Международный неврологический журнал 3 (89) 2017

В Україні виникла епідемія гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК). Це обумовлено рядом чинників: зубожінням та старінням населення України, хронічною стресовою ситуацією (російсько-українська війна 2014–2017 рр.; безглузді реформи; підвищення тарифів на оплату комунальних послуг; зростання цін на всі види продукції, у тому числі й на медикаменти, тощо). Проблема реабілітації даної групи пацієнтів визначається високим ступенем інвалідизації. Рівень інвалідизації після перенесених ГПМК становить 75–80 %, до вихідного рівня соціально-побутової активності та трудової діяльності повертається близько 15 % пацієнтів. У мультидисциплінарній системі реабілітації пацієнтів, які перенесли ГПМК, важливим моментом є адекватне, патогенетично обґрунтоване та доступне медикаментозне лікування [1–3]. Об’єднання зусиль фундаментальних нейронаук та клінічної неврології сприяло виявленню каскаду патобіохімічних процесів при ішемічному інсульті (ІІ), а відтак розробці ефективних шляхів захисту головного мозку (ГМ) від ішемічних ушкоджень. На сьогодні виявлена тимчасова послідовність порушень молекулярно-генетичних та функціонально-біохімічних процесів, обумовлених ішемією. Оксидантний стрес, глутаматна ек–сайтотоксичність, енергетичний дефіцит, порушення кальцієвого гомеостазу, лактоацидоз, локальне запалення, апоптоз — це основні ланки ішемічного каскаду, що формується в гострому періоді ІІ; окремі прояви цього каскаду характерні й для відновного періоду ГПМК [4]. У відновному періоді ІІ відмічається гіпоперфузія ГМ, зміни метаболічних, нейроімунотрофічних процесів, відбуваються морфофункціональна реорганізація нейроергічних систем, регенеративні процеси [5]. Наявність тісного взаємозв’язку початкових та віддалених наслідків ішемії, а також поєднання їх механізмів визначають необхідність проведення нейротрофічної терапії та нейропротекції в пацієнтів з ІІ як у гострому, так і у відновному періоді ГПМК. У свою чергу, для функціонально-морфологічного та метаболічного відновлення центрального відділу нервової системи (ЦВНС) після ГПМК необхідна активація як нейротрофічних, так і нейропротекторних механізмів [6].

Особлива увага в системі реабілітації пацієнтів з ГПМК приділяється медикаментозним засобам (МЗ) із полімодальною дією. До таких засобів належить Медотилін. Медотилін (альфа-GPC, холіну альфосцерат, L-α-gliceryl phosphoryll cholin) містить 40,5 % холіну, що здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр і служить донором для біосинтезу нейротрансмітера ацетилхоліну в пресинаптичних мембранах холінергічних нейронів. Відсутність токсичності та достатня широта терапевтичної дози перетворюють Медотилін на пріоритетний засіб при лікуванні ГПМК [7]. Медотилін — нейромедіаторний МЗ із ней–ропротекторною та нейротрофічною дією. Плейотропні ефекти Медотиліну впливають на багато механізмів патогенетичного розвитку ІІ. При застосуванні Медотиліну зберігаються міжнейрональні зв’язки. Нейропротективний та нейротрофічний ефект Медотиліну гальмує розвиток патофізіологічних процесів ішемічного каскаду, це визначає клінічну ефективність Медотиліну при лікуванні гострої та відновної фаз ІІ. За клінічним ефектом Медотилін не поступається гліатиліну, водночас він набагато дешевший за останній, що надзвичайно важливо на сучасному етапі розвитку українського суспільства. У пацієнтів, які отримували Медотилін, відмічаються більш високі показники когнітивних функцій (за MMSE), значно вищий коефіцієнт за шкалою інсульту (NIHSS), активніше відбувається відновлення м’язової сили, чутливості, психоемоційного стану. Проспективна оцінка ефективності відновлення за шкалою Бартел у пацієнтів із ГПМК через 3 місяці після лікування Медотиліном свідчить про покращення соціальних контактів та параметрів фізичної працездатності, активацію процесів функціонального відновлення, особливо в пацієнтів, які перенесли лівобічний ІІ [7]. З огляду на досвід застосування нами Медотиліну та результати клінічних спостережень, його багатогранні нейромедіаторні, метаболічні ефекти, ней–ротрофічну, нейромодуляторну дію слід включити Медотилін у клінічні протоколи лікування та реабілітації пацієнтів із ГПМК.

