Статья опубликована на с. 13-26
Введение
Метод in vivo магнитно-резонансной спектроскопии (1Н МРС), позволяющий изучать метаболический состав в локально выделенных участках ткани головного мозга в норме и при патологии центральной нервной системы (ЦНС), активно развивается с конца 1980-х годов. Основными методиками получения спектров 1Н in vivo, которые нашли применение в клинических исследованиях, являются PRESS (Proton Resolved SpectroScopy) [1, 2] и метод стимулированного эха — STEAM [3]. Существенное отличие метаболического состава ткани нормального и патологически измененного головного мозга, например, при внутримозговой опухоли, рассеянном склерозе (РС), после перенесенного инсульта, при разнообразных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА) [4–6], способствовало активному внедрению метода МРС в клиническую практику. В то же время большая по сравнению со стандартной магнитно-резонансной томографией (МРТ) длительность исследования (что затрудняет ее проведение для пациентов в тяжелом состоянии) и отсутствие стандартизированных протоколов получения спектров привели к тому, что даже спустя 20 лет многие радиологи оценивают in vivo 1Н МРС как исследовательский метод с ограниченными возможностями для клинического применения. В то же время наблюдаемый в последнее десятилетие рост количества публикаций, убедительно доказывающих клиническую ценность МРС, стимулировал разработку протоколов получения и анализа спектров 1Н in vivo, а также интерпретации данных и способствовал росту числа клиник, в которых метод МРС включен в стандартные протоколы исследования головного мозга.
Приведем ряд клинических задач, для решения которых необходимо проведение МРС-исследования:
— для дифференцирования первичной внутримозговой опухоли от метастатического поражения;
— для неинвазивного, без проведения биопсии, установления степени злокачественности опухоли глиального ряда;
— для дифференциальной диагностики внутримозговой опухоли и объемного образования иной природы, например вызванного нейроинфекцией. При ВИЧ-инфекции метод МРС с чувствительностью 90 % позволяет провести дифференциальную диагностику и контролировать эффективность терапии;
— для выявления и строгой локализации очагов повышенной судорожной готовности, а также для дифференциальной диагностики истинной эпилепсии и судорожной готовности, в частности у детей с эписиндромом и задержкой психоречевого развития, вызванного нарушениями церебрального метаболизма;
— для дифференциальной диагностики нейродегенеративных заболеваний, а также для количественной оценки тяжести заболевания;
— для оценки тяжести поражения функций ЦНС после перенесенного инсульта, а также для прогноза дальнейшего восстановления нарушенных функций в остром и восстановительном периодах;
— для дифференциальной диагностики генетически наследуемых заболеваний.
1. Основные церебральные метаболиты — биомаркеры патологии ЦНС, сигналы которых наблюдаются в спектрах 1Н in vivo
На рис. 1 приведен спектр 1Н in vivo, полученный в затылочной доле правого полушария головного мозга пациента контрольной группы (мужчина, возраст — 32 года). В спектре наблюдаются сигналы протонов следующих химических соединений с концентрацией свыше 4 мкм/г: N-ацетиласпартата (NAA), креатина (Cr), холина (Cho), глутамата (Glu), глутамина (Gln), мио-инозитола (mIns), а также макромолекул (MM).
/14.jpg)
Диапазон химических сдвигов сигналов, обнаруживаемых в спектрах ткани головного мозга пациента контрольной группы, составляет 5 м.д. и соответствует протонам метаболитов нейрональной ткани (NAA, Cr, Gln и лактата (Lac)); протонам метаболитов глиальной ткани (mIns); протонам холинсодержащих метаболитов (глицерофосфохолин, фосфохолин (Cho)), протонам нейротрансмиттеров (Glu, Gln), протонам γ-аминобутировой кислоты (GABA), а также протонам антиоксидантов (глутатион и аскорбат) [7]. При этом количественно можно определить содержание только основных церебральных метаболитов — NAA, Cr и Cho, концентрация остальных соединений в норме значительно ниже, и интенсивность их сигналов не позволяет рассчитать абсолютные значения концентраций. В спектрах, полученных в ткани головного мозга пациентов с патологией ЦНС, наряду с приведенными выше наблюдаются сигналы протонов других соединений, например в спектре, полученном в абсцессе, наблюдаются сигналы ацетата и сукцината [8]. В спектре, локализованном в белом веществе ткани головного мозга ребенка с врожденными нарушениями церебрального метаболизма, наблюдается сигнал липидов, Glu, Gln и GABA [9]. В результате проникновения через гематоэнцефалический барьер некоторых препаратов, например пропиленгликоля, вводимого парентерально, в спектре ткани головного мозга могут появляться сигналы этого соединения [10]. При отсутствии эффективного выведения из организма алкоголя в спектре, получаемом в ткани головного мозга, возникают сигналы метильных и метиленовых протонов этилового спирта [11].
Количество сигналов, обнаруживаемых в in vivo 1Н спектрах, зависит от выбранной импульсной последовательности, параметров сбора и обработки данных, спектрального разрешения, от достигаемого значения «сигнал/шум» (SNR). Эти параметры, в свою очередь, определяются величиной напряженности постоянного магнитного поля В0, его однородностью и характеристиками используемой радиочастотной катушки [12]. Самый интенсивный синглетный сигнал, наблюдаемый в in vivo спектрах нормального головного мозга, соответствует tNAA (суммарному сигналу NAA и N-ацетиласпартилглутамата). Следующие по интенсивности — сигналы суммарного креатина tCr (креатина и креатинфосфата) и tCho (первичного фосфатидилхолина и глицерофосфатидилхолина). Эти сигналы наблюдаются в спектрах, получаемых на клинических МР-томографах при использовании стандартных импульсных последовательностей со значениями времени эха (ТЕ) < 280 мс [13]. На приборах с напряженностью поля 1,5 Т при использовании импульсных последовательностей с короткими ТЕ (25–30 мс для PRESS и ≤ 20 мс для STEAM) удается количественно определить концентрацию таких метаболитов, как mIns, Glu и Gln [13]. В спектрах, получаемых на приборах с напряженностью поля 3 Т и выше и импульсными последовательностями с коротким ТЕ, наблюдаются сигналы GABA и глутатиона; кроме того, в спектрах, полученных в таких условиях, удается разделить сигналы Glu и Gln и рассчитать концентрацию этих соединений [12]. На приборах с напряженностью поля 7 Т и выше, например 9,4 Т, в спектрах наблюдаются сигналы 18 различных соединений [12, 13].
