Международный неврологический журнал 1 (87) 2017
Вернуться к номеру
Комбінації напроксену з триптанами, габапентином, прегабаліном та міорелаксантами
Авторы: Свиридова Н.К.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
Сьогодні, як і раніше, актуальними для невролога залишаються проблеми гострого й хронічного болю: головний біль (мігрень, кластерний біль), гострий біль у різних відділах спини, гострий та хронічний біль у нижній частині спини (комбінація з міофасціальним синдромом). Існує багато даних щодо знеболюючої ефективності одноразової дози пероральних анальгетиків, проте на перший план сьогодні виходять швидкодіючі протибольові препарати та їх можливі комбінації, що призводять до ефективного й тривалого знеболювання, а також суттєво знижують побічний ефект максимально допустимої дози окремо взятого препарату. Пропонується оцінка можливості комбінацій нестероїдного протизапального препарату напроксен з іншими препаратами, такими як триптани, габапентин, прегабалін, міорелаксанти. Оцінюється можливість зменшення доз у комбінації для зниження ризику розвитку побічних дій у пацієнтів з коморбідною патологією.
Сегодня, как и прежде, актуальными для невролога остаются проблемы острой и хронической боли: головная боль (мигрень, кластерная боль), острая боль в разных отделах спины, острая и хроническая боль в нижней части спины (комбинация с миофасциальным синдромом). Существует много данных об обезболивающей эффективности однократной дозы пероральных анальгетиков, однако на первый план сегодня выходят быстродействующие противоболевые препараты и их возможные комбинации, которые приводят к эффективному и длительному обезболиванию, а также существенно снижают побочный эффект максимально допустимой дозы отдельно взятого препарата. Предлагается оценка возможности комбинаций нестероидного противовоспалительного препарата напроксен с другими препаратами, такими как триптаны, габапентин, прегабалин, миорелаксанты. Оценивается возможность уменьшения доз в комбинации для снижения риска развития побочных действий у пациентов с коморбидной патологией.
Today, as before, the problem of acute and chronic pain: headache (migraine, cluster pain), acute pain in different parts of the back, acute and chronic pain in the lower back (a combination with myofascial syndrome) — remains relevant to the neurologist. There is a lot of data on analgesic effectiveness of a single dose of oral analgesics, but today, there comes to the fore the fast acting analgesics and their possible combinations that lead to effective and durable pain relief, as well as significantly reduce the side effect of the maximum dose of a single drug. It is proposed to assess the possibility of a combination of non-steroidal anti-inflammatory agent naproxen with other drugs, such as triptans, gabapentin, pregabalin, muscle relaxants. We have evaluated the possibility of reducing the doses in combination to decrease the risk of side effects in patients with comorbid disorders.
Ключевые слова
напроксен; комбінація; габапентин; прегабалін; триптани; міорелаксанти
напроксен; комбинация; габапентин; прегабалин; триптаны; миорелаксанты
naproxen; combination; gabapentin; pregabalin; triptans; muscle relaxants
Сьогодні, як і раніше, актуальними для невролога залишаються проблеми гострого й хронічного болю: головний біль (мігрень, кластерний біль), гострий біль у різних відділах спини, гострий та хронічний біль у нижній частині спини (комбінація з міофасціальним синдромом). Європейське епідеміологічне дослідження, проведене за допомогою анкетування 1659 респондентів, продемонструвало, що біль є найбільш актуальною проблемою в досліджуваній групі населення (55,2 %), та засвідчило поширеність психічних розладів, які значно перевищують рівень депресії й тривоги (11,6 %) [1, 16]. За статистикою тимчасової втрати працездатності встановлено, що біль залишається другою за частотою причиною звернення до лікаря більше ніж у 60 % хворих, а пов’язане з цим обмеження руху й фізичної активності на тлі больового синдрому суттєво знижує якість життя хворих. Незважаючи на фармакологічні розробки й рекомендації щодо принципів адекватної протибольової терапії, пацієнти не завжди отримують відповідну допомогу при лікуванні, що пов’язано з наявністю кількох механізмів формування болю: ноцицепції, периферичної сенситизації, центральної сенсибілізації, структурних перебудов [2, 5, 17]. У рекомендаціях з лікування больового синдрому призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) залишається обов’язковим навіть у разі відсутності очевидного пошкодження тканин або процесу запалення. Однак оптимальне використання НПЗП та опіоїдних анальгетиків або комбінації цих груп препаратів у популяції хворих із хронічним болем сьогодні залишається предметом чисельних досліджень. Є багато даних щодо знеболюючої ефективності одноразової дози пероральних анальгетиків, проте на перший план сьогодні виходять швидкодіючі протибольові препарати та їх можливі комбінації, що призводять до ефективного й тривалого знеболювання, а також суттєво знижують побічний ефект максимально допустимої дози окремо взятого препарату.
