Мобильная версия

Журнал «» 6 (50) 2016

Активатори ангіогенезу і серцево-судинні захворювання. Результати вивчення рівнів васкулоендотеліального фактора росту та ангіопоетину-2 в крові у хворих на гіпертонічну хворобу

Авторы: Коваль С.М., Мисниченко О.В., Снігурська І.О., Висоцька О.В., Циганков О.І., Корнейчук І.А., Пенькова М.Ю.
ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків, Україна

Рубрики: Кардиология

Разделы: Клинические исследования

Вивчені рівні в крові потужних активаторів ангіогенезу з прозапальною дією — васкулоендотеліального фактора росту та ангіопоетину-2 у хворих на гіпертонічну хворобу. Виявлено достовірне підвищення рівнів у крові вказаних факторів у хворих на гіпертонічну хворобу порівняно з практично здоровими особами. Встановлено, що рівні у крові ангіопоетину-2 достовірно зростають у хворих на гіпертонічну хворобу при підвищенні тяжкості гіпертензії та при наявності таких метаболічних порушень, як абдомінальне ожиріння, гіперглікемія натще, порушення толерантності до глюкози, гіперурикемія та комбінована дисліпопротеїнемія. Рівні в крові васкулоендотеліального фактора росту були достовірно більш високими у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією напруження порівняно з хворими без стенокардії. Отримані дані вказують на важливу роль активації ангіогенезу в розвитку гіпертонічної хвороби та її серцево-судинних ускладнень.

Изучены уровни в крови мощных активаторов ангиогенеза с провоспалительным действием — васкулоэндотелиального фактора роста и ангиопоэтина-2 у больных гипертонической болезнью. Выявлено достоверное повышение уровней в крови указанных факторов у больных гипертонической болезнью в сравнении с практически здоровыми лицами. Установлено, что уровни в крови ангиопоэтина-2 достоверно повышаются у больных гипертонической болезнью при увеличении тяжести гипертонии и при наличии таких метаболических нарушений, как абдоминальное ожирение, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия и комбинированная дислипопротеинемия. Уровни в крови васкулоэндотелиального фактора роста были достоверно более высокими у больных гипертонической болезнью со стабильной стенокардией напряжения в сравнении с больными без стенокардии. Полученные данные указывают на важную роль активации ангиогенеза в развитии гипертонической болезни и ее сердечно-сосудистых осложнений.

Blood levels of vascular endothelial growth factor and angiopoetin-2, powerful activators of angiogenesis with proinflammatory activity were studied in hypertensive patients. Significantly higher vascular endothelial growth factor and angiopoetin-2 blood levels have been determined in hypertensive patients compared to normotensive control subjects. The blood levels of angiopoetin-2 were found to be enhanced in hypertensive patients while deterioration of essential hypertensive and at presence of such metabolic disorders as abdominal obesity, fasting hyperglycemia, glucose intolerance, hyperuricemia and combined dyslipidemia. Vascular endothelial growth factor blood levels were higher in hypertensive patients with stable angina pectoris compared to the patients without angina pectoris. The data obtained indicate an important role of angiogenesis activation in the development of essential hypertension and its cardiovascular complications.

Ключевые слова

гіпертонічна хвороба; ангіогенез; васкулоендотеліальний фактор росту; ангіопоетин-2; запалення

гипертоническая болезнь; ангиогенез; васкулоэндотелиальный фактор роста; ангиопоэтин-2; воспаление

essential hypertension; angiogenesis; vascular endothelial growth factor; angiopoetin-2; inflammation

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1485.6.50.2016.8977410.22141/2224-1485.6.50.2016.89774

Статтю опубліковано на с. 51-56

Вступ

Одним із актуальних напрямків досліджень у галузі кардіології останнім десятиріччям є ви–вчення ролі порушень системи ангіогенезу в розвитку і прогресуванні серцево-судинних захворювань. У літературі накопичено дані про суттєві зміни в цій системі при ряді серцево-судинних захворювань — гострому коронарному синдромі, стабільній ішемічній хворобі серця, атеросклерозі та гіпертонічній хворобі (ГХ) [1, 12]. Однак значення змін у системі ангіогенезу при даних захворюваннях дотепер залишається не зрозумілим повною мірою. Результати досліджень свідчать про те, що система ангіогенезу й окремі її фактори можуть відіграти неоднозначну і навіть протилежну роль у патогенезі серцево-судинних захворювань [9, 17].

