Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №3, 2017

Вступ

Нефропатії, що перебігають із гематурією, являють найбільші диференційно-діагностичні труднощі через схожість клінічних проявів, особливо на ранніх стадіях захворювання, мають тенденцію до затяжного та хронічного перебігу, у ряді випадків призводять до хронічної ниркової недостатності [1–3]. Важливість диференційного підходу до діагностики цих захворювань обумовлена необхідністю вибору терапії у даної групи дітей [2–4]. Основним методом для диференційної діагностики нефропатій є проведення прижиттєвого морфологічного дослідження тканини нирки. За даними дослідників [5, 6], у 20–40 % пацієнтів після вивчення морфологічної характеристики біоптату було змінено клінічний діагноз.

Мета роботи: дослідити клінічні прояви, функціональний стан нирок і морфологічну характеристику нефропатій, що клінічно наведені синдромом гематурії у дітей, для покращення диференційної діагностики даних захворювань.

Матеріали та методи

Обстежено 158 дітей (91 хлопчик, 67 дівчаток) із хворобами нирок, що перебігають з гематурією, віком від 1 до 18 років (середній вік — 11,70 ± 0,35 року), які перебували на стаціонарному обстеженні та лікуванні в нефрологічному відділенні дитячої міської лікарні № 2 м. Дніпра та в республіканському нефрологічному центрі на базі дитячої міської лікарні № 7 м. Києва. В усіх випадках перший епізод гематурії (підрахована гематурія: > 10 в полі зору в двох послідовних аналізах сечі) виявлено при плановому обстеженні, за відсутності суб’єктивних скарг та екстраренальних проявів нефропатії, відсутності структурних змін нирок за даними ультразвукового дослідження. Зміни в аналізах сечі спостерігались не менше 1 року, зі збільшенням інтенсивності (від 50 тис. до масивної еритроциурії). Пацієнтам було клінічно встановлено діагнози: хронічного гломерулонефриту, гематурічна форма (ГН) (n = 103, вік — 13,10 ± 0,35 року), спадкового нефриту (СН) (n = 32, вік — 8,60 ± 0,85 року) за наявності еритроцитурії в сімейному анамнезі та дисметаболічної нефропатії (ДН) (n = 23, вік — 9,40 ± 0,98 року) — за наявності порушень транспорту солей.

Визначали рівень гематурії, альбумінурії (АУ) в сечі, біохімічні показники крові, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) розраховували за формулою Шварца, усім хворим проведено ультразвукове дослідження нирок і сечовивідних шляхів.

Враховуючи тривалість та вираженість гематурічного синдрому, 62 хворим проведено морфологічне дослідження. Дослідження гістологічних зразків (кількість клубочків від 8 до 63, медіана 22) проведено в лабораторії патоморфології ДУ «ІН НАМН» [7]. Світлооптичне дослідження включало забарвлення за H&E, PAS, PAMS, гематоксиліном, еозином, трихромом, конго червоним основним, пікросиріусом; проведено електронно-мікроскопічне дослідження. Для гістологічного дослідження було застосовано імунофлюоресцентну мікроскопію заморожених зразків нефробіоптату з міченими FITS поліклональними антитілами (IgA, IgG, IgM, κLC, λLC, C3c, C1q, альбумін, фібриноген), при визначенні діагнозу використовували класифікацію IгАНП за Haas та в більшості випадків Оксфордську класифікацію [8, 9].

Статистична обробка даних виконана за допомогою прикладних комп’ютерних програм: Microsoft Excel 2010, Statistica 9.0. Перевірку відповідності емпіричних розподілів кількісних даних нормальному закону проводили за критеріями Колмогорова — Смирнова і Лілієфорса. Дані наведені як середнє значення (М), стандартна похибка (± m) або стандартне відхилення (SD) для нормального розподілу, і як медіана (Ме) з інтерквартильним розкидом ([25%; 75%]) в інших випадках. Вірогідність відмінностей кількісних показників оцінювалась за критеріями Ст’юдента (t) або Манна — Уїтні (U), якісних — за критерієм Хі-квадрат Пірсона (χ²).

