Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «» 5 (49) 2016

Вернуться к номеру

Ефективність та безпечність різнодозової фіксованої комбінації валсартану з гідрохлортіазидом: результати українського кооперативного дослідження ВАГНЕР (Вальсакор при артеріальній гіпертензії високого ступеня ризику)

Ефективність та безпечність різнодозової фіксованої комбінації валсартану з гідрохлортіазидом: результати українського кооперативного дослідження ВАГНЕР (Вальсакор при артеріальній гіпертензії високого ступеня ризику)

Авторы: Воронков Л.Г., Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Вайда Л.С. - та ін., від імені колективу дослідників (Україна)

Рубрики: Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

У статті наведені дані українського кооперативного дослідження ВАГНЕР з вивчення ефективності комбінованої таблетованої лікарської форми, що містить валсартан та гідрохлортіазид. Доведено, що застосування комбінованих форм валсартану та гідрохлортіазиду (препарати Вальсакор Н 80/Вальсакор Н 160/Вальсакор НД 160) забезпечує досягнення цільових рівнів АТ у 72 % пацієнтів з АГ високого ризику. 16-тижневий контрольований прийом зазначених комбінованих форм супроводжується суттєвим зниженням основних показників артеріального тиску, достовірним зменшенням мікроальбумінурії та достовірним регресом гіпертрофії лівого шлуночка за високої переносимості лікування.

В статье приведены данные украинского кооперативного исследования ВАГНЕР по изучению эффективности комбинированной таблетированной лекарственной формы, которая содержит валсартан и гидрохлортиазид. Доказано, что применение комбинированных форм валсартана и гидрохлортиазида (препараты Вальсакор Н 80/Вальсакор Н 160/Вальсакор НД 160) обеспечивает достижение целевых уровней АД у 72 % пациентов с АГ высокого риска. 16-недельный контролируемый прием данных комбинированных форм сопровождается существенным снижением основных показателей артериального давления, достоверным уменьшением микроальбуминурии и достоверным ре­грессом гипертрофии левого желудочка при высокой переносимости лечения.

The article presents the data of Ukrainian coope­rative study ВАГНЕР on the effectiveness of combined tablet dosage form containing valsartan and hydrochlorothiazide. It is proved that the use of combined forms of valsartan and hydrochlorothiazide (the drugs Valsacor Н 80/Valsacor Н 160/Valsacor НD 160) provides the achievement of target blood pressure levels in 72 % of patients with high-risk hypertension. 16-week controlled administration of these combined forms is associated with a considerable reduction in the key indicators of the blood pressure, a significant reduction of microalbuminuria and a significant regression of left ventricular hypertrophy due to the high tolerance of the treatment.


Ключевые слова

артеріальна гіпертензія; мікроальбумінурія; комбінований препарат; валсартан; гідрохлортіазид

артериальная гипертензия; микроальбуминурия; комбинированный препарат; валсартан, гидро­хлортиазид

hypertension; microalbuminuria; combined drug; valsartan; hydrochlorothiazide

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.5.49.2016.83863

Статтю опубліковано на с. 41-46

 

Добре відомо, що в пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ) є головною передумовою для зниження ризику серцево-судинних ускладнень. Для досягнення цієї мети можуть застосовуватися всі 5 основних класів антигіпертензивних засобів (АГЗ), які в рекомендованих терапевтичних дозах знижують АТ так, що їх ефекти є порівнянними [1]. Сьогодні на світовому фармацевтичному ринку єдиним з класів АГЗ, що демонструє стійке зростання, є блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Цей факт пов’язують не тільки з їх потужними органопротекторними властивостями, порівнянними з ефектами інгібіторів АПФ, а й з високим рівнем безпечності, який, у свою чергу, визначає найкращу порівняно з іншими класами АГЗ прихильність пацієнтів до лікування [2].