З огляду на ці дані в багатьох роботах зараз розглядається комбінований підхід до використання лікарських препаратів, особливо для зняття вираженості гострого больового синдрому в пацієнтів. Так, у роботі Y. Mehmood et al. (2016) [8] аналізувались комбінації препаратів для лікування подагри: один з них — напроксен натрію (підтримує протизапальний та анальгетичний ефект в організмі протягом 12 годин), а інший лікарський засіб — колхіцин (антиподагричний препарат). Після перорального введення напроксен діє як препарат, що підтримує дозування вивільнення полімерів дії. У дослідженні використовували методи пропорційного розподілу комбінації препаратів: 1-ша група отримувала тільки напроксен натрію, гранули; 2-га група також отримувала ці гранули, але їх змішували з порошком колхіцину й іншими неактивними інгредієнтами. При порівнянні двох груп було доведено, що метод комбінування колхіцину з напроксеном зарекомендував себе як простий і економічно ефективний вибір тактики лікування, а отримані результати були задовільними й показали добрий підтримуючий профіль вивільнення протягом 12 годин.
Ще одним актуальним напрямком є оцінка ефективності лікування мігрені, що є хронічним неврологічним розладом з однорічним періодом поширеності у 18 % жінок і 5 % чоловіків розвинених країн світу. З огляду на те, що мігрень і пов’язані з нею симптоми, включаючи нудоту, блювання, світлобоязнь та фонофобію, істотно впливають на якість життя та витрати на лікарські засоби, пошук препаратів для профілактики нападів або лікування гострих нападів є на сьогодні актуальним питанням. У розрізі цього питання варто згадати триптани й ерготамін, які, як правило, забезпечують виражене ослаблення симптомів розвитку нападів мігрені. Але слід зауважити, що зафіксовано цілий ряд небажаних явищ, пов’язаних з лікуванням триптанами й ерготамінами, особливо у високих дозах та при тривалому прийомі (нудота, сонливість, втома й дискомфорт у грудній клітці). Іншим аспектом застосування препаратів групи триптанів є можливе збільшення ризику серйозних серцево-судинних ускладнень, таких як тромбоутворення, інфаркт міокарда та інсульт. Застосовувані в сучасній світовій практиці схеми та алгоритми лікування з використанням суматриптану, елетриптану, золмітриптану або комбінованого лікування з використанням суматриптану й напроксену пов’язані зі статистично значущим збільшенням шансів будь-якої несприятливої події або пов’язаних з лікуванням несприятливих подій порівняно з плацебо. Доведено, наприклад, що алмотриптан був значною мірою пов’язаний з підвищеним ризиком блювання, на той час як при прийомі усіх інших триптанів прояви були меншими порівняно з плацебо. Було доведено, що триптани й ерготамін були пов’язані з більш високими коефіцієнтами будь-якого побічного ефекту порівняно з використанням тільки НПЗП. Слід враховувати численні оцінки ефективності комбінації між цими групами препаратів, що вказують на порівнянність та добрий профіль переносимості їх комбінацій.