Из разнообразных исследований in vitro, как гистологических [14], так и МРТ [14], выполненных на суспензии тканей и на культуре клеток, было обнаружено, что NAA присутствует только в нейронах, аксонах и дендритах и не наблюдается в глиальных клетках. Из результатов, полученных в спектрах МРТ ткани головного мозга человека in vitro и in vivo, следует, что NAA является биомаркером нейрональной интеграции [15]. Кроме того, содержание NAA характеризует степень выраженности митохондриальной дисфункции, например, у пациентов с адренолейкодистрофией [16]. Снижение концентрации tNAA зачастую связано с уменьшением относительного вклада N-ацетиласпартилглутамата, что позволяет использовать интенсивность сигнала NAA для оценки вклада жизнеспособных нейронов в общую популяцию и, с другой стороны, как параметр, характеризующий степень поражения ЦНС, например при разнообразных нейродегенеративных заболеваниях. Увеличение интенсивности сигнала mIns используется в качестве маркера глиоза [17]. Возрастание интенсивности сигнала tCho может быть использовано для характеристики активности процессов клеточной пролиферации, например при исследованиях развивающегося мозга. Интенсивность сигнала tCho является маркером воспалительного процесса, а изменение интенсивности tCho используется для характеристики деструктивных процессов в клеточных мембранах [15–17]. Увеличение интенсивности сигнала Lac — маркера процессов анаэробного гликолиза — используется для характеристики множества патологических процессов в ЦНС [17].
Благодаря высокому тканевому контрасту МРТ является исключительно чувствительным методом для выявления разнообразных поражений ЦНС. По МР-изображениям можно визуализировать минимальные морфологические изменения, вызванные патологией, а также определять, как при поражении ЦНС меняются концентрация и физические свойства содержащейся в ткани головного мозга воды. В то же время по МР-изображениям невозможно установить, как при патологии изменяются локальная плотность и биохимический состав различных типов клеток (соотношение нейрональных, аксональных и глиальных клеток) в локально выделенном участке головного мозга. В то же время эта информация может быть получена из спектров 1Н in vivo. Более того, общеизвестно, что заболевания с различным патогенезом и этиологией зачастую имеют сходные МР-признаки. Следовательно, оба метода — МРТ и МРС — являются взаимодополняющими для дифференциальной диагностики и мониторинга широкого класса неврологических заболеваний, а также для оценки эффективности проводимого лечения. Из табл. 1 следует, какие методы получения МР-изображений и спектров 1Н in vivo, а также какие церебральные метаболиты наиболее чувствительны для дифференциальной диагностики разнообразных неврологических заболеваний.
/16.jpg)
/17.jpg)
2. Метод in vivo 1Н МРС для неинвазивной классификации внутримозговых опухолей
Метод МРТ, широко применяемый в нейроонкологии, обладает тем не менее рядом ограничений, в частности, не позволяет отдифференцировать внутримозговые опухоли от объемно-очаговых поражений иной природы, например, очагов демиелинизации большого объема (сливных очагов). При обнаружении на МР-изображениях, полученных после внутривенного введения контрастного вещества, участков с увеличением интенсивности МР-сигнала по контуру очага, зачастую невозможно однозначно отдифференцировать глиому высокой степени злокачественности от метастазов, лимфомы и пиогенного абсцесса. Кроме того, МРТ не позволяет однозначно отдифференцировать изменения в ткани, возникающие под влиянием радиотерапии — участков пострадиационного некроза, от участков опухоли, оставшихся после ее удаления, а также от зон продолженного роста опухоли. На рис. 2 приведены МР-спектр и МР-изображение, полученные при исследовании пациента (мужчина, 54 года) спустя 3 месяца после удаления глиобластомы. Исследование, проведенное для оценки эффективности терапии, выявило продолженный рост опухоли.
/15.jpg)
Значение tCho/tNAA может быть использовано для нахождения отличия между опухолевой тканью (остаточной глиомой) и участком пострадиационного некроза. При использовании значения отношения tCho/вода совместно с МР-изображениями, полученными в режиме динамического контрастирования, и значениями tCho/tCr и tCho/tNAA точность оценки эффективности лечения достигает 90 %.
Первые результаты применения МРС в нейроонкологии, полученные в [4], совместно с данными МРТ in vitro [18], продемонстрировали возможности МРС для дифференциальной диагностики типа внутримозговых опухолей и оценки эффективности терапии. МРС совместно с перфузионно взвешенными МР-изображениями обеспечивает дифференциальную диагностику опухолей от заболеваний неопухолевой природы с чувствительностью 72 % и специфичностью 92 % [19]. Алгоритмы дифференциальной диагностики внутримозговых опухолей и гистологической верификации основных типов опухолей у взрослых, таких как менингиома, глиома низкой степени злокачественности, глиобластома и метастазы, представлены в [18]. Использование импульсных последовательностей с короткими и длинными ТЕ позволяет с точностью до 92 % провести дифференциальную диагностику основных типов опухолей у детей, таких как пилоцитарная астроцитома, медуллобластома и эпендимома [19]. Молекулярные субтипы глиом, ассоциированных с мутацией изоцитратдегидрогеназы, отличаются по значениям интенсивности сигнала 2-гидроксиглутарата в спектре in vivo [18]. Следует отметить, что общим для всех типов опухолей является увеличение интенсивности сигнала tCho при одновременном уменьшении интенсивности сигнала tNAA [17] (рис. 2). Наличие в спектре интенсивного сигнала Lip (1,3 м.д., липиды цитоплазмы) является признаком некротических или гипоксических изменений ткани, характерных для глиом высокой степени злокачественности [19] (рис. 2). В спектре, полученном в образованиях неопухолевой природы, например в абсцессе или туберкуломе, наблюдаются увеличение интенсивности сигналов аминокислот и липидов [20]. Для спектров примитивных нейроэктодермальных опухолей специфическими являются сигналы таких аминокислот, как таурин [20], а в спектрах, полученных в менингиоме, — аланин [19]. Для спектров, получаемых в опухолях высокой степени злокачественности у детей, характерно появление сигнала глицина [21].
