Журнал «» 4 (48) 2016

Сегодня мы продолжаем знакомить вас с наиболее интересными вопросами, которые обсуждались в ходе конференции. В частности, много внимания было уделено многокомпонентным схемам лечения артериальной гипертензии. 

---

Зав. отделом гипертонической болезни ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев) д.м.н., профессор Е.П. Свищенко в своем докладе представила обзор ряда исследований, посвященных эффективности различных комбинаций антигипертензивных препаратов. Одним из последних исследований в этой области было НОРЕ-3 (2016), в котором приняли участие 12 705 человек из 21 страны мира (мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет), не имеющие каких-либо сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но имеющие хотя бы один фактор риска их развития (повышенный индекс «талия — бедра», уровень ЛПВП менее 39 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин, курение, предиабет или сахарный диабет, контролирующийся диетой, наличие сердечно-сосудистых заболеваний у родственников первой линии родства, ранняя стадия нарушения функции почек). Среднее АД на момент включения в исследование составляло 138,1/81,9 мм рт.ст. Артериальная гипертензия (АГ) была выявлена у 38 % пациентов. Все участники исследования были распределены на группы, которые получали кандесартан 16 мг в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг (n = 6356), или плацебо (n = 6349) и розувастатин 10 мг (n = 6361), или плацебо (n = 6344). Средняя длительность периода наблюдения составила 5,6 года. Проведенный анализ показал, что в группе розувастатина смертность и частота осложнений ССЗ были значительно ниже, чем в группе плацебо. Частота нефатального инсульта была ниже на 30 %, нефатального инфаркта миокарда — на 35 %, реваскуляризаций — на 37 %. Полученные данные показали, что статины (розувастатин) являются эффективным средством первичной профилактики ССЗ независимо от исходного уровня липидов. Также было обращено внимание на длительность лечения статинами: разница в частоте нежелательных исходов между группами плацебо и розувастатина проявлялась только через 3 года приема статинов, в дальнейшем отмечалось нарастание этого эффекта. На фоне гипотензивной терапии (кандесартан + гидрохлортиазид) удалось добиться снижения систолического АД (САД) в среднем на 10 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — на 6 мм рт.ст. При этом в группе активного лечения CАД было на 6,0 ± 13,0 мм рт.ст. ниже, чем в группе контроля, а ДАД — ниже на 3,0 ± 8,0 мм рт.ст. Что касается влияния на конечные точки, разницы в исходах у пациентов с нормальным или нормальным повышенным АД, получающих антигипертензивное лечение и плацебо, не было отмечено. Таким образом, данное исследование показало, что у лиц без кардиальной патологии со средним сердечно-сосудистым риском применение 16 мг кандесартана и 12,5 мг гидрохлортиазида не влияет на риск развития ССЗ и их осложнений. Практическое значение исследования НОРЕ-3 состоит в том, что доказана необходимость применения статинов у всех лиц, имеющих факторы риска развития ССЗ, независимо от исходного уровня липидов. Кроме того, доказано отсутствие необходимости применения гипотензивной терапии у пациентов с нормальным и повышенным нормальным АД даже при наличии факторов риска ССЗ.

Изучение влияния интенсивного снижения АД (до уровня < 120 мм рт.ст.) на частоту сердечно-сосудистых событий по сравнению с влиянием снижения АД до уровня ≤ 140 мм рт.ст. при стандартной терапии было целью исследования SPRINT. В исследовании принял участие 9361 пациент в возрасте старше 50 лет с САД 130–180 мм рт.ст. (среднее АД — 139,7/78,2 мм рт.ст.), при этом треть участников были старше 75 лет. Пациентов рандомизировали на группу активного ведения (целевое САД < 120 мм рт.ст.) и группу стандартного ведения (целевое САД ≤ 140 мм рт.ст.). Через год после рандомизации среднее САД в группе активного ведения составило 121,4 мм рт.ст., тогда как в группе стандартного ведения — 136,2 мм рт.ст., среднее ДАД — 68,7 и 76,3 мм рт.ст. соответственно. Среднее количество препаратов для снижения АД равнялось 2,8 в группе активного ведения и 1,8 в группе стандартного ведения. По окончании исследования в группе интенсивного лечения в сравнении с пациентами группы стандартного лечения показатель относительного риска возникновения первичной конечной точки (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром без инфаркта миокарда, инсульт, острая декомпенсированная сердечная недостаточность) был на 25 % ниже. Также ниже по сравнению с группой стандартного лечения в группе интенсивного лечения была частота некоторых других важных исходов, в том числе сердечной недостаточности (относительный риск меньше на 38 %), кардиоваскулярной смерти (относительный риск меньше на 43 %), а также смерти от всех причин (относительный риск меньше на 27 %). Проф. Е.П. Свищенко остановилась подробнее на препаратах, которые назначались в исследовании SPRINT. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики назначали в 15,6 % случаев, β-адреноблокаторы — в 20,2 %, блокаторы кальциевых каналов (БКК) — в 19,4 %, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — в 28 %, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) — в 14,5 % случаев. Для сравнения: в Украине в 2015 году в структуре назначений антигипертензивной терапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики составляли 7,11 %, β-адреноблокаторы — 25,86 %, БКК — 18,13 %. Наиболее часто назначаемыми препаратами являются ИАПФ — их прописывают в 44,69 % случаев. А наиболее низкий уровень применения у пациентов с АГ в Украине характерен для группы БРА — их назначают всего в 4,21 % случаев, то есть, несмотря на обширную доказательную базу эффективности БРА, украинские врачи редко пользуются ими в рутинной практике. 