Мета роботи: визначення механізмів впливу Медотиліну на функціональний стан головного мозку в пацієнтів, які перенесли ГПМК за ішемічним типом (ІТ), у відновному періоді.

Комплексне клініко-неврологічне обстеження проведене в 49 пацієнтів із ГПМК за ІТ (середній вік становив 67,3 ± 3,4 року) у відновному періоді. З них пацієнтів з лівопівкульним ІІ — 22, із правопівкульним — 27. Пацієнти отримували Медотилін внутрішньом’язово по 4,0 мл — 1000 мг 1 раз на добу протягом тридцяти діб. Обстеження проводилось до лікування Медотиліном та після його застосування в умовах ангіоневрологічного відділення Військово-медичного клінічного центру Південного регіону України (ВМКЦ ПРУ), м. Одеса.

Програма обстеження включала:

— клініко-неврологічний огляд;

— комп’ютерну томографію ГМ у ВМКЦ ПРУ (для ідентифікації, верифікації й локалізації осередку, його розміру та характеру) на 16-зрізовому комп’ютерному томографі Neusoft NeuViz 16 (2010 р.в.; КНР) та магнітно-резонансну томографію ГМ у медичному центрі «Магні-тайм» (для верифікації та локалізації осередку, його розміру та характеру) проводилась на МР-томографі 1,5 Тл MAGNETOM Espree, Siemens, Німеччина, 2011 р.в.;

— ультразвукову + транскраніальну допплерографію (аналіз церебральної гемодинаміки (ЦГД) із використанням ультразвукового діагностичного апарату типу Logiq 500 MB, GE Medical Systems, Індія; 1998 р.в.). Визначалась лінійна систолічна швидкість кровотоку (ЛСШК) та лінійна діастолічна швидкість кровотоку; індекс резистентності судинної стінки (RІ) та пульсаторний індекс (РІ);

— електроенцефалограму (ЕЕГ) (аналіз біоелектричної активності головного мозку (БАГМ) здійснювався за допомогою ЕЕГ комп’ютерного комплексу BRAINTEST, Україна, 2014 р.в.);

— оцінку рівня повсякденної активності за шкалою Бартел;

— загальноклінічні методи обстеження;

— для аналітичної оцінки отриманих результатів використані програми Microsoft^® Excel 97, Statistica^® for Windows 6.0.

У пацієнтів, які перенесли ІІ, курсове застосування Медотиліну покращувало мозковий кровообіг, у той же час отриманий гемодинамічний ефект був більш вираженим у пацієнтів із лівопівкульним ішемічним інсультом (ЛПІІ). У пацієнтів з ЛПІІ статистично вірогідно збільшувалася лінійна систолічна швидкість кровотоку в екстра- та інтракраніальних судинах каротидного та вертебрально-базилярного (ВББ) басейнів ураженої та інтактної півкуль. Максимальне збільшення ЛСШК характерне для середньої мозкової артерії (СМА) ураженої та інтактної півкуль. У даної групи пацієнтів також статистично вірогідно знижувався периферичний опір (ПО) праворуч (з 0,87 ± 0,03 до 0,8 ± 0,03 після лікування Медотиліном) та ліворуч (з 0,86 ± 0,02 до 0,77 ± 0,02 після прийому Медотиліну) в басейні задньої мозкової артерії (ЗМА). В обстежуваних із правопівкульним ішемічним інсультом (ППІІ) збільшувалась ЛСШК у правій внутрішній сонній артерії, вертебральній артерії, СМА та ЗМА і лівих СМА, ЗМА. Відмічалась тенденція до зниження ПО в окремих судинах каротидного басейну. Ступінь збільшення ЛСШК у пацієнтів із ЛПІІ вищий, ніж у пацієнтів із ППІІ.

Отже, у пацієнтів, які перенесли ІІ, Медотилін покращує ЦГД, про що свідчить збільшення ЛСШК у судинах каротидного басейну та ВББ. У пацієнтів з ЛПІІ збільшення ЛСШК відмічається в екстра- та інтракраніальних судинах ураженої та інтактної півкуль, у пацієнтів з ППІІ — в екстракраніальних судинах тільки враженої півкулі та в інтракраніальних судинах обох півкуль.

