/15-1.jpg )
Введение
Болезнь Паркинсона (БП) — наиболее распространенное хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание из группы синуклеинопатий, двигательные проявления которого развиваются при гибели более 70 % клеток черной субстанции (ЧС). В научной литературе эта патология была впервые описана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 году и в последующем благодаря известному французскому невропатологу М. Шарко получила эпонимический термин. Несмотря на многочисленные научные исследования, этиологическая причина заболевания остается неизвестной. К настоящему времени доказано влияние нескольких факторов, которые ведут к потере нейронов ЧС: токсины окружающей среды (пестициды, гербициды и другие ядохимикаты), митохондриальная дисфункция, оксидативный стресс, воздействие свободных радикалов, генетические факторы, нейровоспаление (воздействие инфекционного агента или токсического вещества с провоспалительными свойствами) [1–3]. Данные факторы приводят к развитию БП как индивидуально, так и при совместном воздействии. Ранее установлено, что латентная и премоторная фаза на 4–10 лет предшествуют развитию классических проявлений БП — брадикинезии, тремора покоя, экстрапирамидной ригидности. Однако до сих пор остается неясным вопрос выделения провоцирующего фактора клинической манифестации моторных симптомов БП. Известно, что процесс гибели клеток ЧС всегда растянут во времени и непосредственно сопряжен с общим старением организма. Если этиологию семейных случаев БП связывают с мутациями белковых молекул (синуклеин и др.), которые нарушают их деградацию, то причина развития идиопатической БП остается до конца не выясненной и сводится к взаимодействиям генетических и факторов окружающей среды [4]. При этом причинная связь воздействия какого-либо одного провоцирующего фактора с дебютом моторных симптомов БП не установлена. Это делает актуальным выделение факторов, ведущих к дебюту клинических симптомов БП, для разработки возможных эффективных профилактических мероприятий.
Цель: определить провоцирующие факторы развития моторных симптомов БП путем проведения анкетного опроса пациентов.
Материалы и методы
Исследование было проведено на базе неврологических отделений и отдела по внебюджетной деятельности учреждения здравоохранения «5-я городская клиническая больница» г. Минска. Предварительно было получено одобрение локального этического комитета (протокол № 39А от 16 декабря 2015 г.). Было опрошено 120 пациентов с БП за период с 16.12.2015 по 31.01.2017 (68 женщин и 52 мужчины). Средний возраст респондентов был 67,1 ± 12,6 года. Длительность заболевания составила 6 лет (Ме); 95% ДИ 4,54–7,28 года. Пo шкале Хен и Яра степень тяжести БП составила 1,5–3,0. Диагноз БП был установлен согласно критериям Банка мозга Общества болезни Паркинсона Соединенного королевства (Великобритания). Среди опрошенных было 35 пациентов с дрожательно-ригидной формой, 47 — с ригидно-дрожательной и 38 — с акинетико-ригидной.
Среди опрошенных не было пациентов с ювенильной формой или БП с ранним началом, а также семейных случаев БП. Пациенты с умеренным или выраженным когнитивным снижением по данным краткой шкалы оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination, MMSE) не были включены в анкетирование. В ходе проведения исследования нами не были выявлены случаи психогенного паркинсонизма.
Опрос пациентов проводился по индивидуальной анкете на русском языке, разработанной для выявления провоцирующих факторов развития моторных симптомов БП. В анкету были включены следующие вопросы:
1. Документальные случаи перенесенной нейроинфекции (энцефалит, менингит): НетДа: дней/недель/лет до развития БП.
2. Работа с гербицидами, пестицидами (или другими с/х ядохимикатами): Нет Да: дней/недель/лет до развития БП.
3. Значимые стрессовые ситуации до развития БП: НетДа: дней/недель/лет до развития БП.
4. Значимые болевые синдромы до развития БП: НетДа: дней/недель/лет до развития БП.
При необходимости пациенту устно задавались уточняющие вопросы, ответы на которые также заносились в анкету. Полученные клинические данные и результаты анкетирования подвергли статистической обработке с использованием параметрических или непараметрических методов статистики. Уровень значимости р принимали равным 0,05. При проведении статистической обработки использовали программный пакет Statistica 6.0 для персонального компьютера.