На основі цього в роботі S. Law et al. (2016) [4] було подано оновлену версію лікування нападів мігрені: «Суматриптан плюс напроксен для лікування гострих нападів мігрені», що наведена в огляді Cochrane. Вірогідно встановлено, що з огляду на унікальність різних механізмів дії при вираженому болі комбіноване застосування препаратів може забезпечити ефективне зменшення болю при мігренозному нападі. Цього висновку щодо ефективності лікування дослідники дійшли, використовуючи Кокранівський центральний реєстр контрольованих випробувань (CENTRAL) через Cochrane Registries досліджень Online (CRSO) до 28 жовтня 2015 року, MEDLINE з 1946 по 28 жовтня 2015 року і EMBASE з 1974 року до 28 жовтня 2015 року, дві бази даних (www.gsk-clinicalstudyregister.com і www.clinicaltrials.gov). В огляд були включені 13 досліджень з використанням суматриптану 85 мг (або 50 мг) плюс напроксен 500 мг для купірування нападів мігрені легкої, середньої або сильної інтенсивності. Дванадцять досліджень надали дані для аналізу: 3663 учасники отримали комбіноване лікування, 3682 — плацебо, 964 — суматриптан і 982 — напроксен. Були отримані такі результати: використання 50 мг суматриптану в комбінації з напроксеном 500 мг істотно не змінює результат. Лікування нападу на ранній стадії, коли біль був легкого ступеня вираженості, показало значно кращий результат, ніж лікування нападів мігрені, при яких біль був помірного або тяжкого ступеня. Побічні ефекти були легкого або помірного ступеня вираженості, комбіноване лікування покращувало результати порівняно з монотерапією та зменшувало побічні ефекти, які були менш частими при терапії з напроксеном, ніж із суматриптаном. Було зроблено висновок, що комбінована терапія була ефективною в гострій стадії лікування мігрені й ефект був більшим, ніж при використанні тієї ж дози суматриптану або напроксену окремо. Побічні ефекти були більш поширені при комбінації із суматриптаном, ніж з плацебо або напроксеном. Дослідження за останні кілька років показали, що використання НПЗП, таких як напроксен, особливо при розвитку хронічних захворювань, може знизити ризик виникнення або навіть відстрочити початок хвороби Альцгеймера. Було запропоновано кілька механізмів нейропротекторної активності НПЗП, передбачалося, що їх нейропротекторний ефект не залежить від здатності пригнічувати ферментні ізоформи циклооксигенази (ЦОГ). Було також відзначено, що ці препарати мають антиоксидантну активність і регулярне використання НПЗП може знизити ризик розвитку хвороби Паркінсона [12].
Неспецифічний біль у спині є іншою частою причиною звернення до лікаря, що вимагає комбінованого підходу, корекції й усунення не тільки ноцицептивного, але й нейропатичного болю. З урахуванням того факту, що центральні механізми розвитку больового синдрому додатково задіяні при наявності пошкодження нервового волокна, доцільним є застосування комбінованої протибольової терапії, до складу якої слід включити препарати, що діють на обидві ланки — центральну та периферичну. При виборі тактики лікування важливим напрямком є зняття місцевого болю та запалення, що так чи інакше виникає внаслідок локального накопичення продуктів обміну арахідонової кислоти. Доведену ефективність у даному випадку мають НПЗП, але є докази того, що ефективно впливають на центральну складову комплексного больового синдрому, який супроводжується пошкодженням нервової тканини, габапентин та прегабалін, що належать до протисудомних препаратів. Ця група антиконвульсантів була розроблена як спазмолітичні агенти для лікування генералізованих чи парціальних епілептичних припадків, стійких до звичайних методів лікування. Однак у рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях було встановлено, що габапентин також ефективний при лікуванні болю запального й нейропатичного походження, такого як постгерпетична невралгія або діабетична полінейропатія. Хоча прегабалін не так широко досліджений, як габапентин, останнім часом у багатоцентрових дослідженнях встановлено, що він ефективний при лікуванні післяопераційного зубного болю, діабетичної полінейропатії.
На багатьох моделях ноцицепції було доведено, що габапентин зменшує механічну та теплову гіперчутливість, пов’язану з моделями пошкодження нерву запального характеру. Прегабалін аналогічним чином знижує механічну або теплову гіперчутливість, тому був зроблений висновок щодо дії габапентину й прегабаліну на моделях ноцицепції, що аналогічна дії НПЗП, таких як напроксен. Отже, НПЗП не змінюють ноцицептивний поріг, але нормалізують знижений поріг ноцицепції, індукований запальною травмою [14], що може бути рекомендовано в комбінованій терапії.
