Газета «Новости медицины и фармации» 10 (584) 2016
Вернуться к номеру
«Аутосомно-домінантний полікістоз нирок та рекомендації із застосування толваптану (згідно із затвердженими позиціями Робочої групи зі спадкових захворювань нирок ERA-EDTA і European Renal Best Practice)»
Статья опубликована на с. 30 (Укр.)
Вступ
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АДПН) є найбільш поширеним спадковим захворюванням нирок [1, 2] і відзначається у ∼10 % європейських пацієнтів на діалізі або з нирковим трансплантатом [3]. Приблизно 70 % хворих з АДПН прогресують до термінальної стадії хвороби нирок (ТХН) у середньому віці 58 років [4].
АДПН — генетично неоднорідне захворювання, пов’язане з високим ступенем варіабельності перебігу між сім’ями. 85 % хворих з мутаціями PKD1 зазвичай мають більш тяжкий перебіг хвороби, особливо якщо наявні скорочені мутації, з розвитком ТХН на 20 років раніше, ніж у 15 % хворих з мутацією PKD2 [5].
АДПН характеризується прогресивним розвитком і ростом численних двосторонніх ниркових кіст, призводячи до дефектів концентрації сечі, гіпертензії, гострого та хронічного болю, каменів у нирках, гематурії, кіст та інфекцій сечовивідних шляхів і, найголовніше, до втрати функції нирок [6, 7]. Розвиток і ріст кіст зазвичай починається внутрішньоутробно, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається до 30–40 років. Компенсаторна гіперфільтрація в клубочках завдяки наявності кістозно нерозширених канальців підтримує рівень швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у хворих в межах нормального діапазону протягом тривалого часу [7, 8].
До недавнього часу жодні втручання не сприяли сповільненню прогресування захворювання при АДПН [9]. Отже, лікування АДПН було симптоматичним з метою зменшення захворюваності і смертності, пов’язаних з проявами хвороби [9]. Ця думка змінилась після публікації дослідження TEMPO 3:4, що перевірило ефективність антагоніста V2 рецептора вазопресину — толваптану [10].
У цьому дослідженні було рандомізовано 1445 пацієнтів з АДПН, які отримували плацебо або толваптан у режимі спліт-дози 45 мг вранці і 15 мг у другій половині дня, з максимальною титрацією до 90/30 мг, за умови переносимості. Дослідження тривало 3 роки, що прийнято для досліджень, які оцінюють ренопротекторні ефекти медичних втручань [11–14]. За протоколом усім пацієнтам було рекомендовано збільшити споживання рідини. Критеріями включення були: вік 18–50 років, очікуваний кліренс креатиніну (ОКК) (за Cockroft — Gault) ≥ 60 мл/хв і загальний об’єм нирки (ЗОН) ≥ 750 мл. Лікування було припинено у 23 % хворих, які приймали толваптан, і в 14 % із групи плацебо. Аналіз впливу лікування в цьому дослідженні показав, що толваптан продемонстрував уповільнення темпів зростання ЗОН (первинної кінцевої точки) на 49 % (від 5,5 до 2,8 %) на рік, а передбачувана втрата ШКФ (рШКФ) при лікуванні (вторинна кінцева точка) — на 26 % (від 3,70 до 2,72 мл/хв/1,73 м2) на рік за середній 3-річний період спостереження [10]. За умови досягнення цього ефекту схема лікування може застосовуватися кожні 4 роки із затримкою виникнення ТХН на приблизно один додатковий рік. Ренопротекторний ефект толваптану при АДПН добре співвідноситься з 15% зменшенням зниження рШКФ (5,2 проти 4,4 мл/хв/1,73 м2 на рік) і 15% зниженням кліренсу креатиніну (6,5 проти 5,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) у дослідженнях RENAAL і IDNT відповідно, які перевіряли антагоністи рецепторів ангіотензину-2 у пацієнтів з діабетом 2-го типу та хворобою нирок [13, 14], і з 35% зменшенням втрати кліренсу креатиніну в дослідженні лікування ІАПФ у пацієнтів з діабетом 1-го типу та хворобою нирок [11].
Відмова від активного лікування у цих дослідженнях становила 47, 24 і 19 % відповідно [11, 13, 14].
