных показателей сердца у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией до и после лечения препаратом Капикор® были получены результаты, которые свидетельствуют о значительном улучшении работы сердца: отмечено увеличение фракции выброса и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка.
Также установлено, что под влиянием препарата Капикор® происходит гармонизация симпато-парасимпатического баланса как суммарно за весь период мониторирования, так и отдельно во время бодрствования и сна.
Таким образом, в ходе проведенного проф. С.М. Кузнецовой исследования были доказаны системные механизмы действия препарата Капикор®:
— улучшение эндотелиальной функции;
— оптимизация энергопроизводства;
— ангиопротекция;
— активация холинергических систем эфирами γ-бутиробетаина (γ-бутиробетаин — агонист М-холиновых рецепторов);
— вазодилатация (активация NO).
Профессором С.М. Кузнецовой рекомендовано применение препарата Капикор® в неврологии за счет многообразия его эффектов:
— улучшение мозгового кровообращения;
— нормализация биоэлектрической активности головного мозга;
— снижение эндотелиальной дисфункции;
— торможение процесса атеросклероза;
— NO-зависимая вазодилатация;
— улучшение реологических свойств крови;
— регуляция транспорта глюкозы и потенцирование действия инсулина;
— улучшение нейронального метаболизма на уровне митохондрий;
— антиоксидантное действие;
— нормализация экспрессии белков нейродегенерации, воспаления и апоптоза;
— влияние на холинергическую передачу.
Учитывая проведенные клинические исследования и личный опыт применения, рекомендованная схема назначения препарата Капикор®: взрослым, независимо от приема пищи, в составе комплексной терапии по 2 капсулы 2 раза в сутки в первой половине дня, курс лечения — 2–6 недель, максимальная суточная доза — 6 капсул, повторные курсы обычно 2—3 раза в год.
Профессор Л.Г. Воронков (г. Киев) в своем докладе «Коррекция функции эндотелия как ключевое звено превентивной сосудистой медицины» отметил, что нормальная функция эндотелия состоит в регуляции кровотока, гемостаза, активности иммунных клеток, регуляции целостности и стабильности сосудистой стенки. При дисфункции эндотелия мы можем наблюдать
ограничение кровотока, тромбоз, воспаление, атеро-генез.
Как известно, ключевой молекулой в работе эндотелия является оксид азота, который синтезируется преимущественно эндотелиоцитами. Известно, что кардиоваскулярные заболевания характеризуются сниженной биодоступностью NO (подавление синтеза и угнетение инактивации).
То есть главное звено в развитии сердечно-сосудистых заболеваний — эндотелиальная дисфункция.
Коррекция эндотелиальной дисфункции актуальна:
— при хронической сердечной недостаточности;
— как профилактика дестабилизации ИБС;
— для профилактики ТИА и ишемических инсультов;
— при сахарном диабете;
— ОНМК;
— перемежающейся хромоте.
Терапия пациента с цереброваскулярными заболеваниями включает лечение, направленное на улучшение прогноза, и лечение, направленное на ускорение реабилитации и улучшение качества жизни. Мельдоний является универсальным средством, которое обладает обоими механизмами.
Роль эндотелийпродуцируемого NO в защите мозга состоит в антиатерогенном, антитромботическом, вазодилатирующем, противовоспалительном действии оксида азота. Кроме того, оксид азота угнетает образование β-амилоида, поддерживает элиминацию β-амилоида из мозговой ткани через гематоэнцефалический барьер, стимулирует размножение стволовых клеток мозга (путем повышения уровня мозгового нейротрофического фактора). В 2013 году появились данные об ингибирующем действии оксида азота на механизм развития болезни Альцгеймера.
Однако среди представленных на фармрынке средств с эндотелиальной активностью большинство не способны полностью устранить эндотелиальную дисфункцию.