Це стосується і ролі ангіогенезу в патогенезі ГХ. Так, існують дані про те, що низька активність ангіогенезу може спричиняти зменшення площі мікроциркуляторного русла, що викликає підвищення периферичного судинного опору і розвиток артеріальної гіпертензії (АГ) або ГХ [15, 16]. Вагомим підтвердженням цього є результати спостережень за хворими на злоякісні пухлини, які отримують лікування блокаторами ангіогенезу [8]. Показано, що така терапія призводить до ураження ендотеліального шару судин і розвитку АГ, навіть розвитку тяжкої резистентної її форми. З іншого боку, отримані дані про те, що гіперпродукція проангіогенних факторів, які одночасно мають потужні прозапальні та проліферативні властивості, може мати важливе значення в ініціації запальних і проліферативних процесів у судинній стінці, в розвитку її патологічної перебудови, прогресуванні атеросклеротичних уражень судин і навіть дестабілізації атеросклеротичної бляшки [4, 7, 14].

До найбільш вагомих регуляторів ангіогенезу належать васкулоендотеліальний фактор росту (ВЕФР) і ангіопоетин-2 (Анг-2). ВЕФР є ендотелій-специфічним фактором росту, якому відводиться ініціальна роль в активації ангіогенезу [6, 12]. В експериментальних дослідженнях показана вазодилатуюча дія ВЕФР [8]. Саме з вираженою блокадою продукції ВЕФР при застосуванні специфічних його блокаторів у хворих на злоякісні пухлини пов’язується вищезазначений розвиток АГ [8, 15]. Одночасно в ряді досліджень показана прозапальна дія і здатність ВЕФР активувати ремоделювання судин [19].

Анг-2 є представником сімейства ангіопоетинів — також ендотелій-специфічних факторів росту [6, 10]. Один із членів цього сімейства — Анг-1 відповідає за збереження цілісності та стабільності ендотелію. Анг-2 функціонує як антагоніст Анг-1, що здатний викликати дестабілізацію ендотеліальних клітин і активувати їх відповідь на проангіогенні та прозапальні стимули [11].

З урахуванням вищевикладеного метою даної роботи було вивчення рівнів у крові хворих на ГХ таких активаторів ангіогенезу, як ВЕФР і Анг-2, і встановлення їх зв’язків з особливостями клінічного перебігу цього захворювання.

Матеріали та методи

Був обстежений 91 хворий на ГХ віком від 36 до 69 років (чоловіки — 71 (78 %) і жінки — 20 (22 %)).

ГХ 2-го ступеня виявлено у 37 хворих (41 %), 3-го ступеня — у 54 хворих (59 %).

Серед обстежених хворих у 70 (77 %) осіб ГХ мала перебіг на фоні абдомінального ожиріння (АО) І та ІІ ступенів (рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я, 1997).

У 23 (25 %) хворих виявлена стабільна ішемічна хвороба серця (СІХС) у вигляді стабільної стенокардії напруження І–ІІ функціональних класів. У більшості хворих — 77 (85 %) осіб — виявлялась дисліпопротеїнемія (ДЛП). У структурі ДЛП переважала ізольована гіперхолестеринемія (ГХС) (37 (48 %) хворих) та комбінована ДЛП (31 (40 %) хворий). Ізольована гіпертригліцеридемія діагностувалась у 9 (12 %) хворих.

У 26 (29 %) хворих були діагностовані початкові порушення вуглеводного обміну (гіперглікемія натще та/або порушення толерантності до глюкози). При цьому інсулінорезистентність (ІР) виявлялась у 60 (66 %) хворих.

Серед пацієнтів, які були включені в дослідження, у 41 (45 %) хворого також виявлялись субклінічні порушення пуринового обміну у вигляді гіперурикемії (ГУЕ) (підвищення рівня сечової кислоти в крові вище ніж 360 мкмоль/л (рекомендації Європейської ліги з боротьби з ревматизмом)) [18].

При ультразвуковому дослідженні загальних сон–них артерій у 17 (19 %) хворих було виявлене збільшення показника товщини інтими-медії (ТІМ), у 22 (24 %) хворих — атеросклеротичні бляшки.