W. Robert та співавт. (2012) встановили, що синергічна взаємодія габапентину або прегабаліну з напроксеном відображає потенціювання ефекту. Отже, основна перевага цього комбінованого лікування полягає в можливості управляти дуже низькими дозами кожного препарату в комбінації для досягнення значного скорочення запальної реакції та підвищення протизапальної дії. Комбінація препаратів з низькими дозами має велику перевагу над монотерапією для лікування хронічного болю, особливо серед населення похилого віку, що знаходиться в зоні підвищеного ризику з боку нирок і шлунково-кишкового тракту. Був зроблений висновок, що застосування терапії на основі комбінації габапентину або прегабаліну з напроксеном може бути ефективним підходом до полегшення болю запального походження [14].
У роботі R.W. Hurley et al. (2002) [10] на моделях невропатичної й запальної ноцицепції доведено, що габапентин або прегабалін при комбінації з напроксеном забезпечує ефективне зниження теплової гіпералгезії й процесу запалення на моделі периферичного запалення. У дослідженні використовували: габапентин, прегабалін, напроксен або фіксовану дозу габапентин + напроксен або прегабалін + напроксен. Ноцицептивний поріг визначали за тестом променевої теплоти за допомогою плетизмометрії. Отримані результати показали, що габапентин + напроксен і прегабалін + напроксен можуть взаємодіяти синергічно або адитивно щодо зниження теплової гіпералгезії, пов’язаної з периферичним запаленням. Отже, застосування габапентину або прегабаліну в комбінації з низькими дозами напроксену довело терапевтичні переваги для клінічного лікування персистуючого болю при запаленні. Інші клінічні дослідження фармакокінетики щодо взаємодії габапентину енакарбілу з напроксеном і циметидином також підтвердили ефективність комбінації [15]. Пацієнти отримували такі дози: 1200 мг габапентину енакарбілу кожну добу, за яким призначали або напроксен (500 мг двічі на добу), або циметидин (400 мг чотири рази на добу) з подальшим поєднанням. Спільне введення габапентину енакарбілу та напроксену або циметидину може використовуватися в комбінованій терапії.
У роботі H.R. Amiri et al. (2016) [11] показано, що переважне знеболювання можна розглядати як метод не тільки полегшення післяопераційного болю, але і зниження дози анальгетика. Оцінювали ефективність щодо аналгезії прегабаліну, ацетамінофену, напроксену й декстрометорфану в хірургії при оперативних втручаннях на шиї для зменшення інтенсивності болю порівняно з морфіном. Дане дослідження було проведене в рандомізованому подвійному сліпому клінічному випробуванні. Пацієнти були рандомізовані на дві групи по 40 осіб за допомогою простого методу рандомізації. Одна група отримувала комбінацію 15 мг/кг ацетамінофену, 2,5 мг/кг прегабаліну, 7 мг/кг напроксену і 0,3 м/кг декстрометорфану перорально за одну годину до операції. Післяопераційний біль, який аналізували через 0, 2, 4, 6, 12 і 24 години після операції, був значно нижчим у групі комбінації, ніж у контрольній групі (р = 0,014; р = 0,003; р = 0,00; р = 0,00; р = 0,00 відповідно). Загальна кількість доз морфіну для покращення аналгезії в першій групі була на 45 % нижче, ніж в іншій групі. Побічні ефекти були подібними в обох групах. Був зроблений висновок, що передопераційна пероральна доза прегабаліну, ацетамінофену, декстрометорфану й напроксену за одну годину перед операцією є ефективним методом зниження післяопераційного болю, що сприяє зниженню дози морфіну в пацієнтів, які перенесли радикальне розсічення шиї.
Не менш поширеною проблемою в лікуванні хворих із гострим та хронічним болем є проблема неспецифічного болю в спині за наявності так званого міофасціального синдрому, або мязово-тонічного компонента. Такі випадки також потребують специфічного підходу для покращення лікування. Найкращим вибором лікування описаного больового синдрому буде комбінована терапія, до складу якої включаються НПЗП та міорелаксанти. До найбільш вживаних серед спеціалістів засобів, що мають міорелаксуючий ефект, на сьогодні належать тизанідин та тіоколхікозид. Комбінована терапія за допомогою НПЗП та тіоколхікозиду показала більш ефективні результати для лікування болю в попереку, ніж монотерапія тільки НПЗП. Крім того, комбінація добре переноситься й не дає більше побічних реакцій, ніж при монотерапії [12]. Для комбінації з тіоколхікозидом найчастіше використовують похідні фенамінової кислоти, оксиками, похідні пропіонової кислоти (напроксен) [12]. Це підтверджує ефективність застосування комбінованого лікування.