Результаты
Каких-либо затруднений при проведении анкетирования выявлено не было. Часть пациентов связывала развитие первоначального моторного симптома БП с воздействием определенного провоцирующего фактора. При обработке анкет было обнаружено, что 64 пациента (53,33 % от всех случаев) связывали развитие моторных симптомов БП с перенесенной накануне личностно значимой острой психотравмирующей ситуацией (развод, гибель близкого человека, другие тяжелые семейные и профессиональные ситуации). При этом временной интервал, который разделял действие стрессового фактора с дебютом заболевания, варьировал от 1 дня до 4 лет (медиана (Me) — 5,2 месяца; 95% ДИ 2,1–9,1 месяца). Перенесенные острые респираторные инфекции в дебюте развития или за 2–4 месяца до развития БП отметили только 4 пациента (3,33 %). Острые болевые синдромы различной локализации были выявлены у 10 пациентов (8,33 %). Отсутствие какого-либо провоцирующего фактора отметили 42 опрошенных (35 %).
Для определения возможных различий между группами по клиническим признакам (гендерный, возраст начала БП, клиническая форма БП) проведена статистическая обработка полученных данных с помощью теста Крускала — Уоллиса (Kruskal-Wallis test, H-тест). Полученные результаты представлены в табл. 1.
Из данных табл. 1 следует, что пациенты оцениваемых групп с различными провоцирующими факторами БП (стресс, болевой синдром и отсутствие провоцирующего фактора) характеризовались схожим гендерным составом. Все группы имели единый половой состав (преобладали женщины), одинаковый возраст начала БП — медиана варьировала от 65 до 67 лет — и одинаковую представленность всех клинических форм БП (дрожательно-ригидной, ригидно-дрожательной и акинетико-ригидной). Обработка клинических данных не выявила статистически значимых различий между группами с различным провоцирующим фактором дебюта моторных симптомов БП.
Обсуждение
Поиск в англоязычной текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed (последний 05.02.2017) не выявил работ, посвященных выделению провоцирующих факторов манифестации моторных симптомов БП. Отсутствие статистически значимых различий между группами с различными провоцирующими факторами развития моторных симптомов БП может быть объяснено принципом «единой воронки Шеррингтона», когда реализация влияния многих отличных внешних и внутренних факторов идет по малому числу возможных механизмов.
Однако при поиске были обнаружены работы, посвященные изучению темы развития БП после перенесенных стрессовых ситуаций и случаям развития синдрома паркинсонизма во время или сразу после перенесенного инфекционного заболевания [5–9]. Работ, посвященных изучению влияния болевого синдрома на развитие БП, обнаружено не было. Следует отметить, что в работах, посвященных развитию симптомов паркинсонизма после стресса, используется термин «постстрессовая БП». Это, по нашему мнению, не только ведет к выделению определенного этиологического фактора, способствующего клиническому проявлению анатомической и функциональной неполноценности базальных ганглиев, но и подчеркивает возможный различный патогенез БП у данной категории пациентов. По мнению ряда авторов [10, 11], БП не является однородным заболеванием, а представляет несколько фенокопий, отличных по патогенезу, но проявляющихся схожими симптомами поражения экстрапирамидной системы. При этом стоит отметить, что постинфекционный паркинсонизм достаточно активно изучался с начала 20-х годов прошлого столетия, когда после перенесенной в мире пандемии «испанского гриппа» стали появляться пациенты со схожими симптомами поражения базальных ганглиев. Хотя до сих пор вирус эпидемического (летаргического) энцефалита не выделен, считается, что источником инфекции является больной человек, а передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем [12]. У наших пациентов, которые отметили связь появления моторных симптомов БП с перенесенной инфекцией, отсутствовали в клинической картине заболевания такие состояния, характерные для постэнцефалического паркинсонизма, как окулогирные кризы, блефароспазм, дистония и т.д. При нейровизуализации и согласно лабораторным исследованиям у них отсутствовали признаки воспалительного заболевания головного мозга. В специальной литературе описано только несколько случаев развития симптомов паркинсонизма после перенесенной стрептококковой инфекции, что подтверждалось ростом количества антител к базальным ганглиям в сыворотке [7, 8]. Также после стрептококковой инфекции описаны случаи не только двигательных, но и поведенческих нарушений [9].
Изучение влияния стресса на развитие БП привлекло внимание исследователей в мире только в последние годы. Известно, что нарушения в эмоциональной сфере занимают важное место в патогенезе и клинике паркинсонизма. Следует учитывать тот факт, что ряд немоторных проявлений БП могут проявляться до развития клинических моторных нарушений. Это объясняет высокую чувствительность лиц с доклинической (домоторной) стадией БП к психотравмирующим ситуациям.
Так, A.D. Smith et al. считают [5], что физические и эмоциональные травмы могут рассматриваться в патофизиологии данного состояния по ряду причин: стресс вызывает повышенную гибель нейронов в некоторых регионах мозга; повышает внеклеточную доступность глюкокортикостероидов, допамина и глутамата в стриатуме. Воздействие стрессового фактора на организм, с одной стороны, повышает функциональную способность стриатума, но, с другой стороны, обладает нейротоксичностью и может синергично способствовать гибели нейронов.
