Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство и гинекология (597) 2016 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Опыт использования Лаферомакса в комплексной терапии урогенитальных инфекций и патологии шейки матки у женщин различного возраста
Авторы: Лариса Ончул
Рубрики: Акушерство и гинекология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Статья опубликована на с. 27-30
23 ноября 2016 года в Киеве состоялась научно-практическая конференция «Эпидемиология, иммунопатогенез, диагностика и лечение хламидиоза и TORCH-инфекций». В решении проблем, связанных с данной патологией, задействованы специалисты из различных областей медицины. В конференции приняли участие акушеры-гинекологи, репродуктологи, иммунологи, инфекционисты. Тематика докладов затрагивала обширный круг вопросов лечения вагинальных инфекций, инфекций, передающихся половым путем. С развитием иммунологии, появлением современных методов исследования иммунного статуса более глубоко изучается значение иммунных механизмов в патогенезе воспалительного процесса вирусной и бактериальной этиологии. Данной проблематике было посвящено большое количество докладов, в которых были даны обзоры современной зарубежной литературы, сведения, освещенные на международных конгрессах в 2016 году. Были продемонстрированы результаты собственных исследований, терапевтические возможности, реализуемые с появлением новых препаратов или новых форм лекарственных средств, используемых ранее. Обсуждались также особенности лечения вагинальных инфекций в условиях глобального роста антибиотикорезистентности.
С докладом «Опыт использования Лаферомакса в комплексной терапии урогенитальных инфекций и патологии шейки матки у женщин различного возраста» выступила главный внештатный консультант ДЗ КГГА по вопросам репродуктологии, заведующая клиникой репродуктивных технологий УГИР НМАПО имени П.Л. Шупика д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии УГИР НМАПО имени П.Л. Шупика Елена Николаевна Борис. В своем выступлении докладчик представила слушателям результаты масштабного мультицентрового обсервационного исследования, проведенного в Украине при поддержке фармацевтической компании ООО «ФЗ «Биофарма».
Актуальность исследования
Патология шейки матки — одно из часто встречающихся состояний в практике врача-гинеколога. Характерной особенностью данной патологии является то, что заболевания шейки матки диагностируются в любом возрасте и характеризуются длительным течением, определенной стадийностью и четкой взаимосвязью с цитологической картиной. Несмотря на существование в настоящее время определенной концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии.
В структуре общей онкологической заболеваемости женщин в Украине эта патология составляет 6 %. Среди злокачественных опухолей репродуктивной системы эта патология занимает третье место после рака молочной железы и рака эндометрия. При этом ежегодно регистрируется свыше 5 тыс. первичных больных с РШМ. По данным Национального канцер-реестра Украины, РШМ в нашей стране составляет среди всех злокачественных женских заболеваний 10,9 % среди женщин в возрасте от 18 до 29 лет и увеличивается до 13,4 % к возрасту от 30 до 54 лет. Однако трансформация предраковых заболеваний эпителия шейки матки в РШМ может развиваться в течение длительного периода — от 2 до 10 лет. Канцерогенез в эпителии шейки матки является этапным процессом, и лечение на ранних стадиях развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) позволяет избежать возникновения инвазивных форм рака. Степени CIN являются последовательными стадиями преинвазивных повреждений шейки матки. Таким образом, ранняя диагностика и правильно назначенная терапия в комплексе являются профилактикой развития рака.
К предраковым состояниям относят дисплазию эпителия шейки матки, при которой происходит гиперплазия, пролиферация, нарушение дифференцировки, созревания и отторжения эпителиальных клеток. На сегодняшний день доказана главенствующая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии предраковых и раковых заболеваний эпителия шейки матки. Попадая в организм, ВПЧ вызывает папилломавирусную инфекцию (ПВИ), которая имеет следующие формы: латентная, характеризующаяся отсутствием клинических и морфологических проявлений, субклиническая, проявляющаяся наличием плоских кондилом, поражением многослойного плоского эпителия, и клиническая, при которой диагностируются экзофитные кондиломы, дисплазии эпителия шейки матки и РШМ.