Аналіз змін структури ЕЕГ під впливом Медотиліну в пацієнтів, які перенесли ГПМК за ІТ, з урахуванням півкульної локалізації ішемічного осередку (ІО) показав наявність півкульних особливостей цих змін. Відповідно до отриманих результатів у пацієнтів з ЛПІІ статистично вірогідно зменшується в певних ділянках обох півкуль інтенсивність у діапазоні повільних ритмів, при цьому найбільш виражено — в діапазоні q-ритму. У лобних ділянках обох півкуль знижується інтенсивність у діапазоні d-ритму. Зниження інтенсивності в діапазоні q-ритму відмічається майже в усіх ділянках ураженої півкулі та в потиличній і лобній ділянках інтактної півкулі. Звертає на себе увагу те, що під впливом Медотиліну зменшується інтенсивність у діапазоні a-1-ритму в усіх ділянках обох півкуль на фоні збільшення інтенсивності в діапазоні a-2-ритму в ураженій півкулі в центральних, скроневих та лобних ділянках інтактної півкулі. Статистично вірогідно збільшувалась інтенсивність тільки в діапазоні b-1-ритму в лобних ділянках обох півкуль. Динаміка частоти a-ритму до та після лікування Медотиліном свідчить про збільшення частоти в обох півкулях ГМ: в ураженій — в усіх ділянках мозку, а в інтактній — у лобних, центральних та потиличних ділянках, що вказує на десинхронізуючий ефект Медотиліну в пацієнтів з ЛПІІ.

Аналіз ЕЕГ під впливом Медотиліну показав, що в пацієнтів із ППІІ зміни ЕЕГ характеризуються збільшенням інтенсивності в діапазоні повільних ритмів, особливо d-ритму. Так, у лобній, потиличній та скроневій ділянках обох півкуль збільшується інтенсивність d-ритму в ураженій півкулі в центральній ділянці, а також збільшується інтенсивність q-ритму в центральній та потиличній ділянках ураженої півкулі на фоні деякого зниження інтенсивності в скроневій ділянці інтактної півкулі. У пацієнтів з ППІІ збільшується інтенсивність у діапазоні a-1-ритму в лобній та потиличній ділянках обох півкуль та центральній ділянці ураженої півкулі на фоні зниження частоти a-ритму в лобних, центральних ділянках обох півкуль та потиличній ділянці ураженої півкулі. У пацієнтів з ППІІ під впливом Медотиліну знижується інтенсивність у діапазоні b-1-ритму в лобних, скроневих ділянках обох півкуль та потиличній ділянці ураженої півкулі й b-2-ритму в лобних, центральних ділянках обох півкуль. Отже, у пацієнтів з ГПМК за ІТ тип профілю ЕЕГ під впливом Медотиліну визначається півкульною локалізацією ГПМК.

