Газета «Новости медицины и фармации» 2(233) 2008

В основе иммунного ответа в нормальных условиях (невосприимчивость к инфекционным заболеваниям), по мнению И.И. Мечникова, лежит функция иммунной системы, заключающаяся в том, что повторное попадание возбудителя в организм не вызывает заболевания или каких-либо клинических проявлений, заканчиваясь подавлением и разрушением микроорганизмов.

Наиболее часто в естественных условиях контакта человека с микроорганизмом в наш организм попадает небольшая масса инфекционного агента, которая тем не менее может обладать большой вирулентностью в условиях снижения иммунитета. Если же инфекционный антиген поступает в организм в течение продолжительного времени (персистенция) и в дозах, близких к разрешающим, вызывающим сенсибилизацию, то вместо формирования иммунитета может развиться инфекционная аллергия. В наблюдениях многих исследователей показано, что понятие «аллергия» («аллос» — другой и «эргос» — действие, или измененное (другое) действие на организм) включает в том числе и инфекционную аллергию, которая подчиняется общим закономерностям аллергических реакций. Определить, приведет ли развитие процесса к созданию иммунитета или аллергии, можно в двух узловых моментах взаимодействия механизмов иммунной реактивности и воспаления (рис. 1):

1. Если выработка биологически активных веществ (БАВ), индуцируемая иммунными реакциями, будет преобладать над инактивацией иммунной системы, разовьется вторичная альтерация, проявлением которой может быть аллергия. Если же доза антигена такова, что образованное количество БАВ будет инактивировано системами ингибирования и разрушения и вторичная альтерация либо другие нарушения не разовьются, будет наблюдаться классический иммунный ответ.

2. Аллергическая реакция может развиваться также в случае, если антитела либо иммунные клетки прямо повреждают компоненты тканей и вызывают первичную альтерацию. Такая ситуация наблюдается при аутоиммунных заболеваниях.

Впервые проблема аллергических реакций при инфекционных заболеваниях нашла отражение в работах немецкого врача Р. Коха (1843–1910), которые были посвящены изучению туберкулеза. Затем очень быстро стали появляться работы, указывающие на аллергизирующее действие многих других микроорганизмов. В частности, в России аллергенные свойства бактерий изучались в самых первых работах по анафилаксии и аллергии проф. П.Ф. Здродовским, внесшим существенный вклад в учение об аллергии вообще и о бактериальной аллергии в частности. Как отметил А.Д. Адо, открытый им феномен генерализованной аллергической реакции на эндотоксин холерного вибриона является одним из первых описаний подобного типа реакций. Особое внимание было обращено на аллергенные свойства грампозитивных кокков, в частности гемолитического стрептококка и пневмококка. Классическими являются работы R. Lancefield по антигенной и аллергенной характеристике гемолитических стрептококков, которые свидетельствуют о том, что в экспериментальных исследованиях было выявлено аллергизирующее действие их типоспецифического протеина — так называемой М-субстанции гемолитического стрептококка.

Типы воспалительных, иммунных и аллергических реакций в ответ на инфекцию в значительной степени определены местом размножения инфекционного агента. В зависимости от того, где обитает и размножается возбудитель, внутри или вне клеток, различают:

— облигатные внутриклеточные микроорганизмы;

— факультативные внутриклеточные микроорганизмы;

— внеклеточные микроорганизмы.

Длительное антигенное воздействие при инфекционном заболевании вместо адекватного иммунного ответа ведет к сенсибилизации организма (рис. 2), появлению реакций гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного (аллергические реакции) типа.

Защитные реакции организма — это обоюдоострый меч. С одной стороны, они необходимы для того чтобы преодолеть инфекцию, но в то же время могут непосредственно наносить ущерб ткани. При этом тканевые повреждения при инфекционных заболеваниях могут развиваться не только под прямым воздействием самого инфекционного агента, но и в связи с развитием реакций гиперчувствительности, иногда уже не зависящих от него.

Клеточные реакции замедленного типа, по мнению Бернета, необходимы прежде всего для иммунного надзора за антигенным составом организма и элиминации как инфекционных агентов, так и мутантных клонов соматических клеток собственного организма.

При этом типе реакций роль антител выполняют сенсибилизированные лимфоциты (Т-эффекторы), имеющие на своих мембранах структуры, аналогичные антителам (рис. 3). Реакция замедленного типа в сенсибилизированном организме проявляется через 24–48 ч после контакта с аллергеном.

Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа является туберкулиновая реакция. В месте введения туберкулина признаки реакции появляются только через несколько часов. Максимум выраженности реакции достигается через 48–72 ч. Развивается воспаление, сопровождающееся инфильтрацией ткани лейкоцитами, отеком и гиперемией. Возможен некроз тканей.