Серед сартанів лідером за обсягом доказової бази в різних галузях серцево-судинної патології лишається валсартан [3]. Дані щодо його ефективності та безпечності отримані більше ніж у 150 клінічних дослідженнях, що охопили майже 100 тис. пацієнтів. Як АГЗ, валсартан демонструє потужну дію, переважаючи в дозі 160 мг за ступенем зниження систолічного АТ (САТ) лосартан та ірбесартан в еквівалентних дозах, а за ступенем зниження діастолічного АТ (ДАТ) — еквівалентні дози кандесартану [4]. Порівняння валсартану з амлодипіном у масштабному (понад 10 тис. пацієнтів) дослідженні VALUE показало, що при ідентичних досягнутих рівнях АТ та порівнянному впливі обох препаратів на більшість показників серцево-судинного прогнозу валсартан достовірно більшою мірою знижував ризик виникнення серцевої недостатності та розвитку нових випадків цукрового діабету [5].
Доведено, що у хворих на АГ блокатори рецепторів до ангіотензину (БРА) здатні чинити редукуючий вплив на гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) [6] та мікроальбумінурію (МАУ) [7]. У пацієнтів з поєднанням АГ та цукрового діабету (дослідження MARVAL, 2002) валсартан мав суттєву перевагу над амлодипіном у зниженні альбумінурії за 24-тижневий термін лікування (на 47 % проти 8 %, p < 0,001) [8]. Кардіопротекторні властивості валсартану не вичерпуються його здатністю зменшувати ГЛШ при АГ. У дослідженні VALIANT валсартан не поступався каптоприлу за впливом на довготерміновий кардіоваскулярний прогноз після інфаркту міокарда за кращої переносимості лікування [9], а у двох інших дослідженнях при ішемічній хворобі серця (ІХС) — ValPREST та VALVACE — показав здатність достовірно зменшувати ризик рестенозів після коронарного стентування, причому в останньому дослідженні — більшою мірою, ніж інгібітор АПФ [10, 11]. У двох виконаних у Японії унікальних за своїм дизайном масштабних дослідженнях КYОТО Heart Study та Jikei Heart Study було продемонстровано, що включення валсартану як інгібітору ренін-ангіотензинової системи у схему антигіпертензивного лікування супроводжується значним (на 45 та 39 % відповідно) зниженням ризику досягнення комбінованої точки серцево-судинних подій, у тому числі інсульту — на 45 та 40 % відповідно, виникнення стенокардії — на 49 та 65 % відповідно, розшарування аорти — на 81 % [12, 13].
Особливе місце валсартану в запобіганні широкому спектру серцево-судинних ускладнень знаходить відображення в даних аналізу міжнародного ринку серцево-судинних ліків. Так, за станом на 2012 рік серед усіх серцево-судинних препаратів валсартан посідав друге місце у світі за обсягом продажів після розувастатину [14], а в США за 2014 рік посів перше місце як за кількістю виписаних рецептів, так і за обсягом продажів серед усіх кардіоваскулярних засобів [15].
Сьогодні в практиці лікування АГ пріоритет надається фіксованим комбінаціям ліків, що надають можливість краще контролювати АТ як за рахунок одночасного впливу на різні механізми патогенезу АГ, так і за рахунок кращої прихильності до терапії [2, 16, 17]. Комбінація сартану з тіазидним діуретиком є патогенетично обґрунтованою, вона реалізована в різноманітних лікарських формах. Ефективність при АГ комбінації валсартану з гідрохлортіазидом (ГХТЗ) у фіксованій формі доведена в низці попередніх досліджень. Утім, як правило, застосовувалася однодозова фіксована