Спектроскопия in vivo является эффективным методом оценки гетерогенности опухоли, например, когда для последующей диагностики требуется проведение биопсии. По отношению интенсивности сигналов tNAA и tCho (tNAA/tCho) в спектрах, полученных в различных участках опухоли, можно отдифференцировать солидную часть опухоли, с наибольшей плотностью опухолевых клеток, от зоны отека [22]. Кроме того, спектры in vivo совместно с диффузионно-взвешенными и перфузионно-взвешенными изображениями, а также МР-изображениями, получаемыми до и после внутривенного контрастирования, исключительно эффективны для установления степени злокачественности опухолей [23]. В случаях, когда отсутствует возможность проведения хирургического лечения, например при локализации опухоли в стволе, а также в веществе спинного или продолговатого мозга, метод МРС оказывается исключительно эффективным для выработки тактики лечения, а также для прогноза течения заболевания [23]. В [24] показано, что у детей с диффузными глиомами моста значение tCho/tNAA = 2,1 в спектрах in vivo, полученных методом SVS при ТЕ = 144 или 270 мс, или методом CSI при ТЕ = 280 мс, говорит о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. Вывод, основанный на данных МРС, был подтвержден дальнейшими наблюдениями. Метод МРС исключительно чувствителен для оценки степени злокачественности определенного вида опухолей, и, следовательно, его можно использовать для выявления категории пациентов, нуждающихся в более интенсивном специфическом лечении [22]. К основным спектральным маркерам опухолей у детей можно отнести интенсивность сигнала 2-гидроксиглутарата, наблюдаемого в спектрах глиом. Одной из причин возникновения этой опухоли является мутация изоциратдегидрогеназы‑1 [24]. Кроме того, к спектральным маркерам можно отнести интенсивность сигнала цитрата, обнаруживаемого в спектрах активно пролиферирующих астроцитом у детей [25]. Признаком опухоли является также увеличение интенсивности сигналов Lip, одновременно с возрастанием интенсивности сигнала сцилло-инозитола (sIns) и появлением в спектре малоинтенсивного сигнала Glu [25]. Если в спектрах, полученных в глиоме при длинных ТЕ, значение tCho/tNAA превышает 2,1, это означает, что в область интереса попали активно пролиферирующие участки опухоли [26]. Следовательно, данные МРС можно эффективно использовать для выработки тактики радиохирургического лечения с применением техники «гамма-нож».
В последнее десятилетие данные МРС широко используются при планировании нейрохирургических операций. Карты распределения церебральных метаболитов позволяют отдифференцировать активно растущие участки опухоли от медленно растущих, оносительно доброкачественных, а также от смежной с опухолью нормальной ткани. Размеры опухоли, установленные по данным МРС и МРТ, могут отличаться. Например, согласно [26], обнаружено, что по спектрам размеры опухоли на 25 % превышают полученные по Т2-взвешенным МР-изображениям, и, кроме того, результаты МРС по определению степени злокачественности опухоли лучше согласуются с данными гистологических исследований. В [25–26] обнаружено увеличение интенсивности mIns и Gln в спектрах, полученных в контралатеральном полушарии на уровне локализации глиомы высокой степени злокачественности, что подтверждает возможности метода МРС для выявления инфильтративно прорастающих опухолей на начальном этапе неопластического процесса. Кроме того, как показано в [25–26], с помощью МРС была доказана значительная гетерогенность глиом различной степени злокачественности, несмотря на наблюдаемую на МР-изображениях однородность этих опухолей. По спектрам in vivo удается отдифференцировать относительно доброкачественные олигодендроглиомы, которые на МР-изображениях выглядят как опухоли высокой степени злокачественности, а также обнаружить участки злокачественного перерождения этих опухолей. Следует отметить также, что с помощью метода МРС можно выявить участки повышенной степени анаплазии в доброкачественных опухолях глиального ряда, а также обнаружить глиомы высокой степени злокачественности на постконтрастных МР-изображениях, на которых отсутствуют участки повышения интенсивности МР-сигнала, избежав тем самым ошибочного диагноза. Данные МРС способствуют выявлению зон инфильтрации опухолевых клеток, обнаруживаемых вблизи или в большей степени удаленных от ядра опухоли, что особенно важно для обнаружения участков остаточной опухоли после проведенной операции. Таким образом, метод МРС используется перед проведением операции (для обнаружения участков неоднородности опухоли), во время проведения операции совместно с МРТ (для установления истинных размеров опухоли), а также в постоперационном периоде (для выработки тактики дальнейшего лечения с применением радио- или химиотерапии). Согласно результатам [27], данные МРС коррелируют с результатами гистологических исследований и отражают гетерогенность внутримозговых опухолей. По результатам МРС-исследований, проведенных до оперативного вмешательства, в [26] было показано, что если одновременно выполняются следующие три условия: tCho/tNAA > 2, Lac/tNAA > 0,25 и при этом в спектрах, полученных при ТЕ = 144 мс, присутствуют сигналы липидов, обнаруженная опухоль является глиомой высокой степени злокачественности. В [27] на основе данных, полученных во время операции, обнаружено, что повышение значений tCho/tCr и присутствие в спектре сигнала Lac в 57 % случаев подтверждает неопухолевую природу образования, в котором получен спектр. Это означает, что лечение проведено успешно. Значение tCho/tNAA может быть использовано для нахождения отличия между опухолевой тканью (остаточной глиомой) и участком пострадиационного некроза [26] (рис. 2). При использовании значения отношения tCho/вода совместно с МР-изображениями, полученными в режиме динамического контрастирования, и значениями tCho/tCr и tCho/tNAA точность оценки эффективности лечения достигает 90 % [25–28].
В заключение отметим, что МРС увеличивает по сравнению со стандартными методиками МРТ точность диагностики и прогностическую ценность полученных результатов, что позволяет эффективно использовать данный метод при планировании лечения, а также для оценки эффективности проводимой терапии.
3. Особенности церебрального метаболизма у детей с гипоксически-ишемическим поражением ткани головного мозга при генетически наследуемой патологии ЦНС
С момента появления в начале 1990-х гг. первых публикаций о клинических приложениях МРС при исследовании новорожденных [29] этот метод включен в большинство протоколов исследования патологии ЦНС у детей [30]. На рис. 3 приведено МР-изображение (рис. 3А) и спектр (рис. 3Б) нормально развивающегося плода (35-я неделя внутриутробного развития), на рис. 4 — МР-изображение (рис. 4А) и спектр (рис. 4Б) плода, развивающегося в условиях гипоксии (26-я неделя внутриутробного развития).
/19.jpg)
В [31] показано, что обнаружение в спектре новорожденного сигнала Lac, что соответствует концентрации Lac в ткани головного мозга более 5 ммоль/кг, является основанием для предположения о гипоксически-ишемическом поражении ЦНС, более того, наличие сигнала Lac является негативным прогностическим признаком. Клинические симптомы большинства наследственных заболеваний можно связать с накоплением веществ, токсичных для головного мозга, и по изменению интенсивности сигналов этих веществ в спектрах in vivo диагностировать метаболический дефект и оценивать эффективность проводимой терапии [32]. Например, присутствие в спектрах in vivo сигнала Lac и одновременно сигнала пирувата и аланина, а также Lac и одного из этих соединений и сукцината является признаком наследственного заболевания, вызванного дефицитом пируватдегидрогеназы или дефицитом сукцинатдегидрогеназы соответственно [33].