В іншій актуальній роботі з даної проблематики, N.K. Jain et al. (2002) [13], оцінювали модуляцію НПЗП-індукованих антиноцицептивних і протизапальних ефектів агоністів альфа-2-адренорецепторів (тизанідину). Тизанідин, альфа-2-адренергічний агоніст рецептора з міоспазмолітичною дією, показаний для лікування болю в спині та може вільно застосовуватися в комбінації з НПЗП. Тизанідин (0,25 мг/кг) і клонідин (0,25 мг/кг) значно посилювали антиноцицептивну й протизапальну дію НПЗП (напроксен). Тизанідин забезпечує гастропротекцію шляхом стимуляції шлункових і центральних альфа-2-адренорецепторів. Це дослідження довело, що тизанідин не тільки підсилює анальгезуючу та протизапальну дію НПЗП, але і покращує гастроінтестинальну переносимість НПЗП через модуляцію центральних альфа-2-рецепторів. Доведено, що терапія тизанідином і НПЗП є новим підходом до лікування ноцицептивних/запальних захворювань з підвищеною шлунковою переносимістю НПЗП.
На засіданнях Консультативного комітету FDA США 2005 і 2014 рр. [1] щодо НПЗП і серцево-–судинного ризику розглядалися питання, пов’язані з їх використанням. База даних свідчить про те, що ризик серцево-судинних подій корелює з ЦОГ-2, а застосування напроксену пов’язане з мінімальним ризиком серцево-судинних подій (Clinical Pharmacology and Cardiovascular Safety of Naproxen, 2016). Механізм дії напроксену, як і інших НПЗП, не до кінця зрозумілий, він належить до блокаторів простагландин-синтетази [3]. Напроксен пригнічує ЦОГ і є неселективним і оборотним інгібітором як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2. Це гальмування призводить до зниження вироблення протизапальних простагландинів, що регулюється ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Напроксен має системну знеболювальну, протизапальну та жарознижуючу дію [2, 3] і тому вважається препаратом для неспецифічного лікування мігрені. Крім того, інгібує тромбоцитарну ЦОГ з подальшим пригніченням утворення тромбоксану А2, потенційного агента агрегації, що може мати значення для профілактичної терапії мігрені. Дані досліджень на моделях тварин з індукованим запаленням припускають, що суматриптан і напроксен діють на різні набори клітинних мішеней, асоційованих з мігренозним болем і запаленням [2]. Він широко використовується при лікуванні артриту, менструальних спазмів, подагри, розтягнень і деформацій, а також при гострих больових станах [1]. Серед більшості НПЗП напроксен має найменший ризик розвитку серцево-судинних ускладнень з огляду на той факт, що він несуттєво збільшує систолічний артеріальний тиск, який може відігравати важливу роль у пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією. Отже, напроксен має нейтральний вплив на серцево-судинну систему [4]. Американська асоціація серця й Американський коледж гастроентерології опублікували рекомендації, у яких напроксен названий препаратом вибору серед НПЗП у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком [6].
На увагу сучасного українського лікаря заслуговує лікарський засіб Налгезін. У препараті напроксен наявний у формі натрієвої солі, завдяки чому Налгезін чинить виражений знеболюючий ефект вже з 15-ї хвилини після прийому. Препарат доступний у двох формах — 275 мг (Налгезін), 550 мг (Налгезін форте) та може успішно комбінуватися з різними групами препаратів, що широко застосовуються для лікування больового синдрому. Слід також зауважити, що дія препарату триває 12 годин, у результаті чого Налгезін залежно від вираженості больових відчуттів може зручно призначатися за такими схемами:
— Налгезін форте: 1,5 табл. зранку + 1 табл. ввечері;
— Налгезін: від 1 до 3 табл. зранку + 1–2 табл. ввечері.