Аналіз зіставлення сумарної півкульної інтенсивності основних ритмів ЕЕГ до та після курсового лікування Медотиліном дозволив створити інтегровані профілі впливу Медотиліну на БАГМ в обох півкулях пацієнтів, які перенесли ГПМК. В ураженій півкулі у пацієнтів з ППІІ під впливом Медотиліну збільшується інтенсивність у діапазоні d- та a-1-ритмів та зменшується — в діапазоні q-ритму. У пацієнтів з ЛПІІ знижується інтенсивність у діапазоні d-, q- та a-1-ритмів у інтактній півкулі; при ППІІ збільшується інтенсивність у діапазоні d-, q- та a-1-ритмів, при ЛПІІ — знижується інтенсивність у діапазоні d-, q- та a-1-ритмів та збільшується в діапазоні a-2-ритму. Отже, тип та напрямок впливу Медотиліну на БАГМ відрізняються у пацієнтів з право- та лівопівкульною локалізацією ГПМК. За нашими спостереженнями, при лікуванні ГПМК Медотилін викликає більш виражені позитивні впливи на динаміку вогнищевих неврологічних симптомів у пацієнтів із ЛПІІ. Проаналізувавши ефективність застосування Медотиліну в пацієнтів із ГПМК за ІТ в гострому та ранньому відновному періодах захворювання, ми відмітили півкульні особливості його дії. У пацієнтів з ЛПІІ, за нашими спостереженнями, Медотилін більш виражено покращував відновлення рухових та мовних функцій, сприяв активізації побутових та соціальних навиків, у пацієнтів з ППІІ — переважно впливав на когнітивні процеси. При застосуванні Медотиліну в дозі 4,0 мл — 1000 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу ми відмічали більш інтенсивне регресування неврологічної симптоматики (тонус м’язів, вираженість парезу, м’язова сила, мовні та координаторно-рухові порушення), особливо в пацієнтів з ЛПІІ. Тип ЕЕГ-реорганізації при ЛПІІ характеризувався зниженням потужності в діапазоні d-, q- та b-ритмів в ураженій півкулі та зменшенням міжпівкульної асиметрії. У пацієнтів з ППІІ виявлено статистично вірогідне збільшення потужності спектра d- та q-ритмів за відсутності значимих змін інших форм БАГМ. У зв’язку з тим, що подібна ЕЕГ-динаміка розглядалася лікарем відділення функціональної діагностики як несприятлива і в той же час супроводжувалась покращенням клінічної картини та інших нейрофізіологічних параметрів, ми запропонували цей тип змін ЕЕГ у пацієнтів з ППІІ вважати особливою формою перебудови патерну БАГМ та відображенням змін церебрального метаболізму внаслідок нейротрофічної та нейрорегуляторної дії Медотиліну. Під впливом Медотиліну відмічались аналогічні зміни повільнохвильової БАГМ, що також супроводжувалися покращенням стану пацієнтів. У пацієнтів з ППІІ Медотилін у дозі 4,0 мл — 1000 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу збільшував потужність у q-діапазоні та викликав деяке зростання a-активності в правій півкулі. Нами було проведено структурний аналіз особливостей впливу Медотиліну на БАГМ у пацієнтів з ГПМК за ІТ у гострому періоді. Виділено три типи ЕЕГ-реакцій на фармакологічний вплив Медотиліну. Тип ЕЕГ-реакцій на Медотилін у пацієнтів з ГПМК більшою мірою залежав від ступеня морфофункціональних змін центрального відділу нервової системи та рівня порушень взаємодії різних рівнів підкіркових утворів, тому що фармакологічні ефекти Медотиліну максимально реалізуються саме в уражених структурах (тканинах) головного мозку. Ми намагалися визначити оптимальну терапевтичну дозу Медотиліну для пацієнтів з ГПМК не тільки з урахуванням вихідного ступеня неврологічного дефіциту, але й за даними нейрофізіологічного моніторингу, застосовуючи метод інтегрального кількісного аналізу ЕЕГ-патерну в оцінці типу реакції ЦВНС на Медотилін. Проведений аналіз ЕЕГ-патернів у пацієнтів з урахуванням не тільки ступеня порушення свідомості, але й півкульної локалізації ГПМК дозволив визначити деякі механізми формування півкульних особливостей дії Медотиліну в пацієнтів з ГПМК. Факт півкульних особливостей впливу Медотиліну на структуру БАГМ підтверджений нашим дослідженням. На підставі даних про функціонально-біохімічну асиметрію ГМ та півкульні клініко-неврологічні особливості перебігу ГПМК були виділені можливі механізми різних типів ЕЕГ у пацієнтів з ГПМК під впливом Медотиліну. Визначальну роль у формуванні півкульних особливостей ЕЕГ-реакції на Медотилін відіграють різноманітні функціонально-біохімічні зв’язки правої та лівої півкуль зі стовбуровими структурами мозку. Встановлено, що в лівої півкулі більш жорсткі зв’язки з ретикулярною формацією, у правої — з діенцефальними та лімбічними структурами [9, 10].

Для пацієнтів із ГПМК характерні також взаємозв’язки різного ступеня між змінами ЕЕГ та клінічним станом за шкалою NIHSS залежно від півкульної локалізації ІО. У пацієнтів з ППІІ у правій півкулі відмічається статистично вірогідна кореляція між клінічною характеристикою та потужністю в діапазоні a-активності (r = –0,43) у правій півкулі й у діапазоні d-ритму в обох півкулях (r = 0,61 і r = –0,66 відповідно). У пацієнтів з ЛПІІ клінічна характеристика корелює з потужністю a- (r = –0,47 і r = –0,33) та d-ритму (r = 0,57 і r = 0,43) в обох півкулях. Отже, у пацієнтів із локалізацією осередку в правій і лівій півкулях спостерігаються різноманітні взаємозв’язки показників інтенсивності в діапазоні окремих ритмів ЕЕГ з тяжкістю клінічного стану, що підтверджується іншими авторами [11].