Согласно G.A. Metz [13], стресс и глюкокортикостероиды моделируют пространственную и временную организацию движений. При этом глюкокортикостероиды являются модуляторами нейрональной активности и определяют степень структурной и функциональной компенсации поврежденной моторной системы. При этом G.A. Metz также подтверждает наши данные о случаях развития БП после перенесенных стрессовых ситуаций. По его мнению, развитие новых терапевтических подходов к изучению БП должно учитывать данный причинный факт.
По мнению A. Kibel и I. Drenjancević-Perić [6], глюкокортикостероиды провоцируют гибель нейронов посредством непрямых механизмов с участием других деструктивных факторов. Реализация неблагоприятного воздействия на мозг происходит посредством повышения концентрации возбуждающих аминокислот, нарушения кальциевого гомеостаза, метаболических нарушений или ухудшения нейрогенеза. Авторы постулируют факт, что хронический стресс является вредным для пациентов с БП, т.к. ускоряет дегенерацию нейронов и прогрессирование заболевания.
Экспериментальное исследование на животных, проведенное M. Rocío de Pablos et al. [14], показало, что хронический стресс повышает активацию микроглии и гибель дофаминергических нейронов после предшествовавшего индуцирования воспалительного процесса в вентральной части среднего мозга.
Анатомическая и функциональная организация работы базальных ганглиев позволяет нам предложить свою гипотезу появления моторных симптомов БП после перенесенных значимых стрессовых ситуаций. Так, известно, что дофаминовые нейроны черной субстанции отдают аксоны в стриатум, а дофаминовые нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, формируют проекции к лимбическим структурам и коре. При этом имеются также следующие пути: тубероинфундибулярный, инцертогипоталамический, диэнцефалоспинальный и ретинальный. Кроме этого, проекции дофаминергических нейронов различных трактов «перекрываются» между собой. Функционально дофаминергические сети нервной системы находятся под контролем или сами контролируют серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические, мелатонинергические, холинергические, глутаматергические и пептидергические системы. При этом дофамин в нервной системе не только участвует в обеспечении моторной деятельности (нейромедиаторная роль), но и является предшественником адреналина и норадреналина (гормональная функция):
Л-допа → дофамин → норадреналин → адреналин.
И эти три катехоламина являются необходимым субстратом реализации стрессового воздействия на организм. Значимая стрессовая ситуация предъявляет к организму человека повышенные требования. Внезапно, остро организм тратит огромное количество катехоламинов. По всей видимости, не во всех случаях нервная система может обеспечить достаточное количество дофамина для моторной работы и для реакции на стресс. У ряда лиц в силу разных причин снижена возможность быстрого восполнения уровня дофамина. И, как следствие, возникает дофаминовая недостаточность. Учитывая, что работа нейронов основана на динамической смене состояний возбуждения, абсолютной и относительной рефрактерности, можно предположить, что какая-то часть дофаминовых нейронов, по всей видимости, переходит после значимого стрессового воздействия в состояние стойкой абсолютной рефрактерности с нарушением (потерей) способности восстановления синтеза дофамина. Это, соответственно, ведет к появлению у лиц, перенесших выраженный стресс, моторных симптомов БП. Пожилые люди, по всей видимости, находятся в группе повышенного риска негативной реализации значимого выраженного стрессового воздействия. Известно, что старение проявляется уменьшением объема и массы головного мозга, уменьшением числа синаптических связей и снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга. С годами уменьшается плотность и количество дофаминовых рецепторов стриатума. Поэтому у лиц пожилого возраста без клинических проявлений БП мы видим некоторую общую замедленность и обеднение мимики, сгорбленную, старческую позу, укорочение длины шага.
В работах многих исследователей было показано, что прогрессирующая дегенерация при старении организма связана со многими ведущими признаками воспаления. Это позволило ряду авторов называть сопряженными процессы нейродегенерации и нейровос–паления. При БП явления нейродегенерации и нейровоспаления накладываются на прогрессирующий, постоянно захватывающий все новые отделы нервной системы процесс накопления патологически измененного α-синуклеина. По всей видимости, в силу множественного взаимозависимого воздействия причинных факторов будет невозможно однозначно ответить на вопрос, что запускает механизм развития БП. Ведь кроме БП к группе синуклеинопатий относятся и такие нейродегенеративные заболевания, как деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, болезнь Галлервордена — Шпатца [15].