/19_2.jpg)
Возрастание интенсивности сигнала глицина в спектрах, полученных при длинных ТЕ, является признаком некетоновой гиперглицинемии [33]. Следует упомянуть, что в данном случае интерпретация данных in vivo МРС требует определенной осторожности, поскольку увеличение интенсивности сигнала глицина, согласно [34], является признаком геморрагического инсульта. Значительное увеличение интенсивности сигнала NAA — диагностический признак болезни Канавана [35, 36]. При других заболеваниях, вызванных врожденными нарушениями метаболизма, метод МРС дает информацию о нарушении синтеза определенных нейромедиаторов или же их транспорта. Нарушение синтеза или транспорта определенных веществ, лежащее в основе ряда генетически наследуемых нарушений церебрального метаболизма у детей, также может быть зарегистрировано по спектрам in vivo. Отсутствие или значительное уменьшение интенсивности сигнала Cr может наблюдаться при разнообразных генетически наследуемых заболеваниях [37]. Самое низкое содержание Cr наблюдается у детей с нарушением процессов синтеза Cr, вызванных дефицитом фермента гуанидинацетат-метилтрансферазы, или нарушением соотношения аргинин/глицин при дефиците гуанидинотрансферазы. В этих случаях лечение приводит к частичной или даже полной нормализации содержания Cr [37]. На рис. 5 представлены спектры, полученные в ткани головного мозга пациентки 2 лет с заболеванием, вызванным дефицитом фермента гуанидинацетат-метилтрансферазы. Спектры получены в белом веществе головного мозга до (рис. 5А) и после лечения на протяжении 3 месяцев (рис. 5Б). Как следует из спектров, терапия с применением препаратов, содержащих Cr, приводит к нормализации концентрации этого метаболита в ткани головного мозга.
/20.jpg)
У мужчин с нарушением транспорта Cr суммарное содержание Cr в 4–5 раз ниже, чем у пациентов контрольной группы [38]; в данном случае терапия с применением препаратов, содержащих глицин или аргинин, оказывается неэффективной [39]. Отсутствие в спектре сигнала tNAA, что вызвано нарушением процесса синтеза NAA, описано в [36]. Диагностика, основанная на изменении содержания основных церебральных метаболитов при разнообразных поражениях ЦНС, опирается на анализ большого объема экспериментальных данных, получаемых для пациентов контрольной группы. Это обстоятельство является серьезным ограничением для применения метода МРС в нейропедиатрии в силу отсутствия достаточного количества данных для пациентов контрольной группы. В то же время проведение МРС при МРТ-исследовании пациентов с подозрением на патологию ЦНС способствовало накоплению данных о метаболизме развивающегося мозга и позволило, в частности, провести диагностику таких заболеваний, как синдром Хантера и мукополисахаридоз [40], а также пропионовая ацидемия [41].
Как известно, черепно-мозговая травма является одной из причин инвалидизации и смертности детей до 14 лет [42]. В данной работе было показано, что увеличение в in vivo спектрах интенсивности сигнала Lac и уменьшение значений отношения tNAA/tCr на протяжении первого месяца после травмы можно использовать для прогноза дальнейшего течения травматической болезни. Здесь следует упомянуть также одну из первых работ Р. Крайса [43], посвященную клиническому применению метода МРС, в которой значения интенсивности сигналов tNAA, Lac, Glu и Gln использованы в качестве параметров, характеризующих возможности восстановления функций головного мозга ребенка, захлебнувшегося во время купания в реке.
В заключение отметим, что в настоящее время количественные методы оценки состояния развивающегося мозга методом МРС применяются в нейропедиатрии настолько широко, что МРС является методом выбора для дифференциальной диагностики заболеваний, вызванных врожденными нарушениями метаболизма. Во многом это объясняется не только практической ценностью получаемых результатов, но и возможностью in vivo изучения фундаментальных процессов, происходящих в мозге. В этом смысле изучение метаболизма развивающегося мозга является начальной ступенью к пониманию процессов старения и тех метаболических превращений, которые происходят при разнообразных нейродегенеративных заболеваниях, как модели ускоренного старения.
4. Применение метода МРС для диагностики демиелинизирующих заболеваний
Метод МРС в сочетании с другими диагностическими методами исключительно эффективен для дифференциальной диагностики разнообразных наследственных заболеваний, объединенных в группу лейкоэнцефалопатии [44]. В данной работе на основе анализа спектров, полученных при исследовании 70 детей с патологией ЦНС, значения отношений tCho/tCr и NAA/Cr использованы для характеристики следующих патологических процессов: а) замедленная миелинизация; б) снижение плотности белого вещества; с) демиелинизация. Трансплантация стволовых клеток в настоящее время является одним из инновационных методов лечения наследственных демиелинизирующих заболеваний, таких, например, как Х-связанная адренолейкодистрофия, метахроматическая адренолейкодистрофия и диффузный инфантильный склероз (болезнь Краббе) [45]. Для мониторинга процесса демиелинизации у пациентов с неврологически бессимптомной Х-связанной адренолейкодистрофией, характеризующейся высокой степенью генетической изменчивости, исключительно эффективен метод МРС [46]. Значения отношений mIns/NAA и tCho/tNAA в спектрах, полученных в нормальной ткани белого вещества головного мозга, используются в качестве параметров для оценки эфективности лечения различными методами, в частности методом трансплантации с применением стволовых клеток [46]. Интенсивность сигнала tNAA является маркером эффективности гемопоэтической трансплантации стволовых клеток при условии проведения лечения до появления неврологических признаков, свидетельствующих о частичной дегенерации ткани [46]. У пациентов с впервые диагностированной ювенильной метахроматической лейкодистрофией метод МРТ в сочетании с МРС является исключительно эффективным для оценки выраженности воспалительных процессов в тканях [46]. Несмотря на то, что содержание mIns возрастает даже на начальном этапе метахроматической лейкодистрофии, при этом концентрация tNAA остается в пределах нормальных значений, именно интенсивность сигнала tNAA является показателем эффективности трансплантации с применением гематопоэтических стволовых клеток [45, 46].
Патогенез рассеянного склероза — демиелинизирующего заболевания, как правило, проявляющегося во втором десятилетии жизни и вызывающего нарушение разнообразных функций ЦНС, активно изучается с помощью МРС [47]. В [47] также показано, что в спектрах, полученных в белом веществе ткани головного мозга в участках демиелинизации в период ремиссии, отношение tNAA/tCr существенно снижено, а tCho/tCr — повышено. Спектры, полученные в участках демиелинизации в остром периоде, характеризуются возрастанием отношения tCho/tCr при нормальных или незначительно пониженных значениях отношений tNAA/tCr [48]. Особенностью таких спектров является также возрастание интенсивности сигналов макромолекул — продуктов распада миелиновых оболочек [48]. На ранних стадиях РС наблюдается обратная корреляция значений tNAA/tCr и тяжести клинических проявлений [48]. В [49] обнаружено, что примерно за месяц до обнаружения на МР-изображениях участков демиелинизации в спектрах, получаемых в нормальной ткани белого вещества головного мозга, наблюдается увеличение значений tCho/tCr. Эти наблюдения являются доказательством возможности применения метода МРС для регистрации минимальных нарушений миелинизации в белом веществе головного мозга. В заключение следует отметить роль МРС как метода дифференциальной диагностики РС и рассеянного энцефаломиелита, причем значение tNAA/tCr можно использовать в качестве прогностического параметра для характеристики течения заболевания. В работе [50] было показано, что постепенное увеличение интенсивности сигнала tNAA в спектрах, получаемых в очагах демиелинизации, характеризует положительную динамику течения острого рассеянного энцефаломиелита. И в заключение следует упомянуть работу [51], в которой метод МРС использован для оценки эффективности терапии РС.