Мельдоний, о котором уже упоминалось, имеет универсальный сосудистый механизм действия — эндотелийзависимая вазодилатация и торможение агрегации тромбоцитов, вместе с тем, как известно, фармакологическое действие его наступает на 4-е, а иногда только на 10-е сутки, тогда как у больных с сердечно-сосудистой патологией необходим более быстрый результат.
Профессор сообщил, что благодаря латвийским разработчикам Украина имеет возможность сделать следующий шаг в коррекции эндотелиальной дисфункции путем применения препарата Капикор®, новой комбинации мельдония 180 мг и γ-бутиробетаина 60 мг.
Леонид Георгиевич предоставил результаты своего пилотного исследования влияния препарата Капикор® на вазодилатирующую функцию эндотелия у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска. Было отмечено улучшение показателя поток-зависимой вазодилатации на фоне приема препарата Капикор®.
После приема препарата Капикор® у 90 % пациентов отмечено быстрое (через 1 час) и существенное (на 79 %) восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации.
Профессор Т.Н. Соломенчук (г. Львов) доложила о возможностях метаболической терапии при разных формах ИБС.
Татьяна Николаевна напомнила, что на сегодняшний день ИБС — это одна из основных причин смерти. Украина входит в десятку стран-лидеров по смертности от ИБС. По данным 2014 года, в Украине более 9 млн больных ИБС, 6 млн — ИБС и артериальной гипертензией. Наиболее распространенной формой ИБС является стенокардия (ESC, 2013). Верифицированный диагноз стенокардии свидетельствует о высоком сердечно-сосудистом риске. Согласно рекомендациям ESC (2013), очень высокий и высокий сердечно-сосудистый риск имеют пациенты:
1) с доказанным сердечно-сосудистым заболеванием:
— ИБС;
— атеросклероз разной локализации;
— ишемический инсульт;
— атеросклероз периферических артерий;
2) сахарным диабетом 2-го типа или сахарным диабетом 1-го типа с макроангиопатией;
3) хроническим заболеванием почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
В настоящее время устранение симптомов ИБС достигается с помощью применения следующих препаратов:
І линия — классические антиангинальные препараты — органические нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция;
ІІ линия — ивабрадин, пролонгированные формы нитратов, метаболические лекарственные средства.
Эти группы препаратов могут применяться в сочетании.
Несмотря на оптимальную прогноз-модифицирующую фармакотерапию, каждый третий пациент имеет приступы стенокардии и/или безболевую ишемию
миокарда. В Украине у 86 % пациентов есть симптомы на фоне лечения, у 36 % — ФК ІІІ.
Учитывая особенности патогенеза ишемических поражений миокарда, целесообразно применение метаболических препаратов в комплексной терапии ИБС (с целью устранения симптомов ишемии), что включает 2 основных механизма:
— гемодинамический (возрастают потребности мио-карда в кислороде, снижение доставки кислорода — стеноз, спазм, тромбоз, повышение ЧСС, повышение артериального давления);
— метаболический — недостаточное (неэффективное) энергообеспечение: использование жирных кислот требует много О2, накапливаются токсические продукты, увеличиваются энергозатраты).
Являясь взаимосвязанными, оба эти механизма приводят к гипоксии, повреждению, некрозу, апоптозу, склерозу.
Основным звеном этих механизмов является дисфункция эндотелия, поэтому современная медикаментозная антиишемическая терапия ИБС — это оптимальное сочетание гемодинамической и метаболической стратегии:
1) влияние на гемодинамику: уменьшение потребности в кислороде (снижение ЧСС, снижение АД) и увеличение доставки кислорода (снижение периферического сопротивления коронарных артерий, повышение коллатерального кровообращения, улучшение реологических свойств крови);
2) метаболическая терапия (цитопротекция, оптимальное использование кислорода ишемизированным миокардом, улучшение метаболизма).
Современная медикаментозная терапия ишемической болезни — это оптимальное сочетание гемодинамической и метаболической стратегии.