У пацієнтів з ГПМК відмічаються півкульні розбіжності інтегральних індексів потужності ритмів, що характеризують ЕЕГ у цілому. При активації головного мозку відбувається більш виражене збільшення індексу в лівій півкулі порівняно з правою. У пацієнтів з ЛПІІ активніше відбувається й відновлення спектрально-потужних показників ЕЕГ порівняно з пацієнтами з ППІІ [12]. ГПМК викликає зміни метаболізму та супроводжується реорганізацією міжпівкульних взаємозв’язків. У пацієнтів із ППІІ більш виражені зміни метаболізму ГМ та внутрішньопівкульних взаємозв’язків, що також може впливати на формування півкульних ЕЕГ-реакцій на різноманітні фармакологічні препарати [13]. У формуванні півкульних особливостей внутрішньопівкульних та міжсистемних взаємозв’язків електрогенезу ГМ важливий і біохімічний аспект. На даний час за вмістом багатьох нейромедіаторів та активністю метаболізму встановлюється півкульна асиметрія. Так, рівні N-ацетил-аспартату, холіну, інозитолу вищі в правому таламусі, пейсмейкері a-ритму, а вміст норадреналіну — в лівому таламусі. Біохімічна асиметрія характерна й для кори в цілому, у корі правої півкулі більше міститься гамма-аміномасляної кислоти, серотоніну, вища активність ферментів (КОМТ-ацетилтрансферази, моноаміноксидази) [8, 14], а в лівому гіпоталамусі вищий вміст норадреналіну [15]. Отже, механізм дії Медотиліну, швидше за все, обумовлений впливом на нейромедіаторні системи, а відтак на нейротрофічні процеси. Наяв–ність своєрідної функціонально-біохімічної асиметрії ГМ та більш виражена реорганізація міжпівкульних взаємозв’язків у пацієнтів з ППІІ визначають різноманітні типи ЕЕГ-реакції на Медотилін у пацієнтів із ГПМК. Отже, розмаїття зв’язків правої й лівої півкуль зі стовбуровими структурами ГМ, наявність метаболічної та нейробіохімічної асиметрії, з одного боку, та вплив Медотиліну на нейромедіаторні системи, а відтак на нейротрофічні процеси — з іншого, дають підставу вважати, що функціонально-біохімічна асиметрія визначає півкульні особливості біоенергетичного та гемодинамічного впливу Медотиліну в пацієнтів із ГПМК. Більш гармонічний вплив Медотиліну на БАГМ та ЦГД у пацієнтів з ЛПІІ обумовлений тим, що в цієї категорії пацієнтів порівняно з хворими з ППІІ менш виражені порушення метаболізму та мозкового кровообігу.

Враховуючи результати нашого дослідження, слід зробити такі висновки: 

— у пацієнтів, які перенесли ГПМК за ІТ, Медотилін покращує ЦГД як у екстра-, так і в інтракраніальних судинах каротидного басейну й у ВББ обох півкуль;

— Медотилін чинить більш виражений гармонізуючий вплив на структуру БАГМ у пацієнтів з ЛПІІ, що обумовлено нейробіохімічною асиметрією мозку та особливостями післяінсультної півкульної реорганізації метаболізму та ЦГД у даної групи пацієнтів. Тип змін структури ЕЕГ у пацієнтів з ГПМК за ІТ під впливом Медотиліну визначається півкульною локалізацією ІО;

— у пацієнтів з ППІІ зміни БАГМ під впливом Медотиліну характеризуються збільшенням інтенсивності в діапазоні d- та a-1-ритмів в обох півкулях на фоні зниження інтенсивності в діапазоні q-ритму в ураженій півкулі та деякого зниження частоти a-ритму;

— у пацієнтів з ЛПІІ Медотилін знижує інтенсивність в діапазоні d- і q-ритмів в обох півкулях і підвищує частоту a-ритму;

— позитивний вплив Медотиліну на ЦГД та БАГМ у пацієнтів, які перенесли ІІ, надає підстави рекомендувати включення Медотиліну в комплексну систему лікування та реабілітації пацієнтів з ГПМК.

 

Конфлікт інтересів. Не заявлений.