5. Объемные образования в ткани головного мозга, вызванные инфекционными поражениями ЦНС
Очевидно, что инфекционные заболевания с поражением головного мозга требуют немедленной диагностики, точность которой зачастую определяет успешность лечения. Диагностика, как правило, начинается с проведения лабораторных тестов — процедур длительных, отдаляющих момент начала лечения. В противоположность этому диагностика с применением метода МРС позволяет существенно ускорить начало лечения и, согласно [52], установить характер инфекционного поражения. Например, спектры в участках, обнаруживаемых на МР-изображениях, полученных после внутривенного введения контрастного вещества, как очаги с увеличением интенсивности МР-сигнала по краю, можно использовать для дифференциальной диагностики пиогенных абсцессов, и, согласно [52], спектральные характеристики являются специфичными для различного вида инфекционных поражений. При пиогенном абсцессе, даже при отсутствии на МР-изображениях участков со сниженным значением измеряемого коэффициента диффузии, в спектрах, как показано на рис. 6, наблюдаются сигналы сукцината, ацетата, аланина, лейцина, изолейцина и валина.
/21.jpg)
Также при паразитарном поражении ткани головного мозга в спектре, полученном в кисте, появляется сигнал сукцината и ацетата, отсутствуют сигналы аминокислот, что позволяет отдифференцировать кисту от анаэробного абсцесса [52]. По спектрам in vivo можно также отличить туберкулему с участками уплотнений по типу казеозного некроза от внутримозговых очаговых поражений иной природы. Объемные образования, вызванные туберкулезом, зачастую имеют МР-признаки, сходные с процессами отличной от туберкулеза природы. В спектрах туберкулезных абсцессов наблюдаются только сигналы Lac и Lip, при этом отсутствуют сигналы аминоксилот, содержащихся в цитозоле. По МР-изображениям, полученным в режиме переноса поляризации (Magnetization Transfer Imaging), из которых вычисляется значение коэффициента поляризации, а также по интенсивности сигналов аминокислот в спектрах можно отдифференцировать пиогенный абсцесс от вызванного туберкулезом [52].
6. Дифференциальная диагностика нейродегенеративных заболеваний с применением метода in vivo 1Н МРС; мониторинг эффективности терапии
При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и спиноцеребеллярные атаксии (СА), восстановительные способности организма пациента постепенно истощаются, что вызывает прогрессивную нейродегенерацию. В спектрах, полученных в ткани головного мозга пациентов с различной стадией когнитивного снижения и с БА, в структурах, наиболее подверженных нейродегенерации, по мере нарастания клинических признаков заболевания наблюдается постоянное уменьшение интенсивности сигнала tNAA [53]. На рис. 7 приведен спектр, полученный в проекции дорсальных отделов поясной извилины пациента контрольной группы (спектр слева), пациента с синдромом умеренных когнитивных нарушений (спектр в середине рисунка) и пациента с БА (спектр справа).
Как следует из рис. 7, отношение tNAA/tCr уменьшается с нарастанием когнитивных нарушений [53], и, таким образом, концентрацию tNAA можно использовать как биомаркер прогноза течения заболевания, как самостоятельную характеристику прогрессивного когнитивного снижения, так и совместно с данными волюметрических исследований [54, 55].
Для характеристики степени выраженности когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях можно использовать также уменьшение содержания Glu [56], возрастание концентрации tCho [57] и mIns [58]. Увеличение содержания mIns связано, в частности, с возрастанием активности глии и микроглии [58]. В [59, 60], посвященной исследованию пациентов с наследственной формой БА и БАС, было показано, что mIns является индикатором начальной фазы деменции, характеризующим когнитивный статус пациента до проявления явных клинических признаков когнитивного дефицита и даже до снижения значений tNAA и обнаружения выраженной атрофии.
Метод МРС применяется для мониторинга эффективности терапии нейродегенеративных заболеваний. Так, в [55] при лечении пациентов с БА с применением препарата донепецил было обнаружено возрастание концентрации tNAA, что позволяет рассматривать tNAA как показатель функциональной интегрированности нейрональных сетей. Одновременно с этим у пациентов с БА в процессе лечения с применением донепецила было обнаружено уменьшение значений mIns/Cr и, после комбинированного лечения в сочетании с препаратами глутамина, увеличение в ткани головного мозга содержания Glu [56].
7. Применение метода 1Н МРС
для дифференциальной диагностики истинной эпилепсии от синдрома повышенной судорожной готовности
Эпилепсия не является редким заболеванием, выявляется у 0,5–1 % населения земного шара [61]. Точная локализация очага судорожной готовности существенно повышает эффективность хирургических методов лечения [61]. Задача точной пространственной локализации очага судорожной готовности может быть решена с помощью стандартных методов МРТ, например, в случае, если на МР-изображениях отчетливо видна односторонняя атрофия гиппокампа или иные грубые структурные дефекты. Однако в случае, если не удается строго локализовать очаг судорожной готовности, результаты стандартных МР-изображений являются недостоверными, что при необходимости требует использования метода электроэнцефалографии — исключительно чувствительного, с высоким временным, однако ограниченным пространственным разрешением. В [62] по спектрам in vivo было показано, что содержание tNAA и значение отношений tNAA/tCr и tNAA/(tCr + tCho) в очаге эпиготовности изменяется по сравнению со значениями, полученными в интактной ткани головного мозга. При эпилепсии в очагах эпиготовности изменяется не только концентрация церебральных метаболитов, но также и таких нейротрансмиттеров, как γ-аминобутират [63]. Уменьшение содержания tNAA является основным параметром, характеризующим состояние головного мозга детей с истинной эпилепсией [63].