Результати та обговорення

Зв’язок дебюту захворювання з гострими інфекціями (гостра респіраторно-вірусна інфекція, ангіна, скарлатина) було виявлено у 57 хворих на ГН (55,3 %), 7 хворих на СН (21,9 %) (p < 0,001 порівняно з ГН) і 6 пацієнтів з ДН (26,1 %) (р < 0,05 порівняно з попередніми групами). У більшості пацієнтів з СН (21 хворий, 65,6 %) та ДН (16 хворих, 69,6 %) гематурія випадково виявлена при диспансерному обстеженні.

При вивченні спадкового анамнезу було виявлено обтяжену спадковість у 40 хворих на ГН (38,8 %), 32 — з СН (100 %) (p < 0,001) та у 10 — з ДН (43,5 %) (p < 0,001).

Понад половини дітей із ГН (55 хворих; 53,4 %) мали виражену гематурію, у тому числі макрогематурію (9; 8,8 %), у той час як у більшості пацієнтів при СН (24; 75 %) і ДН (22; 95,6 %) гематурія була незначною або помірною.

Підвищена екскреція альбуміну з сечею (понад 30 мг/добу) реєструвалась у 42 (50,6 %) із 83 хворих на ГН, у 10 (45,5 %) із 22 хворих на СН і у 2 (14,3 %) із 14 пацієнтів з ДН (p < 0,05 порівняно з попередніми групами). Відповідні середні рівні АУ дорівнювали: у пацієнтів з ГН — 31 [14; 138] мг/л, із СН — 27 [14; 92] мг/л, із ДН — 10,4 [5,6; 29] мг/л (p < 0,001 і p < 0,01 порівняно з групами ГН і СН).

Суттєвого зниження ШКФ та порушення азотвидільної функції нирок у пацієнтів усіх груп на момент обстеження не спостерігалося.

Таким чином, дискримінаційними клініко-анамнестичними і лабораторними ознаками нефропатій із синдромом гематурії виявились наступні: між ГН і СН — вік дітей, вираженість гематурії, спадковість, наявність зв’язку з попереднім захворюванням, оксалурія; між СН і ДН — вираженість гематурії, обтяжена спадковість, оксалурія, АУ; між ГН і ДН — вік, вираженість гематурії, АУ, наявність зв’язку з попереднім захворюванням (рис. 1).

Для уточнення клінічного діагнозу проведено морфологічне дослідження нефробіоптатів у 62 пацієнтів, із них 55 дітей (88,7 %) із встановленим клінічним діагнозом ГН (середній вік — 13,50 ± 0,45 року), 7 (11,3 %) — із СН (10,40 ± 1,53 року). За результатами патоморфологічного дослідження IgA-нефропатію (ІgA-НП) було виявлено у 30 хворих (48,4 %), хворобу тонких базальних мембран (ХТБМ) — у 18 (29 %), синдром Альпорта (СА) — у 14 (22,6 %). Співвідношення клінічних і морфологічних діагнозів наведено в табл. 1.

Проведено аналіз морфологічної картини кожного з варіантів, було оцінено гломерулярні зміни (наявність мезангіальної гіперцелюлярності, ендокапілярної гіперцелюлярності, наявність клітинних/фіброклітинних півмісяців, сегментарного склерозу та/або адгезії, % глобально склерозованих клубочків); судинні зміни (гіаліноз, артеріосклероз); тубулоінтерстиціальні зміни (наявність тубулярної атрофії, інтестиціального фіброзу, інфільтрації, пінисті клітини).

У 30 (48,4 %) обстежених дітей із синдромом гематурії морфологічні зміни відповідали ознакам IgA-нефропатії, виявлені мезангіальні відкладення IgA (рис. 2), із них 28 пацієнтів (93,3 %) — з клінічним діагнозом ГН, 2 випадки (6,6 %) — клінічно наведені СН.

За Оксфордською класифікацією світлооптично переважала мезангіальна гіперцелюлярність (М1: n = 25), сегментарний гломерулосклероз (S1: n = 21), практично з однаковою частотою визначали наявність ендокапілярної проліферації (Е1: n = 20), у половини обстежених виявлено тубулярну атрофію/інтерстиційний фіброз (Т1/2: n = 15, Т0: n = 15). Розподіл морфологічних параметрів наведено в табл. 2.