комбінація [18, 19]. Зважаючи на наявність на українському ринку різнодозових фіксованих комбінацій валсартану з ГХТЗ, ми поставили за мету оцінити ефективність східчастого підходу до досягнення цільових рівнів АТ, що базується на потенціалі варіювання доз зазначених двох препаратів у рамках вищезгаданих їх комбінацій. Іншою нашою метою стала оцінка антигіпертензивного ефекту та органопротекторної дії комбінації валсартан + ГХТЗ при тривалому (4 місяці) її прийомі. Також оцінювали безпечність лікування, акцентуючи увагу на метаболічних показниках (глюкоза, сечова кислота), потенційно здатних погіршуватись на фоні тривалого прийому ГХТЗ.
Клінічна характеристика пацієнтів, методи та схема дослідження
У дослідження включено 68 пацієнтів (43 чоловіки, 25 жінок, середній вік 59,4 ± 7,5 року), які відповідали таким критеріям:
— наявність АГ 1-го або 2-го ступенів (офісний САТ 140–179 мм рт.ст., ДАТ 90–109 мм рт.ст.; 
— індекс маси міокарда (ІММ) ≥ 125 г/м2 для чоловіків та ≥ 110 г/м2 для жінок;
— наявність мікроальбумінурії (альбумін сечі > 30, але < 300 мг/добу;
— фракція викиду лівого шлуночка > 50 %;
— сума балів ризику за шкалою SCORE ≥ 5, але < 10 %. 
У дослідження не включали пацієнтів із документованою ІХС, перенесеним інсультом, захворюваннями периферичних артерій, симптомами серцевої недостатності, ІММ < 125 г/м2 для чоловіків та < 110 г/м2 для жінок, постійною або персистуючою формами фібриляції (тріпотіння) передсердь, тяжкою (ІІІ ступеня) АГ, рівнем креатиніну плазми > 200 мкмоль/л, швидкістю клубочкової фільтрації ≤ 30 мл/хв/м2, вадами серця, онкологічними, ендокринними та інфекційними захворюваннями, подагрою.
Після проведення загальноклінічного обстеження, лабораторних аналізів (з тестом на мікроальбумінурію), електрокардіограми (ЕКГ) та стандартного ультразвукового дослідження (УЗД) у випадку відповідності вищенаведеним критеріям здійснювали добове моніторування АТ (ДМАТ) за загальноприйнятою методикою [20]. Пацієнтам призначали комбіновану таблетовану лікарську форму, що містила 80 мг валсартану та 12,5 мг гідрохлортіазиду (препарат Вальсакор Н 80 виробництва компанії KRKA, Словенія) 1 раз на добу.
Якщо впродовж 2 тижнів не вдавалося досягти цільового рівня АТ (САТ < 140 мм рт.ст., ДАТ < 90 мм рт. ст.), Вальсакор Н 80 замінювали на Вальсакор Н 160 (валсартан 160 мг + гідрохлортіазид 12,5 мг) 1 раз на добу. Пацієнтам, які не досягали цільових рівнів АТ упродовж наступних 2 тижнів, замість Вальсакора Н 160 призначали Вальсакор НД 160 (валсартан 160 мг + гідрохлортіазид 25 мг) 1 раз на добу. Якщо впродовж наступних 2 тижнів не досягався цільовий АТ, пацієнту змінювалася схема лікування, і він виключався з дослідження (рис. 1).
Після закінчення періоду підбору ефективної дози препарату (від 2 до 6 тижнів, див. схему вище) хворі спостерігалися 16 тижнів із плановими щомісячними візитами, під час яких здійснювалися загальноклінічний огляд, вимірювання офісного АТ, оцінювалися переносимість лікування та лабораторні показники (К+ та креатинін крові). У кінці 16-тижневого періоду здійснювали контрольне дослідження, що включало, окрім загальноклінічного огляду та рутинних лабораторних аналізів, ЕКГ, УЗД, ДМАТ та тест на МАУ (табл. 1).
Результати дослідження оброблені за допомогою стандартного пакета статистичних програм Statistica Windows, release 6.0.