8. Применение in vivo 1Н МРС для оценки степени поражения ткани головного мозга при инсульте
Как известно, МРТ не является методом выбора при принятии решения о проведении тромболитической терапии в остром периоде геморрагического инсульта, а также в случае обширных ишемических поражений ткани головного мозга. Более того, в остром периоде после перенесенного инсульта стандартные методики МРТ являются вспомогательными по сравнению с компьютерной томографией [64]. Современные методики МРТ, например, позволяющие получать диффузионно-взвешенные и перфузионно-взвешенные МР-изображения, могут быть использованы для определения характера поражения и выявления области ишемической полутени. Данные методики широко используются в специализированных клиниках.
Метод МРС исключительно эффективен в острейшей фазе ишемического инсульта (примерно 3–4,5 часа с момента появления первых клинических признаков) для прогноза дальнейшего развития ишемического поражения, а также для характеристики нейрональной дисфункции. В [64] показано, что в участке ишемии на протяжении первых 6 часов наблюдается быстрое убывание концентрации tNAA, замедляющееся на протяжении последующих 24 часов. Lac — конечный продукт гликолитического процесса потребления глюкозы, является еще одним маркером гипоксии и ишемии. Увеличение интенсивности сигнала Lac в спектре, полученном в очаге ишемии, отражает тяжесть гипоксически-ишемического поражения. Оба параметра — содержание tNAA и Lac — используются для установления природы ишемии и прогноза появления новых очагов ишемии [64].
Заключение
Сформулируем критерии применимости метода МРС в клинической неврологии:
1. Отношение «сигнал/шум» для сигналов основных церебральных метаболитов (SNR) должно превышать 3. Это позволит количественно определить содержание Cho и NAA, например в опухоли, когда интенсивность сигнала NAA значительно уменьшается по сравнению с Cho. Как известно [65], соотношение Cho/NAA используется для неинвазивной оценки степени злокачественности внутримозговых опухолей. Значение SNR > 2 означает возможность регистрации в спектрах сигнала Lac, а также количественной оценки содержания Lac. Отметим, что увеличение значения SNR способствует повышению точности количественного определения содержания церебральных метаболитов.
2. Спектральное разрешение (ширина спектральной линии на середине максимума) не должно превышать 0,1 м.д.
3. Форма спектральных линий должна быть симметричной. Это позволит увеличить точность квантификации.
4. Степень подавления сигнала воды не менее 98 % повышает качество спектров, что, в свою очередь, способствует увеличению точности квантификации.
5. Спектры не должны содержать сигналов Lip, что зачастую снижает точность количественной оценки содержания метаболитов в конвекситальных структурах ткани головного мозга.
6. Следует минимизировать и, по возможности, избегать появления в спектрах сигналов-артефактов. К этим сигналам относятся артефакты движений, артефакты химического сдвига, сигналы-артефакты за счет наложения нескольких областей локализации, а также артефакты за счет вихревых токов.
Программное обеспечение ко всем клиническим МР-томографам позволяет интерпретировать спектры in vivo и рассчитывать значения отношений основных церебральных метаболитов. В большинстве клинических приложений метода МРС для обработки спектров используется метод LC-model [66], позволяющий определять концентрацию основных церебральных метаболитов. В [67] показано, что для клинических приложений в случае, когда по МР-изображениям выявлен патологический очаг, наиболее подходит метод одновоксельной спектроскопии. Основным условием применения метода МРС для клинических исследований является хорошая воспроизводимость результатов определения содержания метаболитов. Очевидно, что разброс значений, вызванный экспериментальными погрешностями, а также обусловленный отличием содержания церебральных метаболитов в различных структурах головного мозга, должен быть меньше по сравнению с изменениями, вызванными патологическими процессами в ЦНС. Как следует из [68], сравнение результатов исследований на различных приборах показало, что точность количественного определения содержания церебральных метаболитов возрастает с уменьшением значений ТЕ и ростом напряженности магнитного поля от 1,5 до 3 Т. Очевидно, что коэффициент воспроизводимости результатов возрастает с увеличением числа сравниваемых значений содержания основных церебральных метаболитов. В [68] показано, что при определении концентрации основных церебральных метаболитов (tNAA, tCr, tCho, mIns, Glu) на томографе 3Т коэффициент воспроизводимости достигает 10 %. Для достижения большей чувствительности и специфичности необходимо получение данных для нескольких сотен исследуемых, включая волонтеров и пациентов с определенной патологией ЦНС [67]. В связи с этим особый интерес представляет анализ данных МРС для отдельного пациента, не требующий статистического подхода к обработке спектральной информации [65].
Список литературы
1. Frahm J., Merboldt K.D., Haenicke W. Localized proton spectroscopy using stimulated echoes // J. Magn. Reson. — 1987. — № 72(3). — Р. 502-508.
2. Bruhn H., Frahm J., Gyndel M.L., Merboldt K.D., Haenicke W., Sauter R. Cerebral metabolism in man after acute stroke: new observations using localized proton NMR spectroscopy // Magn. Reson. Med. — 1989. — № 9(1). — Р. 126-131.
3. Arnold D.L., Matthews P.M., Francis G., Antel J. Proton magnetic resonance spectroscopy of human brain in vivo in the evaluation of multiple sclerosis: assessment of the load of disease // Magn. Reson. Med. — 1990. — № 14(1). — Р. 154-159.
4. Bruhn H., Frahm J., Gyndel M.L. et al. Noninvasive differentiation of tumors with use the localized 1H MR spectroscopy in vivo: initial experience in patients with cerebral tumors // Radiology. — 1980. — № 172(2). — Р. 541-548.
5. Markus K.J., Astrakas L.G., Zurakowski D. et al. Predicting survival of children with CNS tumors using proton magnetic resonance spectroscopic imaging biomarkers // Int. J. Oncol. — 2007. — № 30. — Р. 651-657.
6. Seymour Z.A., Panigrahy A., Finlay J.L. et al. Citrate in pediatric brain with CNS tumors using proton imaging biomarkers // AJNR. — 2008. — № 29. — Р. 1006-1011.
7. De Graaf R.A. In vivo NMR Spectroscopy: principles and techniques. — 2nd ed. — Hoboken, Wiley, 2007.
8. Gupta B.K. Magnetic resonance spectroscopy in intracranial infection / Gillard J.H., Waldman A.D., Barker P.B. // Clinical MR Neuroimaging. — 2nd ed. — London, Cambridge University Press, 2010. — P. 426-454.
9. Oz G., Tkac I., Charnas et al. Assessment of adrenoleukodystrophy lesions by high field MRS in nonsedated pediatric patients // Neurology. — 2005. — № 64(3). — Р. 434-441.
10. Oakden W.K., Nosewortly M.D., Propylene glycol is essential in the LCmodel basis set for pediatric 1H MRS // J. Comput. Assist. Tomogr. — 2005. — № 29(1). — Р. 136-139.
11. Fein G., Meyerhald D.J., Ethanol in human brain by magnetic resonance spectroscopy: correlation with blood and breath levels, relaxation, and magnetization transfer // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2000. — № 24(8). — Р. 1227-1235.