Существуют определенные факторы риска, наличие которых повышает вероятность развития ПВИ. Среди них выделяют:
— раннее начало половой жизни, промискуитет;
— сочетание ВПЧ с другими урогенитальными инфекциями: хламидиозом, уреаплазмозом, микоплазмозом, гонореей, трихомониазом, бактериальным вагинозом, герпетической инфекцией, ВИЧ и др.;
— дисбиоз микрофлоры влагалища;
— курение, злоупотребление алкоголем;
— временные иммунодефицитные состояния, которые могут развиваться при авитаминозе, беременности, лечении цитостатиками.
В настоящее время известно около 200 типов ВПЧ, среди которых выделяют типы низкой онкогенности (низкого риска): 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, которые оказывают продуктивное действие на клетки плоского эпителия, приводя к развитию ПВИ в виде остроконечных кондилом гениталий и дисплазии эпителия шейки матки легкой степени, которые достаточно редко озлокачествляются. ВПЧ высокой онкогенности (высокого риска) — 16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 — являются основным фактором риска прогрессирования дисплазии эпителия шейки матки и канцерогенеза. Несмотря на наличие вакцины, ее использование не позволяет воздействовать на все штаммы ВПЧ, и в таком случае на первое место выходит терапия иммуномодулирующими средствами.
Кроме ВПЧ к развитию дисплазии эпителия шейки матки также приводят инфекции, передающиеся половым путем, особенно в виде микст-инфекции, вызванной хламидией, микоплазмой, уреаплазмой, а также воспалительные заболевания органов малого таза. Распространенность урогенитального хламидиоза достаточно высока. По данным ВОЗ, ежегодно в мире до 90 млн человек заболевают этой патологией. Чаще всего выделяют 16 видов мико- и уреаплазм, 7 из которых обладают тропностью к клеткам урогенитальной системы человека: Mycoplasmahominis, Ureaplasmaurealyticum, Ureaplasmaparvum, M.genitalium и прочие.
Важное значение в прогнозе исхода урогенитальных инфекций имеет состояние иммунного ответа. С развитием техногенной цивилизации у многих людей присутствует относительный или истинный иммунодефицит (первичный или вторичный), что приводит к прогрессированию и хронизации инфекционных заболеваний. В связи с этим при лечении инфекций, передающихся половым путем (ИППП), необходим принцип комбинированной терапии с обязательным назначением иммунокорригирующих препаратов. Поскольку на выработку эндогенного интерферона, относящегося к первой линии защиты от патогенов, требуется определенное время, на протяжении которого продолжается размножение возбудителя, особенно важна терапия интерфероном с первых дней заболевания.
Целью исследования было изучение эффективности и безопасности применения препарата Лаферомакс у женщин различного возраста с ВПЧ-инфекцией, сочетанной с урогенитальной микст-инфекцией и патологией эпителия шейки матки.
Лаферомакс — препарат украинской фармацевтической компании «ООО «ФЗ «Биофарма», содержащий в качестве активного компонента рекомбинантный альфа-2b-интерферон человека. Это белок, идентичный натуральному, который синтезируется клетками кишечной палочки с использованием современной фагозависимой генно-
инженерной технологии. Противовирусное действие препарата в виде подавления размножения вирусов обусловлено несколькими механизмами: разрушением вирусной РНК эндорибонуклеазой, подавлением синтеза вирусной мРНК, а также подавлением синтеза белков вирусной оболочки. Иммуномодулирующее действие реализуется за счет активации цитотоксических лимфоцитов, регуляции выработки цитокинов и активации макрофагов.
Препарат Лаферомакс от других интерферонов выгодно отличается тем, что в своем составе кроме интерферона альфа-2b содержит также токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Экспериментально доказано, что содержание витаминов в препарате потенцирует противовирусное действие интерферона в 10–14 раз, усиливает его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, а также обеспечивает нормализацию содержания иммуноглобулина Е. Установлено, что даже при длительном приеме препарата (повторяющимися курсами на протяжении двух лет) отсутствует выработка антител, которые способны инактивировать противовирусные свойства активного компонента препарата. На фоне применения Лаферомакса наблюдается улучшение функций эндогенных факторов иммунной системы.
Препарат выпускается в виде ректальных суппозиториев и предназначен для применения взрослыми пациентами при наличии ВПЧ-ассоциированных заболеваний, урогенитальных смешанных инфекций, передающихся половым путем, предопухолевых заболеваний шейки матки.
При папилломавирусной инфекции (вульгарные бородавки, остроконечные кондиломы) Лаферомакс назначается по 1 500 000 МЕ 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. Курс лечения 10 дней.