Аллергические реакции замедленного типа наблюдаются также при сифилисе, грибковых, паразитарных заболеваниях, вирусных инфекциях.

Именно развитие сенсибилизации к бактериальной, вирусной, грибковой микрофлоре в остром периоде является основой для формирования в дальнейшем целого ряда заболеваний аутоиммунного характера, в том числе гломерулонефрита, кардита и т.д.

Доказано, что наибольшей кардиотропностью обладают именно вирусы. Банальная респираторная вирусная инфекция может сопровождаться вирусемией всего организма. При попадании вирусов в сердечную мышцу они укрепляются на поверхностных рецепторах миоцитов, а затем проникают в клетки миокарда. Далее происходит торможение функции клеток-хозяев, биосинтез и размножение вирусов — репликация, а поврежденный миоцит становится аутоантигеном. В ответ на проникновение вируса в организм и сердечную мышцу активизируются защитные механизмы, увеличивается выработка интерферона. Интерферон сдерживает проникновение вирусов в другие, неповрежденные миоциты и активирует Т-лимфоциты и макрофаги. Вырабатываются вируснейтрализующие антитела, относящиеся к IgM. Если вышеперечисленных защитных механизмов недостаточно для удаления из миокарда вирусов и продуктов их распада, подключается клеточный лимфоцитарный иммунный ответ. В миокарде накапливаются различные субпопуляции Т-лимфоцитов: CD-4, CD-8, CD-95, которые выполняют различные функции в регуляции клеточного иммунитета, но ведущую роль играют CD-95 (цитолитические Т-лимфоциты), так как только они уничтожают внутриклеточные вирусы. В крови появляются антикардиальные антитела (иммуноглобулины класса G), вырабатываемые В-лимфоцитами (CD-22). Цитолитическое действие антикардиальных антител является вторичным и проявляется только в присутствии цитолитических Т-лимфоцитов или комплемента. Таким образом, при продолжительном присутствии антигена в миокарде или при нарушениях иммунорегуляции включается аутоиммунная реакция.

Известно, что острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (респираторно-синтициальная, риновирусная, парагрипп, грипп) обладают также способностью индуцировать синтез иммуноглобулина Е (IgE) и образование специфических IgE-антител. Поэтому при контакте с вирусной инфекцией у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, могут усугубиться аллергические симптомы, а у людей, имеющих предрасположенность к бронхиальной астме, — развиться ее приступы [1].

У некоторых людей бытует мнение, что у детей, подверженных аллергии, иммунитет повышен, а значит, сопротивляемость инфекционным заболеваниям у них высокая, что в корне неверно. И аллергические реакции, и иммунодефициты — две стороны одной медали, признак того, что иммунная система нарушена. Следовательно, страдающие аллергией пациенты в большей степени подвержены инфекционным заболеваниям, в том числе и ОРВИ. Поэтому одной из задач медиков является просветительская работа среди широких слоев населения.

При сравнительном анализе частоты сезонных вспышек ОРВИ и случаев госпитализации по поводу обострения БА у детей и взрослых выявлена четкая корреляция. Характерно, что у 60 % госпитализированных детей и у 30 % взрослых вирусы идентифицированы культуральными и серологическими методами. Выявлена также связь вирусной инфекции со смертельным исходом астмы [2].

В связи со значительным ростом частоты аллергических заболеваний во всем мире в последние годы проводятся международные исследования механизмов влияния вирусов (в том числе и респираторных) на возникновение и характер течения аллергии. Причем исследования ведутся в двух направлениях. Во-первых, интенсивно изучаются патогенетические механизмы, благодаря которым осуществляется способность вирусов вызывать обострение и утяжеление бронхиальной астмы за счет как непосредственного, так и опосредованного влияния на бронхолегочную реактивность. Во-вторых, исследуются медиаторные системы, благодаря которым вирусная инфекция оказывает влияние на раннее формирование аллергической реактивности вследствие усиления сенсибилизации к ингалируемым аллергенам.

Многочисленные исследования показали, что при определенных условиях респираторные вирусы могут вызывать инфильтрацию слизистой бронхов лимфоцитами, нейтрофилами и эозинофилами [2, 4].

Вместе с тем эозинофильная инфильтрация слизистой бронхов — характерный дифференциально-диагностический критерий бронхиальной астмы. Таким образом, морфологический субстрат воспаления при вирусной инфекции совпадает с таковым при бронхиальной астме.