12. Deelchand D.K., van de Moortelle P.F., Adriany G. et al. In vivo 1H MRS of the human brain at 9.4 T: initial results // J. Magn. Res. — 2010. — № 206(1). — Р. 74-80.
13. Marjanska M., Auerbach E.J., Valabregue R. et al. Localized 1H NMR spectroscopy in different regions of human brain in vivo at 7T: T2 relaxation times and concentrations of cerebral metabolites // NMR Biomed. — 2012. — № 25(2). — Р. 332-339.
14. Moffet J.R., Namboodiri M.A., Cangro C.B., Neale J.H. Immunohistohemical localization of NAA in rat brain // Neuroreport. — 1991. — № 2(3). — Р. 131-134.
15. Rigotti D.J., Inglese M., Gonen O. Whole brain NAA as a surrogate marker of neuronal damage in diffuse neurologic disorders // AJNR. — 2007. — № 28(10). — Р. 1843-1849.
16. Pouwels P.J., Kruse B., Korenke G.C. et al. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy of childhood adrenoleukodystrophy // Neuropediatrics. — 1998. — № 29(950). — Р. 254-264.
17. Licata S.C., Renshaw P.F. Neurochemistry of drug action: insights from proton magnetic resonance spectroscopic imaging and their relevance to addiction // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2010. — № 1187. — Р. 148-171.
18. Howe F.A., Barton S.J., Gudlip S.A. et al. Metabolic profiles of human brain tumors using quantitative in vivo 1H MRS // Magn. Reson. Med. — 2003. — № 49(2). — Р. 223-232.
19. Hourani R., Brant I.J., Rizk T. et al. Can proton MR spectroscopic and perfusion imaging differentiate between neoplastic and nonneoplastic brain lesions in adults // AJNR. — 2008. — № 29(2). — Р. 366-372.
20. Garcia-Gomez J.M., Luts J., Julia-Sape M. et al. Multiproject-multicenter evaluation of automatic brain tumor classification by magnetic resonance spectroscopy // MAGMA. — 2009. — № 22(1). — Р. 5-18.
21. Vicente J., Fuster-Garcia E., Tortagada S. et al. Accurate classification of childhood brain tumors by in vivo 1H MRS multi-center study // Eur. J. Cancer. — 2013. — № 49(3). — Р. 658-667.
22. Julia Sape M., Coronel I., Majos C. et al. Prospective diagnostic performance evaluation of single-voxel 1H MRS for typing and grading of brain tumors // NMR Biomed. — 2012. — № 25(4). — Р. 661-673.
23. Growford K.S., Khayal I.S., McGue et al. Relationship of pre-surgery metabolic and physiological MRI parameters to survival for patients with untreated GBM // J. Neurooncol. — 2009. — № 91(3). — Р. 337-350.
24. Davies N.P., Wilson M., Natarajan K. et al. Non-invasive detection of glycine as a biomarker of malignancy in childhood brain tumors using in-vivo 1H MRS at 1.5 T confirmed by ex-vivo high-resolution magic angle spinning NMR // NMR Biomed. — 2010. — № 23(1). — Р. 80-87.
25. Chang S.M., Nelson S., Vanderberg S. et al. Integration of preoperative anatomic and metabolic physiologic imaging of newly diagnosed glioma // J. Neurooncol. — 2009. — № 92(3). — Р. 401-413.
26. Wijnen J.P., Idema A.J., Stawicki M. et al. Quantitative short echo time 1H MRSI of the peripheral edematous region of human brain tumors in the differentiation between glioblastoma, metastasis, and meningeoma // J. Magn. Reson. Imaging. — 2012. — № 36(2). — Р. 1072-1082.
27. Blueml S., Panigrahy A., Laskov M. et al. Elevated citrate in pediatric astrocytomas with malignant progression // Neurooncol. — 2011. — № 13(10). — Р. 1007-1017.
28. Wilson M., Gummins C.L., Macpherson L. et al. Magnetic resonance spectroscopy metabolite profiles predict survival in pediatric brain tumors // Eur. J. Cancer. — 2013. — № 49(2). — Р. 457-464.
29. Huppi P.S., Posse S., Lazeyras F. et al. Magnetic resonance in preterm and term newborns: 1H spectroscopy in developing human brain // Ped. Research. — 1991. — № 30(6). — Р. 574-578.
30. Lodygensky G.A., Menache C.C., Huppi P.S. Magnetic resonance imaging’s role in the care of the infant at risk for brain injury // Neurology: neonatology questions and controversies / Perelman J.M. — 2nd ed. — Amsterdam, Elsevier, 2013.
31. Hanrahan J.D., Cox I.J., Edwards A.D. et al. Persistent increases in cerebral lactate concentration after birth asphyxia // Pediatr. Research. — 1998. — № 44(3). — Р. 304-311.
32. Engelke U., Moolenaar S., Hoenderop S. et al. Handbook of 1H NMR spectroscopy in inborn errors of metabolism: body fluid NMR spectroscopy and in vivo MR spectroscopy. — 2nd ed. — Heilbronn, Germany, SPS Verlagsgesellschaft, 2007.
33. Manley B.J., Sokol J., Cheong J.L. Intracerebral blood and MRS in neonatal nonketotic hyperglycinemia // Ped. Neurol. — 2010. — № 42(3). — Р. 219-222.
34. Wilichovski E., Pouwels P.J., Frahm J., Hanefeld F. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy cerebral metabolic disturbances in patients with MELAS // Neuropediatrics. — 1999. — № 30(5). — Р. 256-263.
35. Oblenbusch A., Edvardson S., Skorpen J. et al. Leukoencephalopathy with accumulated succinate of SDHAF1 related complex deficiency // Orphanet J. Rare. Dis. — 2012. — № 7(1). — Р. 69.
36. Austin S.J., Connelly A., Gadian D.G. et al. Localized 1H NMR spectroscopy in Canavan Disease: a report of two cases // Magn. Reson. Med. — 1991. — № 19(2). — Р. 439-442.
37. Ndika J.D., Johnston K., Barkovich J.A. et al. Developmental progress and creatine restoration upon long-term creatine supplementation of a patient with arginine: glycine aminotransferase deficiency // Mol. Genet. Metab. — 2012. — № 106(1). — Р. 48-54.
38. Van de Kamp J.M., Pouwels P.J., Aarsen F.K. et al. Long-term follow-up and treatment in nine boys with X-linked creatine transport defect // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — № 35(1). — Р. 141-149.
39. Wiame E., Tyteca D., Pierrot N. et al. Molecular identification of aspartate N-acetyltransferase and its mutation in hypoacetylaspartia // Biochem. J. — 2010. — № 425(1). — Р. 127-136.