Урогенитальные смешанные инфекции, передающиеся половым путем, бактериальные, вирусные и смешанные инфекции требуют назначения препарата по 1 000 000–1 500 000 МЕ 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов также в течение 10 дней. Обязательно лечение проводят обоим половым партнерам.
При предопухолевых заболеваниях шейки матки препарат назначается по 1 500 000 МЕ 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов в течение 10 дней. Дальнейшее лечение определяется клинико-лабораторными показателями.
Существуют некоторые состояния, при которых применение Лаферомакса не рекомендуется. К ним относятся дисфункция щитовидной железы, тяжелые висцеральные нарушения у пациентов с саркомой Капоши, острые и хронические заболевания ССС, псориаз, гепато- и нефропатия, болезни ЦНС (эпилепсия и др.), хронический гепатит, аутоиммунные заболевания, нарушения миелоидного ростка кроветворения, а также индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Материалы и методы
В 128 лечебных учреждениях акушерско-гинекологического профиля практически всех регионов Украины было проведено мультицентровое обсервационное исследование, в котором приняли участие 1400 пациенток с различными заболеваниями органов малого таза. Возраст исследуемых варьировал от 17 до 95 лет. Максимальное количество составили женщины молодого (50,4 %) и среднего (30,7 %) репродуктивного возраста — от 21 до 40 лет. Также в исследовании участвовали 73 пациентки (5,2 %) в возрасте до 20 лет. Женщины в возрасте 41–50 лет, 51–60 лет и старше 61 года составили 9, 2,5 и 2 % соответственно.
Всем включенным в исследование пациентам было проведено комплексное обследование, которое предусматривало оценку клинического состояния, сбор анамнеза, жалоб, внешний осмотр и осмотр в зеркалах, УЗИ органов малого таза и молочных желез, кольпоскопию (простую и расширенную), цитологическое, бактериоскопическое, бактериологическое, вирусологическое (ПЦР) и гистологическое исследование.
Кольпоскопическая картина оценивалась согласно классификации по Е.В. Коханевич, К.П. Ганиной. К доброкачественным (фоновым) патологическим процессам отнесли эктопию цилиндрического эпителия, доброкачественную зону трансформации, законченную доброкачественную зону трансформации, цервицит, истинную эрозию, суб-
эпителиальный эндометриоз и доброкачественные полипы. Как предраковые процессы идентифицировали лейкоплакию простую, поля дисплазии, папиллярные зоны дисплазии, предраковые зоны трансформации, предраковые полипы, кондиломы и папилломы. Подозрением на рак и преклиническими формами рака считали лейкоплакию пролиферирующую, поля атипичного эпителия, папиллярную зону атипичного эпителия, атипичную зону трансформации, атипическую васкуляризацию. К клинически выраженному раку были отнесены экзофитная, эндофитная и смешанная формы рака.
Для описания степени патологического поражения шейки матки использовали классификацию ВОЗ и классификацию Бетесда:
— CIN1 (слабая степень дисплазии) представляет собой незначительные нарушения дифференцировки эпителия с умеренной пролиферацией клеток базального слоя, с умеренным койлоцитозом и дискератозом. Изменения захватывают не более 1/3 толщи эпителиального пласта, начиная от базальной мембраны;
— CIN2 (умеренная степень дисплазии) характеризуется более выраженными изменениями. Поражение при этом занимает 1/2 толщи эпителиального пласта, начиная от базальной мембраны. Как правило, имеется койлоцитоз и дискератоз, однако 2-я степень дисплазии может быть и без них;
— CIN3 (тяжелая степень дисплазии). При такой форме поражено более 2/3 эпителиального пласта. Морфологически имеются значительные изменения клеток в виде нарушений взаимоотношений клеточного расположения, гигантские гиперхромные ядра, появление патологических митозов.
По классификации Бетесда выделяли ASC-US-мазки, не имеющие определенного значения, и предраки низкой (LSIL) и высокой (HSIL) степени.
У исследуемых пациенток были диагностированы различные формы гинекологической патологии — хронический сальпингоофорит, генитальный герпес, бесплодие, кисты яичника, кондиломы, лейомиома матки, эндометрит, уретрит, цистит и др. Согласно кольпоскопической картине у большинства пациенток отмечалась дисплазия эпителия шейки матки различной степени, а также были диагностированы цервицит, псевдоэрозия, полипы цервикального канала и другая патология. Среди инфекционных заболеваний у обследуемых преобладала ПВИ, а также уреаплазмоз и хламидиоз.