В настоящее время установлено, что у детей, склонных к аллергическим реакциям, существуют особенности иммунного ответа, которые и обусловливают частое развитие респираторных инфекций. К ним относятся:

— снижение синтеза g -интерферона (именно его уровень во многом определяет тяжесть течения атопического заболевания), что значительно ослабляет как противовирусную, так и антибактериальную защиту;

— способность некоторых вирусов изменять активность межклеточных молекул адгезии, повышая при этом свою способность проникать в клетки, у детей, имеющих аллергические заболевания. Это приводит к тому, что они не только увеличивают вероятность развития инфекционного заболевания, но и способствуют проявлению аллергических реакций.

Кроме того, установлен ведущий критерий бронхиальной астмы — способность респираторных вирусов стимулировать гиперреактивность бронхов. Известно, что двигательная активность гладкой мускулатуры бронхолегочной системы обеспечивается преимущественно автономным контролем парасимпатической нервной системы. В физиологических условиях выделение ацетилхолина из парасимпатических нервов стимулирует мускариновые М3-рецепторы на гладких мышцах бронхов и вызывает спазм последних. Одновременно ацетилхолин блокирует пресинаптические М2-мускариновые рецепторы постганглионарного парасимпатического нерва, осуществляя аутоингибиторный feedback-эффект. Респираторные вирусы, как показано при экспериментальной парагриппозной инфекции, могут блокировать функцию М2-рецепторов с помощью вирусной нейраминидазы; этот эффект транзиторный и исчезает после выведения вируса из организма. Блокада функции М2-рецепторов может быть также обусловлена эозинофилами, которые выделяют главный основной белок (МВР), являющийся эндогенным аллостерическим антагонистом для М2-рецепторов.

При этом показано, что вирусная инфекция даже у людей без проявлений астмы вызывала усиление реактивности дыхательных путей. Введение атропина нормализовало ответ, что свидетельствовало об участии бронхоспазма в вирусиндуцированной гиперреактивности дыхательных путей, а сопутствующее бронхоспазму усиление кашля указывало на поражение чувствительного звена дыхательного рефлекса.

Вызываемое вирусом повреждение эпителия бронхов способствует обнажению окончаний чувствительных нервных волокон, которые стимулируются ингалируемыми частицами и воспалительными медиаторами и выделяют нейропептиды (субстанция Р и нейрокинин А), поддерживающие спазм бронхов.

Изложенное выше позволяет заключить, что вирусная инфекция может увеличивать как реактивность нижних дыхательных путей, так и величину бронхоконстрикции. Причем вирус-индуцированные процессы оказывают также влияние на механизмы, в норме препятствующие сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Таким образом, формируется замкнутый круг: склонность к аллергии провоцирует внедрение инфекционного агента; в свою очередь, микроорганизмы способствуют развитию клинических симптомов аллергии.

Есть ли способ разорвать этот замкнутый круг? Да, если правильно и своевременно назначить рациональную комплексную терапию.

При этом использование антигистаминных препаратов базируется на данных об их эффективности как в естественных, так и в экспериментальных условиях [4, 5].

Блокаторы Н₁-рецепторов уже вошли во многие протоколы лечения вышеописанных заболеваний и синдромов, а также в рекомендации ведущих отечественных и зарубежных специалистов [3, 27].

Выбор антигистаминных препаратов — один из важнейших вопросов, определяющих успех комплексной терапии. В соответствии с наиболее известной классификацией различают антигистаминные препараты I, II поколения и их метаболиты, которые в литературе нередко называют препаратами III поколения (дезлоратадин, фексофенадин, норастемизол и др.) (табл. 1).

Следует отметить, что в основе классификации антигистаминных препаратов лежит степень их селективности в отношении Н₁-рецепторов гистамина, а также наличие или отсутствие нежелательных эффектов.

В ряде публикаций показано, что антигистаминные препараты I поколения способны уменьшать ринорею, отек слизистой носа и чихание при ОРВИ, а также общую тяжесть заболевания.

Поиск исследований, посвященных данной проблеме, проводился в регистре Cochrane Acute Respiratory Infections Group и базе данных EMBASE, а также в центральном Кокрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL) и базе данных MEDLINE [27]. Были сделаны следующие выводы: комбинация антигистаминных препаратов I поколения и деконгестантов неэффективна при использовании у маленьких детей. У детей старшего возраста и взрослых пациентов в большинстве исследований была продемонстрирована их эффективность как в достижении выздоровления, так и в отношении устранения назальной симптоматики.

По мнению многих авторов, современные Н₁-антигистаминные препараты при ОРЗ в дополнение к антиаллергическим эффектам обладают противорвотным, седативным, антихолинергическим действием. Они также уменьшают отек слизистой носа, выраженность насморка и частоту чихания [5, 9]. Тем не менее исследование показало, что антигистаминные препараты I поколения вызывают больше побочных эффектов по сравнению с плацебо. К ним относятся:

— седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна;

— нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем);

— головокружение, головные боли, понижение давления;

— сухость во рту, онемение слизистой полости рта;

— боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты);

— кожные высыпания;

— бронхоспазм;

— кардиоваскулярные эффекты, тахикардия;

— при парентеральном введении — транзиторное падение артериального давления, периферическая вазодилатация.