40. Davison J.E., Hendriksz C.J., Sun Y. et al. Quantitative in vivo magnetic resonance spectroscopic monitoring of neurological involvement in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) // J. Inherit Metab. Dis. — 2010. — № 33(3). — Р. 395-399.
41. Davison J.E., Davies N.P., Wilson M. et al. MR-spectroscopy-based brain metabolite profiling in propionic academia: metabolic changes in the basal ganglia during acute decompensation and effect of liver transplantation // Orphamet. J. Rare Dis. — 2011. — № 6. — Р. 19.
42. Aaen G.S., Holshouser B.A., Sheridan C. et al. Magnetic resonance spectroscopy predict outcomes for children with nonaccidental trauma // Pediatrics. — 2010. — № 125(2). — Р. 295-303.
43. Kreis R., Arcinue E., Ernst T. et al. Hypoxic encephalopathy after near-drowing studied by quantitative 1H MRS // J. Clin. Invest. — 1996. — № 97(5). — Р. 1142-1154.
44. Bizzi A., Castelli G., Bugiani M. et al. Classification of childhood white matter disorders using proton MR spectroscopic imaging // AJNR. — 2008. — № 29(7). — Р. 1270-1275.
45. Ding A., Kohlschuetter X.Q., Bley A. et al. Long term Neuroimaging follow-up on an asymptomatic juvenile metachromatic leukodystrophy patient after hematopoetic stem cell transplantation: evidence of myelin recovery and ongoing brain maturation // Am. J. Med. Genet. — 2012. — № 158(A). — Р. 257-260.
46. Dali C., Hanson L.G., Barton N.W. et al. Brain N-acetylaspartate levels correlate with motor function in metachromatic leukodystrophy // Neurology. — 2010. — № 75(21). — Р. 1896-1903.
47. Saija B.R., Wolinsky J.S., Narayana P.A. Proton magnetic resonance spectroscopy in multiple sclerosis // Neuroimaging. — 2009. — № 19(1). — Р. 45-58.
48. Davie C.A., Howkins C.P., Barker G.J. et al. Detection of myelin breakdown products by proton magnetic resonance spectroscopy // Lancet. — 1993. — № 341(8845). — Р. 630-631.
49. De Graaf W.L., Kilsdonk I.D., Lopes-Soreano A. et al. Clinical application of multi-contrast 7T MR imaging in multiple sclerosis: increased lesion detection compared to 3T confined to gray matte // Eur. Radiol. — 2013. — № 23(2). — Р. 528-540.
50. Bizzi A., Ulug A.M., Crawford T.O. et al. Quantitative proton MR spectroscopic imaging in acute disseminated encephalomyetis // AJNR. — 2001. — № 22(6). — Р. 1125-1130.
51. De Stefano N., Filippi M., Mueller D. et al. Guedelines for using proton MR spectroscopy in multicenter clinical MS studies // Neurology. — 2007. — № 69(20). — Р. 1942-1952.
52. Agarwal M., Chawla S., Husain N. et al. Higher succinate than acetate levels differentiate cerebral degenerating cysticerci from anaerobic abscesses on in vivo proton MR spectroscopy // Neuroradiology. — 2004. — № 75(19). — Р. 211-215.
53. Kantarchi K., Lowe V., Przybelski S.A. et al. Magnetic Resonance Spectroscopy, beta-amyloid load, and cognition in a population-based sample of cognitively normal older adults // Neurology. — 2011. — № 77. — Р. 951-958.
54. Modrego P.J., Fayed N., Sarasa M. Magnetic Resonance Spectroscopy in prediction of early conversion from amnestic and mild cognitive impairment to dementia: a prospective cohort study // BMJ Open. — 2011. — № 1.
55. Walecki J., Barcikowska M., Cvika J.B., Gabrielewicz T. NAA, Cho, mIns, Glx concentration changes in proton MR spectroscopy (1H MRS) in patients with mild cognitive impairment (MCI) // Med. Sci. Monit. — 2011. — № 17. — Р. 105-111.
56. Penner J., Rupsingh, Smith M. et al. Increased glutamate in the hippocampus after galantamine treatment for Alzheimer Disease // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2010. — № 34(1). — Р. 104-110.
57. Rupsingh R., Borrie M., Smith M. et al. Reduced hippocampal glutamine in Alzheimer disease // Neurobiol. Aging. — 2011. — № 32(5). — Р. 802-810.
58. Griffith H.R., Stewart C.C., den Hollander J.A. Proton magnetic resonance spectroscopy in dementians and mild cognitive impairment // Int. Rev. Neurobiol. — 2009. — № 84. — Р. 105-131.
59. Godbolt A.K., Waldman A.D., MacManus D.G. et al. MRS shows abnormalitiaes before symptoms in familian Alzheimer disease // Neurology. — 2006. — № 66(5). — Р. 718-722.
60. Kantarci K., Boeve B.F., Wazolek Z.K. et al. MRS in presymptomatic MAPT mutation carriers: a potential biomarker for taumediated pathology // Neurology. — 2010. — № 75(9). — Р. 771-778.
61. Englot D.J., Wang D.D., Rolston J.D. et al. Rates and predictors of longterm seizure freedom after frontal lobe epilepsy surgery: a systematic review and meta-analysis // J. Neurosurg. — 2012. — № 116(5). — Р. 1042-1048.
62. Fountas K.N., Tsougos I., Cotsis E.D. et al. Temporal pole proton preoperative magnetic resonance spectroscopy in patients undergoing surgery for mesial temporal sclerosis // Neurosurg. Focus. — 2012. — № 32(3). — E3.
63. Pen J.W., Duckrow R.B., Spencer D.D. et al. Selective homonuclear polarization transfer for spectroscopic imaging of GABA at 7T // Magn. Reson. Med. — 2013. — № 69(2). — Р. 310-316.
64. Gonzalez B.G. Clinical MRI of acute ischemic stroke // J. Magn. Reson. Imaging. — 2012. — № 36(2). — Р. 259-271.
65. Рожкова З.З. 1H in vivo для установления связи между локальным состоянием головного мозга человека и магнитно-резонансными характеристиками церебральных метаболитов: Дис… канд. физ.-мат. наук, 2005.
66. Prowencher S.W. Automatic quantification of localized in vivo 1H spectra with LCModel // NMR Biomed. — 2001. — № 14(4). — Р. 260-264.
67. Scheidegger O., Wingeier K., Stefan D. et al. Optimized quantitative magnetic resonance spectroscopy for clinical routine // Magn. Reson. Med. — 2013. — № 70(1). — Р. 25-32.
68. Somorjai R.L. Creating robust, reliable, clinically relevant classifiers from spectroscopic data // Biophys. Rev. — 2009. — № 1(4). — Р. 201-211.
/22.jpg)