Результати та їх обговорення

У результаті застосування описаної вище схеми підбору антигіпертензивної терапії за допомогою комбінування валсартану з гідрохлортіазидом цільового рівня АТ вдалося досягти в 49 (72 %) пацієнтів. Серед останніх цільового рівня АТ упродовж перших двох тижнів лікування вдалося досягти у 5 (3,2 %) пацієнтів з 49, які в подальшому продовжили лікування Вальсакором Н 80. У переважної більшості пацієнтів (39, або 79,6 %) досягнення цільового рівня АТ забезпечив перехід на Вальсакор Н 160, а в решти (6, або 12,2 %) пацієнтів для цього знадобився перехід на Вальсакор НД 160 (рис. 2).
У кінці 16-тижневого спостереження спостерігали статистично достовірне зниження середньодобових та максимальних впродовж доби рівнів САТ та ДАТ, що супроводжувалося помірним, але достовірним зменшенням ІММ ЛШ та достовірним зниженням МАУ (табл. 2).
Практично всі пацієнти добре переносили лікування, лише у 2 випадках мали місце скарги на епізоди запаморочення, що не завадили подальшому прийому препарату.
Через 16 тижнів лікування не спостерігали достовірної динаміки рівнів глюкози та сечової кислоти в плазмі до початку та в кінці спостереження: 7,76 ± 1,40 ммоль/л та 7,0 ± 0,83 ммоль/л (р = 0,26); 358,0 ± 8,2 ммоль/л та 381,8 ± 11,6 мкмоль/л (р = 0,26) відповідно.
У проведеному дослідженні антигіпертензивне лікування за допомогою різнодозових фіксованих комбінацій валсартану з гідрохлортіазидом, застосовуваних за східчастою схемою, дозволило досягти цільових рівнів АТ у 72 % пацієнтів з легкою та середнього ступеня тяжкості АГ, що є близьким до даних інших робіт з антигіпертензивного лікування подібної до нашої категорії пацієнтів [21, 22]. Лікування індивідуально підібраними дозами валсартану та гідрохлортіазиду в рамках їх фіксованих комбінацій, поряд з істотним покращенням показників ДМАТ, продемонструвало, попри відносно обмежений період спостереження пацієнтів (4 місяці), його органопротекторну дію у вигляді помірного регресу ІММ ЛШ та істотного (на 37 %) зниження рівня МАУ. Ці дані вбачаються клінічно актуальними, зважаючи на пряму залежність при АГ між вираженістю ГЛШ та МАУ, з одного боку, та ризиком основних кардіоваскулярних ускладнень — з іншого [23, 24]. Важливо констатувати й метаболічну нейтральність тривалого прийому комбінації валсартану з ГХТЗ — відсутність її достовірного впливу на рівні глюкози та сечової кислоти. Це стосувалося не тільки загальної групи пацієнтів, а й тієї частини з них, які тривало лікувалися Вальсакором НД 160, тобто формою, що містить 25 мг ГХТЗ (рис. 3, 4). Існує думка, що в даній комбінації валсартан нівелює потенційні негативні метаболічні ефекти ГХТЗ за рахунок свого протилежного, сприятливого за характером, впливу на ті ж ланки метаболізму [25].
Результати виконаного дослідження дозволяють розглядати пакет різнодозових комбінацій валсар–тану з ГХТЗ (Вальсакор Н 80, Вальсакор Н 160, Вальсакор НД 160) як ефективний, у разі послідовного застосування за східчастою схемою, інструмент досягнення цільового рівня АТ. Вони також свідчать про високу потенційну здатність фіксованої комбінації валсартан + ГХТЗ до захисту органів-мішеней у вигляді регресу ГЛШ та зниження рівня МАУ за високої безпечності такого лікування. 

Висновки

1. Застосування комбінованих форм валсартану та гідрохлортіазіду (Вальсакор Н 80, Вальсакор Н 160, Вальсакор НД 160) забезпечує досягнення цільових рівнів АТ у 72 % пацієнтів з АГ високого ризику.
2. 16-тижневий контрольований прийом зазначених комбінованих форм супроводжується суттєвим зниженням основних значень показників ДМАТ, достовірним зменшенням мікроальбумінурії та достовірним регресом гіпертрофії лівого шлуночка за високої переносимості лікування.
3. Застосування східчастої схеми підбору антигіпертензивної терапії за допомогою різнодозових комбінацій валсартану з ГХТЗ (Вальсакор Н 80, Вальсакор Н 160, Вальсакор НД 160) може бути рекомендоване як ефективний терапевтичний підхід у пацієнтів з АГ високого серцево-судинного ризику.
Вальсакор — валсартан компанії КРКА — єдиний генеричний валсартан в Україні, який виробляється із власної сировини і має власну доказову базу. Вальсакор представлений у вигляді моноформ — Вальсакор 80, Вальсакор 160, Вальсакор 320 та у вигляді фіксованих комбінацій з гідрохлортіазидом 12,5 мг — Вальсакор Н 80, Вальсакор Н 160, Вальсакор Н 320 та гідрохлортіазидом 25 мг  — Вальсакор HД 160 та Вальсакор HД 320.