Висновки
У ході проведеного аналізу були встановлені такі закономірності:
— комбінація суматриптану з напроксеном показує кращий результат, ніж монотерапія, щодо зняття гострих нападів мігрені;
— комбінація напроксену з габапентином або прегабаліном має синергічний вплив, що дає можливість використовувати менші дози препаратів у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку побічних дій;
— поєднання тіоколхікозиду та тизанідину з НПЗП (напроксен) показало більш ефективні результати для лікування болю в попереку, ніж монотерапія;
— доведено, що напроксен має найменший ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Відмічається той факт, що він несуттєво впливає на систолічний артеріальний тиск, що може відігравати важливу роль у пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією;
— Налгезін та Налгезін форте — високоякісні препарати напроксену натрію, що можуть ефективно застосовуватися для комбінованої терапії гострого та хронічного болю.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. Angiolillo D.J., Weisman S.M.Clinical Pharmacology and Cardiovascular Safety of Naproxen // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2016 Nov 8.
2. Lily P. Sumatriptan/Naproxen Sodium: A Review of Its Use in Adult Patients with Migraine / H. Yang. — Springer International Publishing Switzerland, 2013.
3. Treximet (sumatriptan and naproxen sodium) tablets: US prescribing information / GlaxoSmithKline. — Accessed 5 Dec 2012.
4. Law S. Sumatriptan plus naproxen for the treatment of acute migraine attacks in adults (Review) / Derry S., Moore R.A. // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — Issue 4. — No.: CD008541.
5. Angiolillo D.J. Clinical Pharmacology and Cardiovascular Safety of Naproxen / Dominick J. Angiolillo, Steven M. Weisman // American Journal of Cardiovascular Drugs. — 2016 Nov. — 8. — Р. 1-11.
6. Rostam A. Canadian consensus guidelineson long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks / Moayyedi P., Hunt R., Canadian Association of Gastroenterology Consensus Group // Aliment Pharmacol Ther. — 2009. — 29. — 481-96.
7. Weckwerth G.M., Simoneti L.F., Zupelari-Gonçalves P. et.al. Efficacy of naproxen with or without esomeprazole for pain and inflammation in patients after bilateral third molar extractions: A double blinded crossover study // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. — 2017. — 22(1). — 122-31.
8. Mehmood Y., Riaz H., Yousaf H. et al. Formulation and in vitro evaluation of colchicines and naproxen sodium sustain release tablets in combination for treatment of gout // Pak. J. Pharm. Sci. — 2016 Sep. — 29(5). — 1579-1586.
9. Thorlund К., Toor К., Wu P. et al. Comparative tolerability of treatments for acute migraine: A network meta-analys // Cephalalgia. — 2016, August 12.
10. Hurley R.W., Chatterjea D., Rose Feng M. Gabapentin and pregabalin can interact synergistically with naproxen to produce antihyperalgesia // Anesthesiology. — 2002 Nov. — 97(5). — 1263-73.
11. Amiri H.R., Mirzaei M., Beig Mohammadi M.T., Tavakoli F. Multi-Modal Preemptive Analgesia With Pregabalin, Acetaminophen, Naproxen, and Dextromethorphan in Radical Neck Dissection Surgery: A Randomized Clinical Trial // Anesth Pain Med. — 2016 Jul 2. — 6(4).
12. Mustafa Nevzat Ila Sanayii A.S. Thiocolchicoside and non-steroidal anti-inflammatory drug combinations. WO2010120253 A1.
13. Jain N.K., Kulkarni S.K., Singh A. Modulation of NSAID-induced antinociceptive and anti-inflammatory effects by alpha2-adrenoceptor agonists with gastroprotective effects // Life Sci. — 2002 May 3. — 70(24). — 2857-69.
14. Hurley R.W. Gabapentin and Pregabalin Can Interact Synergistically with Naproxen to Produce Antihyperalgesia / Robert W. Hurley, Debika Chatterjea, Meihua Rose Feng, Charles P. Taylor, Donna L. Hammond // Anesthesiology. — 2002. — 97. — 1263-73.
15. Lal R., Sukbuntherng J., Luo W. Clinical pharmacokinetic drug interaction studies of gabapentin enacarbil, a novel transported prodrug of gabapentin, with naproxen and cimetidine // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2010 May. — 69(5). — 498-507.
16. König H., Heider D., Lehnert T. et al. ESEMeD/MHEDEA 2000 investigators. Health status of the advanced elderly in six European countries: results from a representative survey using EQ-5D and SF-12 // Health Qual. Life Outcomes. — 2010. — Vol. 8. — P. 143.
17. Woolf C.J., Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain // Science. — 2000. — Vol. 288(5472). — P. 1765-1769.