Оцінка функції нирок з урахуванням класифікації хронічної хвороби нирок (ХХН) (KDIGO, 2012) дозволила виявити нормальну або підвищену швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) у 24 (26 %) хворих, незначне зниження ШКФ — у 58 (64 %) хворих, зниження ШКФ від незначного до помірного — у 9 (10 %) хворих. Мікроальбумінурія (МАУ) виявлялась у 7 (8 %) хворих.

Група обстежених включала також 45 (49 %) хворих на серцеву недостатність (СН) І стадії зі збереженою фракцією викиду (І і ІІ функціональних класів за NYHA).

У дослідження не включались хворі на симптоматичні АГ, цукровий діабет, гострі та хронічні запальні процеси, ХХН IV–V стадії, тяжкі захворювання печінки, гострий коронарний синдром, СІХС та СН високих градацій.

Як контрольна група були обстежені 12 практично здорових осіб (6 чоловіків і 6 жінок) віком від 27 до 50 років.

Обстеження всіх хворих було проведено на базі спеціалізованого відділення гіпертензій і захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України».

Для класифікації ГХ, факторів ризику (ДЛП, АО, початкові порушення вуглеводного обміну), уражень органів-мішеней використовували рекомендації Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2013) [5].

Обстеження хворих включало загальноклінічні, лабораторні та інструментальні методи.

Виявлення АО проводили за допомогою антропометричного вимірювання: зріст, маса тіла з обчисленням індексу маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ = маса тіла (кг)/зріст2 (м2).

Рівні ліпідів крові визначали ферментативним методом за допомогою аналізатора Humareazer 2106-1709 (Німеччина). Рівні глюкози, креатиніну, сечовини та сечової кислоти вимірювали ферментним методом за допомогою аналізатора Humareazer-2000 (Німеччина).

Визначення рівнів у крові ВЕФР, Анг-2, інсуліну та високочутливого С-реактивного протеїну (вчСРП) проводили імуноферментним методом за допомогою імуноферментного аналізатора ImmunoChem-2100 (США) з використанням наборів реагентів таких фірм: Invitrogen (США) (для ВЕФР); R&D Systems (США) (для Анг-2); DRG (Німеччина) (для інсуліну); DRG (Німеччина) (для вчСРП).

Визначення ІР проводили методом обчислення індексу НОМА (Homeostatic Model Assessment) [3].

Рівні МАУ також визначали імуноферментним методом з використанням наборів фірми «Гранум» (Україна).

Дослідження морфофункціональних параметрів серця проводили стандартним методом ехокардіографії у В- і М-режимі з використанням ультра–звукового комплексу «Ultima PA». Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) та індекс ММЛШ (ІММЛШ) обчислювали за формулою Американського товариства ехокардіографії. Гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) діагностували при підвищенні ІММЛШ від 115 г/м2 (у чоловіків) і вище 95 г/м2 (у жінок).

Стан загальних сонних артерій і оцінку ТІМ проводили за даними ультразвукового дослідження з кольоровим допплерівським картуванням кровообігу та використанням ультразвукового сканера LOGIQ-5 (США). За нормальне значення ТІМ брали величину 0,9 мм і менше. За збільшення ТІМ брали її значення вище 0,9 мм. Критерієм наявності атеросклеротичної бляшки був показник ТІМ вище 1,5 мм або локальне потовщення загальної сонної артерії на 0,5 мм або на 50 % вище від рівня ТІМ у навколишніх ділянках судини [2].

Виявлення стенокардії і визначення її функціонального класу проводили за допомогою ступінчасто-зростаючої проби з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі. Оцінку функціонального класу СН проводили за допомогою стандартної проби з 6-хвилинною ходьбою.

Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою комп’ютерної програми SPSS-21 для Windows XP із використанням методів описової статистики, U-критерію Манна — Уїтні, кореляційного аналізу (r Спірмена), методу логістичної регресії. При статистичній обробці даних використовували критерій згоди Колмогорова — Смирнова для перевірки на нормальність. Отримані в роботі дані подані у вигляді медіани й інтерквартильного інтервалу (Me [25%; 75%]) у зв’язку з тим, що включені в аналіз –ознаки не мали нормального розподілу в групах.