«Идеальное» метаболическое средство должно соответствовать следующим критериям:
1. Влияние на 2 механизма — метаболический (за счет цитопротекции и коррекции энергообеспечения) и гемодинамический (за счет вазодилатации и улучшения микроциркуляции).
2. Полиорганность влияния.
3. Наличие пероральных и парентеральных форм.
4. Эффективность при различных формах ИБС.
Таким критериям отвечает мельдоний, который в последние годы является одним из немногих препаратов, подходящих на роль универсального метаболического средства для лечения ИБС.
Мельдоний угнетает фермент GBB-гидролазу, который превращает GBB (γ-бутиробетаин) в карнитин (переключая энергообеспечение на использование глюкозы). Мельдоний в 2–3 раза увеличивает толерантность к физическим нагрузкам у больных после инфаркта миокарда с хронической сердечной недостаточностью, особенно у пациентов с низкой начальной физической толерантностью. Мельдоний улучшает тканевую микроциркуляцию у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, а также уменьшает дефекты перфузии миокарда у больных с ИБС после перенесенного инфаркта миокарда.
Вместе с тем основным недостатком мельдония является отсрочка действия препарата на 5–10 дней, необходимых для накопления эффекта γ-бутиробетаина.
В настоящее время появилась инновационная модифицированная комбинация мельдония и γ-бутиробетаина — Капикор®.
Капикор® — комплексный цереброкардиоваскулярный препарат с быстрым и стойким антиишемическим эффектом, который максимально физиологически возобновляет функцию эндотелия за счет активации NO-зависимых эффектов.
Профессор Т.Н. Соломенчук продемонстрировала результаты собственного исследования, в котором приняли участие 65 пациентов с прогрессирующей стенокардией, средний возраст которых составлял 59,6 года. Целью исследования было оценить антиишемическую и цитопротекторную эффективность комплекс-
ного препарата Капикор® и мельдония у больных с прогрессирующей стенокардией.
Результаты исследования показали, что включение препарата Капикор® в стандартные схемы терапии больных стабильной ИБС ІІ–ІІІ ФК обеспечивает вдвое более выраженный антиангинальный эффект.
Было установлено, что Капикор® быстрее и интенсивнее устраняет дисфункцию эндотелия, чем мельдоний.
Капикор® увеличивает синтез эндотелиального NO, эффективнее и быстрее снижает уровень продуктов перекисного окисления липидов, что является маркером энергообеспечения энергетического цикла.
Улучшая состояние микроциркуляции, Капикор® уменьшает периферическое сопротивление, так как уменьшается периферическая нагрузка на ишемизированный миокард. Капикор® улучшает микроциркуляцию (предупреждает ишемическое повреждение) в органах-мишенях — миокарде, головном мозге, почках, печени.
Капикор® уменьшает индекс времени и вариабельность АД у больных с прогрессирующей стенокардией, оказывает прямое ангиопротективное действие. По данным ЭхоКГ, Капикор® увеличивает фракцию выброса и наполовину уменьшает площадь зон асинергии.
В группе, где применялся в схемах лечения Капикор®, регистрировали более низкую частоту осложнений (в 4 раза уменьшалась частота нарушений ритма) и меньшую длительность лечения — на 2 дня в среднем сокращалась длительность госпитализации.
Было отмечено, что при применении препарата Капикор® в 4–5 раз уменьшались количество и длительность приступов стенокардии, в 2,5 раза — количество принятых таблеток нитроглицерина, что значительно уменьшает «привязанность» пациентов к нитратам и другим антиангинальным препаратам.
Кроме этого, было отмечено, что для препарата Капикор® характерен еще и полиорганный цитопротективный эффект — улучшение функции почек и печени. Лечение препаратом Капикор® способствует уменьшению уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови.
Таким образом, метаболическая терапия является обязательной современной составляющей лечения всех форм ИБС, а Капикор® — уникальное лечебное средство быстрого действия, которое объединяет свойства препаратов с метаболическим и гемодинамическим эффектом.