Завершая доклад, профессор Е.П. Свищенко акцентировала внимание на многоцентровом рандомизированном исследовании ТИАРА, в котором было показано, что препарат Тиара Трио® (в его состав входят валсартан 160 мг, амлодипин 10 мг, гидрохлортиазид 12,5 мг) производства украинской фармацевтической компании «Дарница» по клинической эффективности и переносимости эквивалентен оригинальному препарату Ко-Эксфорж.

Более подробная характеристика клинического исследования ТИАРА, а также место препарата Тиара Трио® производства фармацевтической компании «Дарница» в лечении пациентов с АГ были представлены в докладе профессора кафедры внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», д.м.н. Т.В. Колес-ник. Прежде всего проф. Т.В. Колесник отметила, что количество больных АГ неуклонно растет и, по прогнозам ВОЗ, к 2025 г. число таких пациентов превысит 1,5 млрд. Вместе с тем возрастает число пациентов молодого возраста, имеющих стойкое повышение АД. Далее были представлены результаты популяционного исследования распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой популяции, выполненного в 2014 году на базе кафедры внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины». В данном исследовании АГ была выявлена у 46 % обследованных лиц. При этом регулярное лечение АГ получали только 47 % из них, 10 % предпочли курсовое лечение, а 43 % пациентов признались, что лечатся эпизодически. Безусловно, такой лечебный подход идет вразрез с современными рекомендациями по лечению АГ. Поэтому вопросам комплайенса следует уделять особое внимание. В этом же исследовании было показано, что из 47 % наиболее дисциплинированных пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты, целевые цифры АД достигаются лишь у 19 %. Таким образом, всего 13,8 % от общего количества лиц с АГ достигают целевых цифр АД. Положительно повлиять на эту ситуацию позволяет назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, поскольку, во-первых, комбинированная терапия воздействует сразу на несколько патогенетических механизмов повышения АД, а во-вторых, наличие комбинации препаратов в одной таблетке позволяет значительно повысить приверженность пациентов к лечению. Таким образом, пациент получает комфортное лечение, а врач — гарантированный клинический эффект. 

В настоящее время к антигипертензивным препаратам предъявляются жесткие требования: наличие стабильного и длительного (≥ 24 ч) эффекта; коэффициент Т/Р (through-to-peak, отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному) должен быть > 50 %; способствование регрессу патологических изменений в органах-мишенях; удобство приема (оптимально — 1 р/сут); минимальное количество побочных эффектов; доступная стоимость.

Согласно современным клиническим руководствам по лечению АГ, стартовая комбинированная антигипертензивная терапия представляет собой применение блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибитор АПФ или БРА) и блокатора кальциевых каналов (БКК) или же диуретика. Такая комбинация действительно позволяет достичь эффективного воздействия на ключевые звенья патогенеза АГ — нейрогуморальную дисрегуляцию, задержку натрия и эндотелиальную дисфункцию, а также на процессы ремоделирования сердца и сосудов. Но двухкомпонентная терапия не всегда приводит к достижению целевого АД, поэтому более рациональным является назначение трехкомпонентной комбинации препаратов — применение наряду с вышеуказанными компонентами диуретика. 

В настоящее время на украинском фармацевтическом рынке представлена фиксированная комбинация трех вышеописанных компонентов в виде препарата Тиара Трио® производства компании «Дарница». 