Величина довірчого інтервалу як статистично достовірного в цьому дослідженні становила 95 % (рівень значущості p = 0,05).

Результати та обговорення

На підставі даних проведеного дослідження виявлено достовірне підвищення рівнів у крові вивчених факторів активації ангіогенезу — ВЕФР і Анг-2 у цілому в групі хворих на ГХ порівняно з практично здоровими особами контрольної групи (табл. 1). Достовірної різниці вивчених факторів у групі хворих і практично здорових осіб залежно від статі та віку не було виявлено.

Аналіз рівнів ВЕФР і Анг-2 в крові хворих на ГХ залежно від ступеня ГХ показав, що у хворих на ГХ 3-го ступеня рівень Анг-2 в крові (2276,80 (1934,86; 2663,99) пг/мл) був достовірно (р < 0,001) вищий за такий у хворих на ГХ 2-го ступеня (1770,20 (1657,88; 1940,85) пг/мл). При цьому рівні Анг-2 в крові хворих на ГХ 2-го і 3-го ступеня були достовірно вищі (р < 0,001), ніж у практично здорових осіб.

Рівні в крові ВЕФР у хворих на ГХ 2-го і 3-го ступенів достовірно не відрізнялись.

У роботі виявлені особливості змін рівнів Анг-2 у крові хворих на ГХ залежно від наявності ряду метаболічних порушень.

Так, встановлено, що у хворих на ГХ, яка мала перебіг на фоні АО, рівні Анг-2 в крові були достовірно вищі, ніж у хворих на ГХ із нормальною масою тіла (табл. 2).

Виявлене достовірне (р < 0,001) підвищення рівня Анг-2 в крові хворих на ГХ із наявністю початкових субклінічних порушень вуглеводного обміну (з гіперглікемією натще та/або з порушенням толерантності до глюкози) (2388,68 (2018,76; 2775,88) пг/мл) порівняно з хворими на ГХ без порушень вуглеводного обміну (1894,45 (1725,20; 2263,80) пг/мл).

Також було встановлено, що рівні Анг-2 в крові хворих на ГХ, у яких реєструвалось субклінічне порушення пуринового обміну у вигляді ГУЕ, достовірно вищі (2099,20 (1913,88; 2421,78) пг/мл, р < 0,001) за такі у хворих обстеженої групи з нормальними рівнями в крові сечової кислоти (1858,77 (1727,98; 2286,49) пг/мл).

Аналіз характеру змін рівнів Анг-2 у крові хворих на ГХ залежно від наявності і типу ДЛП показав достовірне підвищення рівнів даного фактора в крові хворих із комбінованою ДЛП (2140,70 (1881,75; 2652,65) пг/мл, р < 0,05) порівняно з хворими, у яких виявлялась ізольована ГХС (1912,75 (1736,30; 2315,68) пг/мл).

На відміну від наведених змін рівнів Анг-2 у крові хворих на ГХ з різними порушеннями метаболізму достовірної різниці рівнів у крові ВЕФР у цих хворих залежно від указаних вище метаболічних порушень не було виявлено.

При подальшому аналізі рівнів Анг-2 у хворих на ГХ залежно від наявності таких клінічних особливостей перебігу ГХ, як ІХС, стабільна стенокардія та СН, ГЛШ та збільшення ТІМ або наявність атеросклеротичної бляшки, наявність МАУ та зниження ШКФ, достовірних їх відмінностей не було виявлено.

Одночасно виявлено достовірне підвищення рівнів ВЕФР у крові хворих на ГХ, у яких діагностувалась стабільна стенокардія напруження за даними велоергометрії (208,41 (142,74; 261,46) пг/мл, р < 0,01), порівняно з хворими без стенокардії (152,68 (101,75; 193,38) пг/мл).

Інших особливостей у рівнях ВЕФР у хворих на ГХ залежно від наявності вищезазначених клінічних особливостей перебігу захворювання виявлено не було.

Проведення кореляційного аналізу між рівнями ВЕФР і Анг-2 в крові та клінічними, гемодинамічними, структурними і метаболічними показниками у хворих на ГХ виявило найбільшу кількість кореляцій з рівнем Анг-2 у крові.