Все пациентки получали Лаферомакс по 3 млн МЕ в сутки в течение 10 дней в составе комбинированной или монотерапии.
Результаты
После проведенного лечения была зафиксирована положительная динамика дисплазии эпителия шейки матки. До лечения дисплазия CIN1 была обнаружена у 62,3 %, CIN2 — у 37,7 % пациенток. После комплексной терапии с применением Лаферомакса эти показатели снизились до 20,5 и 3,8 % соответственно.
В результате терапии у пациенток с диагнозом ПВЧ, подтвержденным методом ПЦР, в 83 % случаев отмечался отрицательный результат после окончания лечения. У пациенток с диагнозом «кондиломы наружных половых органов» и/или «кондиломы шейки матки» в 83 % наблюдалось полное исчезновение или значительное уменьшение участков, пораженных кондиломами.
Каждый врач, принимавший участие в исследовании, оценивал эффективность терапии, основываясь на оценке динамики объективного статуса, результатов лабораторных и инструментальных методов обследования. Итоговая оценка ранжировалась в пределах от 0 баллов при отсутствии эффективности терапии до 3 баллов при высокой эффективности. 1 и 2 балла обозначали соответственно низкую и умеренную эффективность лечения. Средний балл при оценке был высоким и составил 2,73. При этом, сочтя терапию высокоэффективной, 3 балла акушеры-гинекологи выставили в 80,45 % случаев. Умеренной (2 балла) эффективность признана у 17,42 % пациенток, и менее 2 % по оценке врачей были обозначены как случаи неэффективного лечения.
Кроме объективных методов исследования, для оценки эффективности результатов лечения использовалось также анкетирование пациентов. Обследуемые заполняли анкету до начала терапии и после окончания курса лечения. В вопроснике учитывались такие гинекологические симптомы, как наличие кровянистых выделений, выделений с неприятным запахом, зуд, ноющая боль внизу живота, дискомфорт и болезненность во время полового акта. Все вышеперечисленные критерии оценивались по степени выраженности от 0 до 3 баллов. При полном отсутствии симптомов выставлялось 0 баллов, 1, 2 и 3 балла присваивались при минимальной, умеренной и значительной выраженности симптомов соответственно. Затем сумма баллов, полученных при анкетировании до начала лечения, сравнивалась с аналогичной суммой после лечения. В первом случае сумма колебалась в пределах от 0 до 17 баллов и в среднем составила 6,45 балла. После терапии же, варьируя в пределах от 0 до 9, в среднем этот показатель составил 0,52 балла. То есть после лечения, по субъективной оценке пациенток, проявление гинекологических симптомов уменьшилось в 12 раз.
Побочные явления, возникающие у некоторых пациентов в процессе лечения, — повышение температуры тела до 37,5 °С в течение первых 3–5 дней терапии, незначительная тошнота, дискомфорт во влагалище в течение 1–2 первых дней лечения — чаще всего не требовали отмены препарата и проходили самостоятельно. В целом побочные явления отсутствовали в 95,8 % случаев. У 49 человек, что составило 3,6 %, наблюдались нежелательные эффекты, которые не требовали отмены Лаферомакса, и лишь 9 женщинам (0,6 %) пришлось прекратить прием препарата в связи с развитием нежелательных побочных явлений.
Выводы
Таким образом, в результате проведенного обсервационного исследования доказана высокая эффективность препарата Лаферомакс при лечении инфекций урогенитального тракта. У пациенток с диагнозом CIN1 и CIN2 при контрольном обследовании вероятность CIN0 составила 76 %. У пациенток с кондиломами отмечалось полное их исчезновение на фоне терапии в 83 % случаев. У исследуемых с подтвержденной лабораторно ПВИ в 88 % после лечения результат ПЦР был отрицательным.
Из 1400 пациенток лишь у 58 возникли нежелательные побочные явления, которые в большинстве случаев не требовали отмены препарата. Это доказывает приемлемый профиль безопасности и хорошую переносимость Лаферомакса, что, несомненно, важно и обеспечивает высокий уровень комплайентности при лечении.