В состав препарата Тиара Трио® входят валсартан (160 мг), амлодипин (5 или 10 мг) и гидрохлортиазид (12,5 мг). Основу комбинации составляет представитель БРА валсартан, который демонстрирует плавное начало действия, продолжительный гипотензивный эффект (≥ 24 ч при однократном приеме) и отсутствие синдрома отмены. Валсартан, как и другие сартаны, имеет выраженное органопротекторное действие, оказывает положительное влияние на углеводный, липидный, пуриновый обмен. Следует подчеркнуть отличную переносимость валсартана — профиль побочных эффектов сопоставим с таковым у плацебо. Сродство валсартана к рецепторам ангиотензина 1-го типа в 20 тыс. раз больше, чем к рецепторам 2-го типа. Валсартан подавляет все опосредованные АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II, включая вазопрессорный ответ и секрецию альдостерона. Действие валсартана приводит к стабильной блокаде АТ1-рецепторов, с течением времени не наблюдается увеличения количества заблокированных рецепторов или снижения их чувствительности. Гипотензивный эффект валсартана не зависит от времени приема препарата. Отмечается позитивное влияние на недостаточное снижение АД в ночное время у пациентов с суточным профилем АД по типу non-dipper. Валсартан является препаратом первого ряда для лечения АГ. Ввиду его органопротекторного эффекта, о котором упоминалось выше, валсартан может быть назначен пациентам с ишемической болезнью сердца и стенокардией, острым коронарным синдромом, хронической сердечной недостаточностью, хроническим заболеванием почек и сахарным диабетом.

Вторым компонентом препарата Тиара Трио® является гидрохлортиазид — один из самых назначаемых диуретиков. Гидрохлортиазид хорошо изучен в лечении пациентов с АГ в исследованиях HANE, HAPPY, EWPHE, MRCeldery, MFRIT, STOP-HYPERTENSION, STOP-HYPERTENSION-2, CONVINCE и др.

Третий компонент Тиара Трио® — амлодипин. Его эффективность продемонстрирована более чем в 350 исследованиях у пациентов с АГ и более чем в 100 исследованиях у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Как уже упоминалось предыдущим докладчиком, эффективность препарата Тиара Трио® и эквивалентность его эффекта оригинальному препарату Ко-Эксфорж производства Novartis Pharma (Швейцария) оценивались в открытом рандомизированном параллельном контролируемом исследовании ТИАРА. 

В исследование было включено 90 пациентов с АГ 2–3-й степени, у которых уровень АД был ≥ 160/100 мм рт.ст. в конце безмедикаментозного трехдневного периода или ДАД ≥ 95 мм рт.ст. Стаж АГ составлял более 10 лет. Средний возраст пациентов — 56,99 года, средний индекс массы тела — 30,8 кг/м2. Основную группу составили 45 пациентов, получавших препарат Тиара Трио®, контрольную — 45 пациентов, получавших оригинальный препарат. Оба препарата назначали по 1 таблетке 1 р/сут независимо от приема пищи. Курс приема составил 28 дней, этап исследования насчитывал 7 визитов, конечный визит — через 28 дней лечения.

В результате проводимого лечения уровень офисного САД снизился в основной группе в среднем на 40,49 мм рт.ст., ДАД — на 23,74 мм рт.ст.; в контрольной группе: САД — на 37,89 мм рт.ст., ДАД — на 19,94 мм рт.ст. Снижение было статистически достоверным в обеих группах. Наиболее выраженное снижение уровня офисного АД отмечалось на 7-й день лечения: в основной группе САД снизилось на 35,5 мм рт.ст., в контрольной — на 32,62 мм рт.ст.; ДАД в основной группе снизилось на 19,7 мм рт.ст., в контрольной — на 14,64 мм рт.ст. Целевой уровень АД (≤ 140/90) к концу исследования был достигнут у 81,4 % пациентов основной группы и у 75,6 % — контрольной. Снижение на 7-м визите по сравнению с 3-м САД на ≥ 10 мм рт.ст. и ДАД на ≥ 5 мм рт.ст. наблюдалось у 97,7 % пациентов основной группы и 95,6 % — контрольной. Важно отметить, что за время лечения значительно уменьшилась вариабельность САД и ДАД в обеих группах. У 100 % пациентов как основной, так и контрольной группы терапия была расценена как эффективная. При этом не было выявлено какого-либо отрицательного влияния принимаемых препаратов на лабораторные показатели общего и биохимического анализа крови, а также общего анализа мочи у пациентов обеих групп. Побочные явления были зарегистрированы у двоих пациентов основной группы в виде повышения уровня креатинина у одного больного и кратковременной боли в животе слабой степени выраженности — у другого, а также у двоих пациентов контрольной группы (повышение уровня мочевой кислоты у одного больного и однократная диарея слабой степени выраженности — у другого). Эти нежелательные явления не требовали отмены препарата и завершились полным выздоровлением без неблагоприятных последствий.