Список литературы

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cаrdiology (ESC) // J. Hypertens. — 2013. — Vol. 31, № 7. — Р. 1281-1357.

2. Polter N. Multiple combination therapy in hypertension. — Nova Prof. Media Ltd., 2014. — 117 p.

3. Карпов Ю.А. Валсартан: центральное место в лечении кардиологического больного // Атмосферa. Новости кардиологии. — 2011. — 2. — http://atm-press.ru

4. Nixon R.M., Muller E., Lowy A. еt al. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach // Int. J. Clin. Pract. — 2009. — Vol. 5. — Р. 766-775.

5. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — Р. 2022-2031.

6. Kingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am. J. Med. — 2003. — Vol. 115 (1). — Р. 41-46.

7. Ibsen H., Olsen M., Wachtell K. еt al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — Р. 198-202.

8. Viberti G. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure — independent effect. Wheeldon and for the microalbuminuria reduction with VALsartan (MARVAL) study investigators // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — Р. 672-8.

9. McMurray J., Solomon S., Pieper K. еt al. The effect of valsartan, captopril, or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction. An analysis of the valsartan in acute myocardial infarction trial (VALIANT) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — Vol. 47. — Р. 726-33.

10. Peters S., Gotting B., Trummel M. et al. Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trial // J. Invasive Cardiol. — 2001. — Vol. 13. — № 2. — Р. 93-97.

11. Peters S., Trummel M., Meyners W. et al. Valsartan versus ACE inhibition after metal stent implantation — results of the VALVACE trial // Int. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 98. — № 2. — Р. 331-335.

12. Mochizuki S., Dahluf B., Shimizu M. et al. Valsartan in Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomized, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — Р. 1431-1439.

13. Sawada T., Yamada H., Dahlof B. et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risk: KYOTO HEART Study // Eur. Heart. J. — 2009. — Vol. 30 (20). — Р. 2461-2469.

14. World Preview 2018, аналітичний звіт (Evaluate Pharma).

15. http://www.medscape.com//viewarticle/829246

16. Chapmen R.H., Benner J.S., Petrilla A.A. et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165 (10). — Р. 1147-1152.

17. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis // Amer. J. Med. — 2007. — Vol. 120 (8). — Р. 713-719.

18. Радченко А.Д., Торбас Е.А., Доброход А.С. Оценка эффективности фиксированной комбинации валсартана и гидрохлортиазида в лечении больных с неосложненной умеренной и тяжелой артериальной гипертензией: результаты 6-месячного наблюдения // Укр. кардіолог. журнал. — 2013. — № 1. — С. 69-81.

19. Свищенко Е.П., Матова Е.А., Мищенко Л.А. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных гипертонической болезнью: возможности коррекции с помощью валсартана // Артериальная гипертензия. — 2012. — № 2. — С. 39-46.

20. European Society of Hypertension practice guidelines for home blood pressure monitoring // J. Hum Hypertens. — 2010. — Vol. 24. — Р. 779-785.

21. Weir M.R., Levy D., Crikelair N. et al. Time to achieve blood-pressure goal: influence of dose of valsartan monotherapy and valsartan and hydrochlorothiazide combination therapy // Am. J. Hypertens. — 2007 Jul. — Vol. 20 (7). — Р. 807-15.

22. Іванов В.П. Лікування пацієнтів із артеріальною гіпертензією і високим серцево-судинним ризиком в умовах поліклінічної практики України // Здоров’я України. — 2011. — № 13–14. — С. 1-4.

23. Bombelli M., Facchetti R., Carugo S. et al. Left ventricular hypertrophy ingreases cardiovascular risk independently of in- and out-of office blood pressure values // J. Hypertension. — 2009. — Vol. 27. — Р. 2458-2464.

24. Go A., Chertow G., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — Р. 1296-1305.

25. Mourad J.J., Waeber B., Zannad F. et al. Investigatirs of the STRATHE trial. Comparison of different therapeutic in hypertension: a low-dose combination of perendopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach // J. Hypertens. — 2004. — № 22. — Р. 2379-2386.


Вернуться к номеру