Так, рівень Анг-2 у крові в цілому по групі хворих на ГХ достовірно позитивно корелював: із масою тіла (+0,51; р < 0,001), ІМТ (+0,49; р < 0,001); рівнями АТ (з рівнем діастолічного АТ (+0,49; р < 0,001) і систолічного АТ (+0,37; р < 0,001); маркером запалення — рівнем у крові вчСРП (+0,44; р < 0,05) та рівнем глюкози крові натще (+0,40; р < 0,001).

Стосовно кореляційних зв’язків рівнів у крові ВЕФР була виявлена лише одна достовірна позитивна кореляція цього фактора з рівнем у крові загального холестерину (+0,36; р < 0,001).

Підсумовуючи результати проведеного дослі–дження, слід констатувати, що у хворих на ГХ виявляється значне підвищення рівнів у крові активаторів ангіогенезу — ВЕФР і Анг-2. При цьому необхідно вказати, що зміни рівнів Анг-2 у крові достовірно асоціюються з тяжкістю ГХ та наявністю у хворих таких метаболічних порушень, як АО, субклінічні порушення вуглеводного і пуринового обмінів, а також з особливостями ДЛП. Вказані асоціації підтверджуються виявленими позитивними кореляційними зв’язками між рівнями Анг-2 в крові і показниками, що характеризують вираженість АО, рівнем глюкози натще, показниками АТ. Важливим також є те, що у хворих на ГХ виявляється позитивна кореляція між рівнем Анг-2 і специфічним маркером запалення — вчСРП.

Результати вивчення рівнів ВЕФР у крові хворих на ГХ не дозволили встановити такої кількості взаємозв’язків із показниками, що характеризують особливості перебігу ГХ. У той же час дуже важливою може бути виявлена асоціація стабільної стенокардії з підвищенням рівнів у крові ВЕФР.

Отже, результати дослідження свідчать про виражене підвищення продукції таких потужних активаторів ангіогенезу або проангіогенних факторів, якими є ВЕФР і Анг-2.

Велику увагу привертає до себе факт, що продукція такого проангіогенного фактора, як Анг-2, достовірно підвищується при збільшенні тяжкості ГХ та у разі поєднання ГХ з рядом метаболічних порушень, які значно підвищують у хворих ризик розвитку серцево-судинних ускладнень: АО, гіперглікемії натще та порушення толерантності до глюкози і ГУЕ. При цьому рівень даного фактора в крові також достовірно корелює і з рівнями АТ, ІМТ, рівнем глюкози крові натще та вчСРП.

Взаємозв’язки рівня ВЕФР з особливостями перебігу ГХ не такі явні, але підвищення його рівня при поєднанні ГХ зі стабільною стенокардією свідчить, що найбільша активація продукції ВЕФР також асоціюється з підвищенням загального серцево-судинного ризику хворих.

З огляду на наведені вище дані про потужні прозапальні та проліферативні властивості вивчених факторів ангіогенезу, про їх здатність ініціювати не тільки ангіогенез, а й патологічне ремоделювання судин та атерогенез [6, 10, 14, 19], найбільш імовірно припустити, що підвищення продукції ВЕФР і Анг-2 при ГХ може бути проявом компенсаторної реакції на підвищення системного АТ та зниження перфузії органів і тканин. Але така компенсаторна реакція з такою гіперактивацією проангіогенних факторів у першу чергу, напевне, призводить до ураження судинної стінки, а не до фізіологічного ангіогенезу, тому що відбувається вже на фоні існуючої системної гіпертензії.

Тобто виявлена в дослідженні активація продукції проангіогенних факторів у хворих на ГХ, особ–ливо при тяжкій ГХ та наявності прогностично несприятливих метаболічних порушень, є одним із дуже важливих факторів патогенезу ГХ, відіграє значну роль у прогресуванні ГХ, розвитку серцево-судинних ускладнень і потребує розробки адекватних методів її своєчасної корекції.

Висновки

1. У хворих на ГХ виявлено достовірне підвищення рівнів у крові потужних проангіогенних факторів — ВЕФР і Анг-2 порівняно з практично здоровими особами.

2. Встановлено, що рівні Анг-2 у крові достовірно зростають у хворих на ГХ при підвищенні тяжкості самої ГХ та при асоціації ГХ із такими метаболічними порушеннями, як АО, гіперглікемія натще, порушення толерантності до глюкози, ГУЕ та комбінована ДЛП.