Усім пацієнтам з ІgА-НП виконане пряме імунофлюоресцентне дослідження, інтенсивність світіння імунних депозитів оцінена за напівкількісною шкалою (представлена відсотками серед усіх позитивних випадків) і частота світіння відображені в табл. 3.

Морфологічна картина ХТБМ (n = 18) представлена дифузним стоншенням гломерулярної базальної мембрани (ГБМ) — відстані між ендотелієм та подоцитами у капілярних петлях периферії клубочку (рис. 3), до менш ніж 200 нм, та відсутністю депозитів імуноглобулінів і комплементу; у 2 випадках (11,8 %) спостерігались незначна вогнищева атрофія канальців і вогнищевий інтерстиціальний фіброз. Морфологічних відмінностей у групах хворих, клінічно наведених ГН та СН, не спостерігалось.

Синдром Альпорта встановлено у 11 хворих (78,6 %) з клінічним діагнозом ГНГФ та у 3 хворих (21,4 %) — з СН. Морфологічно синдром Альпорта представлено наступним чином: у 10 випадках (71,3 %), із них у 1 хворого зі СН, виявлено ГБМ нерівномірної товщини, зони стоншення чергуються з ділянками потовщеної та шаруватої структури ГБМ від 115 до 1205 нм (рис. 4, 5); у 8 випадках (57,1 %), із них у 2 хворих з СН, в інтерстиції були присутні пінисті клітини від одиничних до множинних скупчень; у 4 хворих (28,6 %), із них в 1 з СН, виявлено злиття малих відростків подоцитів; в одному випадку СН у хворого відмічалось дифузне полісегментарне відкладення IgM (1+) і легких ланцюгів κ (1+).

Співставлення клініко-анамнестичних і лабораторних даних пацієнтів при різних морфологічних варіантах нефропатії дозволило встановити наступні тенденції (табл. 4). Характерними рисами IgA-нефропатії були: відносно невелика тривалість захворювання (76,7 % — до 6 років), необтяжений сімейний анамнез (76,7 %), підвищена екскреція альбуміну з сечею (70 % — понад 50 мг/добу) та виражена гематурія (61,6 % — понад 50 тис. еритроцитів/мл).

Нефропатія з морфологічними ознаками ХТБМ частіше реєструвалась у дітей молодше 12 років (58,8 %), з незначно або помірно вираженою АУ (до 50 мг/добу — 64,7 %), але з вираженою гематурією, у тому числі з макрогематурією (64,7 % — понад 50 тис. еритроцитів/мл).

Слід відзначити, що на відміну від клінічного діагнозу СН синдром Альпорта був статистично порівняний (p > 0,05) з іншими морфологічними варіантами нефропатій за критеріями обтяженої спадковості, віку дітей, провокуючого фактора, що передував розвитку гематурії, а основною відмінною ознакою виявилась вираженість гематурії — 11 пацієнтів (78,6 %) з синдромом Альпорта мали помірно виражену гематурію (10–50 тис. еритроцитів/мл), у тому числі всі 3 випадки хворих з клінічно встановленим діагнозом СН. В інших 4 випадках СН з морфологічною картиною ІgА-НП і ХТБМ еритроциурія була інтенсивною (від 50 тис. до макрогематурії).

Висновки

1. Нефробіопсія, проведена в терміни від 1 до 3 років після маніфестації захворювання у дітей з клінічно встановленим діагнозом ГФ, гематурична форма, а також спадкового нефриту, виявила гетерогенність морфологічних форм нефропатій, з переважанням ІgА-НП (48,4 %), ХТБМ (29 %), спадкового нефриту (синдром Альпорта) (22,6 %).

2. Незважаючи на схожість клінічних проявів, особливо на ранніх стадіях, дані захворювання мають ряд клініко-анамнестичних і лабораторних відмінностей, співставлення цих даних з результатами морфологічного дослідження нефробіоптатів підтверджує необхідність диференційного підходу до трактовки змін в аналізах сечі та формування діагнозу у пацієнтів з ізольованою гематурією, визначення тактики лікування та подальшої реабілітації.

3. Оцінка отриманих результатів свідчить про доцільність вивчення та проведення клініко-морфологічних паралелей у дітей з нефропатіями, що клінічно представлені гематурією, особливо в випадках, коли за будь-якими причинам неможливо проведення нефробіопсії.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.