Выводы
Развитие моторных симптомов БП у ряда пациентов может быть связано с предварительным влиянием ряда провоцирующих факторов. Согласно полученным данным, острый стресс чаще других может выступать провоцирующей причиной дефицита синтеза дофамина в нейронах черной субстанции. Следует учитывать, что разработка эффективной патогенетической терапии БП невозможна без полного понимания причинно-следственных связей в развитии заболевания. Сформировать целостную картину патогенеза БП возможно при получении как можно большего массива значимых лабораторных, инструментальных и клинических (анамнестических) данных. Полагаем, что дальнейшие исследования по фенотипированию БП позволят по-новому подойти к решению вопроса полиэтиологичности и полисимптомности данного заболевания. Однако исследователи должны открыть по возможности все анатомические и функциональные особенности, отвечающие на вопрос об инициализации и прогрессировании не только БП, но и других, не менее тяжелых в курации нейродегенеративных заболеваний человека. Сформулированная возможность формирования зоны абсолютной рефрактерности в дофаминергической системе после острого стрессового воздействия в дебюте моторных симптомов БП нуждается в экспериментальном подтверждении.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Papuć E., Kurzepa J., Kurys-Denis E., Grabarska A., Krupski W., Rejdak K. Humoral response against glial derived antigens in Parkinson’s disease // Neurosci Lett. — 2014. — 30 (566). — 77-81. doi: 10.1016/j.neulet.2014.02.043.
2. Lu M. Hu G. Targeting metabolic inflammation in Parkinson’s disease: implications for prospective therapeutic strategies // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2012. — 39 (6). — 577-85. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05650.x.
3. Schapira A.H. Etiology of Parkinson’s disease // Neurology. — 2006. — 66 (10 Suppl. 4). — S10-23. PMID: 16717248.
4. Maguire-Zeiss K.A., Short D.W., Federoff H.J. Synuclein, dopamine and oxidative stress: co-conspirators in Parkinson’s di–sease? // Brain. Res. Mol. Brain. Res. — 2005. — 134 (1). — 18-23. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.09.014.
5. Smith A.D., Castro S.L., Zigmond M.J. Stress-induced Parkin–son’s disease: a working hypothesis // Physiol. Behav. — 2002. — 77 (4–5). — 527-31. PMID: 12526994.
6. Kibel A., Drenjancević-Perić I. Impact of glucocorticoids and chronic stress on progression of Parkinson’s disease // Med. Hypo–theses. — 2008. — 71 (6). — 952-6. doi: 10.1016/j.mehy.2008.06.036.
7. Martino D., Giovannoni G. Antibasal ganglia antibodies and their relevance to movement disorders // Curr. Opin. Neurol. — 2004. — 8 (17). — 425-32. PMID: 15247537,
8. McKee D.H., Sussman J.D. Case report: severe acute Parkinsonism associated with streptococcal infection and antibasal ganglia antibodies // Mov. Disord. — 2005. — 12 (20). — 1661-3. doi: 10.1002/mds.2064.
9. Snider L.A., Swedo S.E. Post-streptococcal autoimmune disorders of the central nervous system // Curr. Opin. Neurol. — 2003. — 16 (3). — 359-65. doi: 10.1097/01.wco.0000073938.19076.31.
10. Von Coelln R., Shulman L.M. Clinical subtypes and genetic heterogeneity: of lumping and splitting in Parkinson disease // Curr. Opin. Neurol. — 2016. — 29 (6). — 727-34. doi: 10.1097/WCO.0000000000000384.
11. Marras C. Subtypes of Parkinson’s disease: state of the field and future directions // Curr. Opin. Neurol. — 2015. — 28 (4). — 382-6. doi: 10.1097/WCO.0000000000000219.
12. Vilensky J.A., Gilman S., McCall S. A historical analysis of the relationship between encephalitis lethargica and postencephalitic parkinsonism: a complex rather than a direct relationship // Mov. Di–sord. — 2010. — 25 (9). — 1116-23. doi: 10.1002/mds.22908.
13. Metz G.A. Stress as a modulator of motor system function and pathology // Rev. Neurosci. — 2007. — 18 (3–4). — 209-22. PMID: 18019607.
14. De Pablos R.M., Herrera A.J., Espinosa-Oliva A.M. et al. Chronic stress enhances microglia activation and exacerbates death of nigral dopaminergic neurons under conditions of inflammation // J. Neuroinflammation. — 2014. — 24 (11). — 34. doi: 10.1186/1742-2094-11-34.
15. Jellinger K.A. Neuropathological spectrum of synucleinopathies // Mov. Disord. — 2003. — 18, Suppl. 6. — S2-12. doi: 10.1002/mds.10557.
/17-1.jpg)