3. Виявлено достовірне більш виражене підвищення рівнів ВЕФР у крові хворих на ГХ, що має перебіг у поєднанні зі стабільною стенокардією напруження, ніж у хворих на ГХ без стенокардії.

4. Отримані в роботі дані про виражене підвищення продукції ВЕФР і Анг-2 у хворих на ГХ, особ–ливо при її тяжкому перебізі та асоціації з порушеннями вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів, вказують на важливу роль факторів активації ангіогенезу в патогенезі як самої ГХ, так і в розвитку серцево-судинних ускладнень, і на необхідність своєчас–ної адекватної корекції виявлених порушень.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А., Пархоменко А.Н. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение // Укр. кард. журнал. — 2011. — № 4. — С. 87-95.

2. Серцево-судинні захворювання. Рекомендації з діагностики, профілактики та лікування // За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая. — К.: Моріон, 2011. — 400 с.

3. Borona E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis Model Assessment Closely Mirrors the Glucose Clamp Technique in the Assessment of Insulin Sensitivity // Diabet. Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-64.

4. Chen C.H., Walterscheid J.P. Plaque angiogenesis versus compensatory arteriogenesis in atherosclerosis // Circ. Res. — 2006. — Vol. 99. — P. 787-789.

5. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension // J. of Hypertension. — 2013. — № 31. — Р. 1281-1357.

6. Fiedler U., Reiss Y., Scharpfenecker M. et al. Angiopoetins: a link between angiogenesis and inflammation // Trend. Immunol. — 2006. — Vol. 27. — P. 552-558.

7. Hiyama T., Tanaka T., Endo S. et al. Angiogenesis in athe–rosclerotic plaque obtained from carotid endarterectomy: association between symptomatology and plaque morphology // Neurol. Med. Chir. — 2010. — Vol. 50. — P. 1056-1061.

8. Holash J., Davis S., Papadopoulos N. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects // PNAS. — 2002. — Vol. 99, № 17. — P. 1393-1398.

9. Hughes C.C. Endothelial-stromal interaction in angioge–nesis // Curr. Opin. Hematol. — 2008. — Vol. 15. — P. 204-209.

10. Iribarren C., Phelps B.H., Darbinian J.A. et al. Circula–ting angiopoietins-1 and -2, angiopoietin receptor Tie-2 and vascular endothelial growth factor-A as a biomarkers of acute myocardial infarction: a prospective nested case-control study // BMS Cardivasc. Disord. — 2011. — Vol. 11, № 31. — Р. 11-31.

11. Korff T., Ernst E., Nobiling R. et al. Angiopoetin-1 mediates inhibition of hypertension-induces release of angiopetin-2 from endothelial cells // Cardiovascular Research. — 2012. — Vol. 94. — P. 510-518.

12. Khurana R., Simons M., Martin G. et al. Role of angiogenesis in cardiovascular disease: a critical appraisal // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 1813-1824.

13. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis // Nature. — 2011. — Vol. 473. — P. 317-332.

14. Lieb W., Safa R., Benjamin E.J., Xanthakis V. et al. Vascular endothelial growth factor, its soluble receptor, and hepatocyte growth factor: clinical and genetic correlates and association with vascular function // European Heart Journal. — 2009. — Vol. 30. — Р. 1121-1127.

15. Steeghs N., Gelderblom H., Roodt J.O. et al. Hypertension and rarefaction during treatment with telatinib, a small molecule angiogenesis inhibitor // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14. — P. 3470-3476.

16. Struijker-Boudier H.A.J., Agabiti-Rosei E. The microcirculation and the haemodynamics of hypertension // ESH Clinical Practice Newsletters. — 2011. — P. 67-68.

17. Zachary I., Morgan R.D. Therapeutic angiogenesis for cardiovascular disease: biological context, challenges, prospects // Heart. — 2011. — Vol. 97. — P. 181-189.

18. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: diagnosis. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65. — P. 1301-1311.

19. Zhang J., Silva T., Yarivinsky T. et al. VEGF Blockade inhibits lymphocyte recruitment and ameliorates immune-mediated vascular remodeling // Circ. Res. — 2010. — Vol. 107. — P. 408-417.