Таким образом, препарат Тиара Трио® производства украинской фармацевтической компании «Дарница» в сравнительном исследовании показал высокую антигипертензивную эффективность — достичь целевого уровня АД удалось у 81,4 % пациентов. Снижение САД на ≥ 10 мм рт.ст. и ДАД на ≥ 5 мм рт.ст. было отмечено у 97,7 % пациентов в группе, принимавшей Тиара Трио®, и у 95,6 % в группе, принимавшей оригинальный препарат. Исследователями сделан вывод о том, что препарат Тиара Трио® терапевтически эквивалентен оригинальному препарату при лечении больных с АГ 2–3-й степени, характеризуется высоким профилем безопасности и является хорошо переносимым.

Д.м.н., профессор Е.А. Коваль (кафедра госпитальной терапии № 2 Днепропетровской медицинской академии МЗ Украины) привела случай из клинической практики, в котором рассматривалось лечение пациента с подозрением на резистентную АГ — патологию, которая обычно вызывает трудности у клиницистов. 

Пациент 54 лет обратился с жалобами на периодические подъемы АД, которые отмечает с 30-летнего возраста. Курит с юности по полпачки сигарет в день. Самостоятельно АД не контролировал. Состояние внезапно ухудшилось полгода назад, когда появилась боль в груди, АД поднялось до 230/120 мм рт.ст. Пациент был госпитализирован с диагнозом «гипертонический криз», острый коронарный синдром был исключен. При обследовании в стационаре была установлена АГ на уровне 150/90—160/100 мм рт.ст. и атерогенная дислипидемия. Назначено лечение: эналаприл 20 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, гипотиазид 12,5 мг/сут. Пациент был выписан с рекомендациями продолжить терапию. Тем не менее назначенное лечение не привело к достижению целевого АД, что послужило причиной данного обращения к врачу. В беседе с врачом пациент поставил ряд вопросов: стоит ли продолжать терапию при таких цифрах АД? Не слишком ли много таблеток приходится принимать? Как избежать появившихся побочных эффектов лечения (отеков лодыжек, эректильной дисфункции)? Можно ли удешевить схему терапии? Лечащему врачу также необходимо решить вопрос, является ли АГ у данного больного резистентной и стоит ли стремиться в таком случае к достижению целевых цифр АД. С целью сохранения комплайенса со стороны пациента и сведения к минимуму нежелательных побочных эффектов следует назначить комбинацию 3 групп антигипертензивных препаратов, причем оптимальным решением будет выбор лекарственного препарата, в одной таблетке которого представлены все три компонента, и при этом стоимость препарата будет приемлема для пациента. В случае положительного ответа на лечение АГ не стоит расценивать как резистентную. 

Пациенту был предложен препарат, содержащий БРА, БКК, а также тиазидный диуретик в минимальной дозе. Данный выбор был сделан на основании того, что сочетанное назначение БРА и БКК приводит к периферической вазодилатации (за счет действия БКК) и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы под действием БРА. В группе БРА одним из наиболее изученных является валсартан. Его эффективность в отношении контроля АГ и снижения риска кардиоваскулярных событий была подтверждена в ряде крупных клинических исследований: VALUE (n = 15 245), VALIANT (n = 14 703), Val-HeFT (n = 5010), JIKEI Heart Study (n = 3081). В комбинации с амлодипином валсартан эффективен у пациентов с АГ, не достигающих контроля САД на фоне приема комбинации ИАПФ и БКК (Trenkwalder et al., 2007). Кроме того, как известно, увеличение количества препаратов неизбежно ведет к снижению комплайенса (Chapman et al., 2005), поэтому предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям антигипертензивных средств. В исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА фиксированная комбинация валсартана с амлодипином оказалась эффективной при истинно резистентной АГ. Однако некоторым пациентам, включенным в это исследование, потребовалось дополнительное назначение гидрохлортиазида для контроля АГ. Результаты исследования показали, что комбинация с гидрохлортиазидом, особенно фиксированная, позволяет существенно повысить эффективность сочетания валсартана с амлодипином, что особенно необходимо у данного контингента больных, в первую очередь у лиц с неконтролируемой и резистентной АГ. 

Учитывая приведенные выше данные, для пациента был выбран препарат Тиара Трио®, представляющий собой фиксированную комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида. Он выпускается украинской фармацевтической компанией «Дарница» и имеет более приемлемую для пациента стоимость, чем оригинальный препарат с тем же составом импортного производства, при этом по клинической эффективности Тиара Трио® эквивалентен оригинальному препарату.

Спустя 2 месяца приема препарата Тиара Трио® пациент пришел на повторную консультацию. За период лечения уровень АД удерживался в пределах 120–125/80 мм рт.ст. и отмечалось 3 эпизода подъема АД > 140/90 мм рт.ст. То есть можно сказать, что был достигнут контроль АД и исключен диагноз резистентной АГ.