Важно помнить, что антигистаминные препараты I поколения обладают и М-холинолитическим эффектом, следовательно, вызывают сухость слизистых оболочек и затрудняют отхождение и без того вязкой мокроты у больных с ОРВИ. Поэтому их нежелательно назначать при влажном кашле, а также у детей с обструктивным бронхитом. Антигистаминные препараты I поколения нельзя использовать у больных бронхиальной астмой (повышая вязкость мокроты, эти препараты усиливают обструкцию бронхов, бронхоспазм и тем самым ухудшают течение заболевания).

Тем не менее антигистаминные препараты I поколения используют и будут использовать; главное — делать это разумно, учитывая все характеристики этих препаратов. Например, они существуют в виде раствора, поэтому в тех ситуациях, когда требуется применение растворов, нужно использовать антигистаминные препараты I поколения.

Для лечения хронических заболеваний, требующих длительного применения препаратов, более показано использование антигистаминных препаратов II поколения. У антигистаминных препаратов II поколения в терапевтических дозах отсутствует седативный эффект. Важным преимуществом является наличие противовоспалительных свойств. Однако при применении их в практике обнаружились осложнения другого рода.

Начиная с 1986 г. в ряде публикаций было дано описание удлинения интервала QT и трепетания, мерцания желудочков сердца. Использование этих препаратов даже в терапевтических дозах вызывало нарушения сердечного ритма (кардиотоксический эффект), что связано с особенностями их метаболизма и фармакокинетики.

Принципиальное отличие препаратов III поколения в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения, характеризуются отсутствием седативного, кардиотоксического действий и не влияют на интервал QT. Преимуществами являются очень высокая эффективность и продолжительность действия до 24 ч. Они не вызывают сонливости, привыкания, сухости слизистых оболочек, не увеличивают вязкости бронхиального секрета, уменьшают заложенность носа и, что очень важно, также обладают противовоспалительным действием. Их назначение оправдано у всех больных с ОРВИ, страдающих бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, а также склонных к развитию аллергических реакций.

Одним из препаратов, относящихся к этой группе, является дезлоратадин ( Фрибрис — новый современный антигистаминный препарат компании Mili Healthcare, Great Britain) — активный метаболит лоратадина. Дезлоратадин — активное вещество Фрибрис — обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин (в 2,54 раза) и другие препараты этой группы. В экспериментальных исследованиях антигистаминные средства располагались в следующем порядке по сродству к Н₁-гистаминовым рецепторам (по убыванию): дезлоратадин (Фрибрис) > хлорфенирамин > гидроксизин > мизоластин > терфенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > фексофенадин [6, 12]. Дезлоратадин не вызывает антихолинергических симптомов, таких как сухость во рту и нарушение зрения [6].

Доклинические исследования показали, что дезлоратадин обладает максимальным сродством к Н₁-гистаминовым рецепторам [17], ингибирует многие медиаторы, принимающие участие в развитии системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины, а также молекулы адгезии. Например, дезлоратадин снижал выброс гистамина, триптазы, лейкотриена С₄ и простагландина D₂ тучными клетками и базофилами in vitro [13, 16, 18], стимулированную секрецию тучными клетками человека интерлейкинов 3 и 4, фактора некроза опухоли α и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, секрецию интерлейкина 8 тучными клетками, базофилами и эндотелиальными клетками [11, 12, 15, 19, 21] и высвобождение RANTES в препаратах эпителия полипов носа [18], активность молекул адгезии, в том числе Р-селектина и ICAM1 in vitro [17, 21, 23]. Недавно были опубликованы данные о подавляющем действии препарата на хемотаксис и активацию эозинофилов in vitro и образование супероксидного радикала [2, 4, 24, 25].

В проведенных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что дезлоратадин в отличие от других антигистаминных препаратов не только уменьшает чихание, зуд, ринорею, но и обладает постоянным деконгестивным эффектом [7, 8, 20, 22, 26].

Перечисленные эффекты делают Фрибрис препаратом выбора при заболеваниях, сопровождающихся сенсебилизацией, в том числе и при ОРВИ.

Таким образом, патогенетически обоснованным является включение в терапию многих инфекционных заболеваний антигистаминных препаратов, таких как Фрибрис, которые обладают широким спектром противоаллергической и противовоспалительной активности, что должно способствовать повышению эффективности терапии и профилактике развития гиперсенсибилизации. Только делать это нужно разумно, с учетом преимуществ и побочных эффектов каждого препарата, строго придерживаясь правила «не навреди».