Традиційно первинною кінцевою точкою в дослідженнях, що вивчають ренопротекторні ефекти, була захворюваність на ТХН або подвоєння рівня креатиніну, що корелює з 57% зниженням рШКФ. Зверніть увагу, що АДПН є захворюванням з відносно повільним прогресуванням. У такому контингенті, як у дослідженні TEMPO 3:4, який був обраний на ранніх етапах АДПН (ПКК > 60 мл/хв), не можна очікувати, що ця кінцева точка виникне під час дослідження типової тривалості. Прийняття цієї кінцевої точки, таким чином, включало б лише випадки гострого ураження нирок і не мало б значення для вивчення впливу втручань на прогресування захворювання. Для стимуляції прогресу в розробці ренопротекторних агентів, особливо для вивчення ранніх етапів хронічної хвороби нирок (ХХН) і відносно повільних у прогресуванні захворювань, нефрологічна спільнота просила про використання альтернативних кінцевих точок у дослідженнях нирок, а саме меншого зниження рШКФ [15, 16]. Регуляторні органи прийняли цю пропозицію [17]. Тому при вивченні захворюваності зі зниженням рШКФ на 25 % [апріорі визначене у дослідженні TEMPO 3:4 приймається Європейською агенцією лікарських засобів (ЄАЛЗ)] спостерігалось значне зниження відносного ризику при прийомі толваптану — на 61 % (необхідне число пролікованих для запобігання одній події було ∼11) [10].
За підсумками дослідження TEMPO 3:4, у травні 2015 ЄАЛЗ затвердила використання толваптану (JINARC®) для лікування АДПН [18]. Регулювальні органи в Японії, Канаді, Кореї та Швейцарії нещодавно також надали дозвіл на продаж, тоді як в США FDA (комітет з продуктів харчування і призначення медикаментів) у 2014 році подав запит на додаткове підтвердження ефективності й безпеки даних [19].
Рекомендація 1.1. Ми пропонуємо призначення толваптану дорослим пацієнтам віком < 50 років з ХХН у стадії 1–3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2) які мають або які, ймовірно, матимуть швидке прогресування захворювання, але при інтерпретуванні стадії ХХН з урахуванням віку.
Рекомендація 1.2. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 30–40 років з 1-ю стадією ХХН (рШКФ > 90 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 1.3. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 40–50 років з 1–2-ю стадіями ХХН (рШКФ > 60 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 2. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік протягом 5 років визначає швидке прогресування.
Рекомендація 3. Підвищення ЗОН (загальний об’єм нирки) > 5 % на рік, визначене шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ), визначає швидке прогресування.
Рекомендація 4.1. Ми рекомендуємо використовувати класифікацію Mayo для АДПН, що декларує різницю між «типовою» і «нетиповою» морфологією і визначає рівні ЗОН у пацієнтів з «типовою» морфологією для різного віку і збільшенням у п’яти класах пацієнтів відповідно до прогнозу (1A-1E).
Рекомендація 4.2. Ми вважаємо, що в пацієнтів з АДПН класів 1C-1E за Mayo (відповідно до очікуваного зниження ШКФ ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 4.3. Ми вважаємо, що в пацієнтів з нетиповою морфологією АДПН за Mayo швидке прогресування захворювання малоймовірне.
Рекомендація 4.4. Ми вважаємо, що в пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки >16,5 см, визначеною ультразвуком, ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 5. Ми вважаємо, що в пацієнтів зі скороченою мутацією PKD1 у поєднанні з раннім початком клінічних симптомів відповідно до шкали PRO-PKD > 6 ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 6. Ми вважаємо, що пацієнтам із сімейної історією ТХН у віці до 58 років слід проходити перевірку з приводу швидкого прогресування захворювання кожні 3–5 років.
Рекомендація 7. Ми пропонуємо використання алгоритму ієрархічних рішень з метою оцінки ризику швидкого прогресування або ймовірного швидкого прогресування хвороби у пацієнтів з АДПН з відповідними рекомендаціями лікування.
Рекомендація 8.1. Ми рекомендуємо обговорення побічних ефектів і впливу на спосіб життя з пацієнтами при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.2. Ми рекомендуємо враховувати протипоказання й побічні ефекти, такі як гепатотоксичність, та інші запобіжні заходи, які зазначено в табл. 2, при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.3. Ми рекомендуємо, щоб призначення й оцінка безпеки прийому толваптану здійснювалась під наглядом лікарів, що мають досвід у веденні АДПН.
Рекомендація 9.1. Ми пропонуємо початок лікування толваптаном із дози 45 мг вранці і 15 мг ввечері.
Рекомендація 9.2. Ми пропонуємо максимальне титрування дози толваптану до 60/30 і 90/30 мг за умови доброї переносимості.
Рекомендація 9.3. Ми пропонуємо припинення лікування толваптаном, коли пацієнти наближаються до ТХН.
Переклад: к.м.н. М.Д. Іванова
Редактор: академік НАМН України,
член-кор. НАН України,
проф. Л.А. Пиріг