Газета «Новости медицины и фармации» 4(235) 2008

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для воспалительных заболеваний. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств. Поэтому НПВП успешно применяют в медицинской практике для лечения широкого спектра нозологий.

Хорошо известен механизм действия НПВП. Он обусловлен обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) — важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки. Анальгетическое действие НПВП опосредовано несколькими механизмами, однако в основном связано с угнетающим влиянием на синтез простагландинов (ПГЕ-2, ПГF-2, ПГI-2), вызывающих гиперальгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Идентифицировано две основные изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Эти изоферменты играют различную, хотя и перекрещивающуюся роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Изоформы отличаются по ряду параметров, в частности по локализации в тканях, функциональной способности. Так, ЦОГ-1 (конститутивная) присутствует в различных количествах практически во всех тканях и регулирует образование физиологических ПГ. ЦОГ-2 в норме практически не выявляется, но ее уровень возрастает в десятки и сотни раз при воспалении. Вместе с тем в некоторых тканях она играет роль физиологического фермента (мозг, почки, костная ткань, репродуктивная система). Получены данные, подтверждающие, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 взаимосвязаны или перекрестно реагируют в течение воспалительного процесса. Известно, что ЦОГ-2 может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций (ранее считался приоритетом ЦОГ-1), таких как восстановление целостности слизистой оболочки желудка, функции почек и сердечно-сосудистой системы, а также костного ремоделирования. С другой стороны, существует мнение, что ЦОГ-1 может быть в свою очередь вовлечена в синтез провоспалительных простагландинов [12]. Также уже известно, что при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназный путь может даже увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов [8].

Обсуждаются и другие механизмы действия НПВП, в частности подавление неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток в результате торможения ПГ апоптоза клеток. Этот факт подтверждается данными о протективном влиянии НПВП на эпителиальные опухоли и болезнь Альцгеймера [2].

Все традиционные НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации «свободного» препарата и может обусловливать увеличение токсичности. Терапевтический ответ и развитие токсических реакций зависят от многих факторов, в том числе от времени, необходимого для достижения равновесного состояния препарата в плазме. Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, как связанные, так и не связанные с ингибицией ЦОГ. К ним относят подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фактора транскрипции NF- k В, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов.

При оценке эффективности классических НПВП диклофенак натрия надежно занимает положение золотого стандарта [3]. Этот препарат является одним из наиболее изученных НПВП, считается лучшим представителем этого класса и применяется уже более 25 лет. Сочетание превосходного противовоспалительного и обезболивающего эффектов при хорошей переносимости делают его одним из наиболее часто назначаемых и длительно принимаемых препаратов. Несмотря на появление нового класса противовоспалительных средств — специфических ингибиторов ЦОГ-2, вряд ли клиническая практика сможет обойтись без широкого применения традиционных НПВП.

Диклофенак является органической кислотой со сравнительно низким рН, благодаря чему он активно связывается с белками плазмы и накапливается в очаге воспаления.

Основным механизмом действия диклофенака, как и других НПВП, является подавление активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственного за превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин, тромбоксан.

Положительные качества диклофенака обусловлены оптимальными физико-химическими и структурными характеристиками, способностью проникать в очаги воспаления и накапливаться там. Препарат диклофенака является быстродействующим и быстровыводящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2 . Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата. Интерес к диклофенаку сохраняется в практической медицине, более того, возросло внимание к нему по соотношению «польза/риск» при сравнении с новыми селективными препаратами , появившимися в середине 90-х годов XX века. Например, в одном из исследований диклофенака (50 мг 3 р./сут.) и целекоксиба (100 мг 2 р./сут.) у больных остеоартрозом отмечен эквивалентный положительный эффект в отношении сроков начала анальгетического эффекта и его продолжительности, но анализ функциональной активности со стороны суставов по критериям WOMAK был лучше в группе диклофенака. К концу 6-й недели лечения он уменьшился на 21,4 %, а в группе целекоксиба — на 18,8 % [11]. Вальдекоксиб в дозах 20 мг и 40 мг в день был так же эффективен, как и диклофенак (SR) по 75 мг 2 р./сут. при РА у больших групп больных (246, 237 и 239 пациентов соответственно), получавших препараты в течение 26 недель. Глобальная оценка больными эффективности была выше у диклофенака (20 %), чем у вальдекоксиба (по 17 % в каждой группе). Врачи же оценили практически одинаково улучшение у получавших 40 мг вальдекоксиба и 150 мг диклофенака (19 и 18 %) и при приеме 20 мг вальдекоксиба (15 %). ЖКТ-осложнения, такие как диарея, диспепсия и рвота, встречались во всех группах с одинаковой частотой [14]. Таким образом, исследования диклофенака и селективных НПВП, проведенные в последние годы, показали, что диклофенак остается безусловным стандартом эффективности.

В то же время сравнительные клинические исследования неселективных и селективных НПВП (рофекоксиб, целекоксиб) показали значимость сосудистых эффектов у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например у лиц пожилого возраста, страдающих сопутствующими артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом с редкими, но все же описанными инфарктами и инсультами при назначении НПВП, что выдвинуло проблему дополнительного приема НПВП в процессе лечения профилактическими дозами ацетилсалициловой кислоты. Оказалось, что индометацин и ибупрофен могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять антиагрегантный эффект последней. Однако диклофенаку этот эффект не свойственен, т.е. для больных, нуждающихся в лечении НПВП и имеющих фактор риска тромбоза, диклофенак может быть препаратом выбора [4]. Учитывая тот факт, что не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют гиперальгезию и воспаление, интересны данные, что диклофенак не только подавляет активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и моделирует липоксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и, соответственно, лейкотриенов [15].

Таким образом, диклофенак натрия обладает многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, подавляя в значительной мере ЦОГ-2 и ПГЕ-2, связанные с гиперальгезией и воспалением. Способность диклофенака натрия вмешиваться и в циклооксигеназный, и в лейкотриеновый пути метаболизма арахидоновой кислоты способствует сохранению его значимости и в ХХI веке, хотя исследования должны быть продолжены. Следовательно, и в начале XXI века диклофенак натрия остается одним из наиболее эффективных препаратов по своей анальгетической и противовоспалительной активности, заслуженно признанным золотым стандартом в ревматологии.

В последние годы в зарубежных и отечественных публикациях освещается вопрос о иммуномодулирующих и антибактериальных свойствах диклофенака, благодаря которым происходит более быстрое купирование всех воспалительных процессов. Так, in vitro отмечена высокая чувствительность большого числа как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий к диклофенаку, в том числе к микобактериям [6, 7, 9, 10, 13, 16]. В отечественных клиниках проводились работы по изучению иммуномодулирующих средств у больных с ревматическим пороками сердца. В результате проводимой терапии получено достоверное уменьшение провоспалительных цитокинов.

Учитывая все эти свойства диклофенака, а также тенденцию к назначению НПВП у больных с внебольничной пневмонией, нами было проведено изучение эффективности и безопасности назначения Диклоберла у данной категории пациентов.

Под наблюдением находилось 38 пациентов с внебольничной пневмонией ІІ категории с ІІІ классом риска, оцененном по шкале PORT. Диагноз негоспитальной пневмонии был верифицирован согласно требованиям приказа № 499 и стандартам лечения № 436 МОЗ Украины 2006 года. Критериями исключения из обследования были: язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки, наличие диспептических явлений без верифицированного диагноза, наличие сопутствующей патологии, требующей приема НПВП либо глюкокортикоидов, возраст пациента старше 65 лет, непереносимость салицилатов или других НПВП и отказ больного от проводимого исследования. Больные были распределены на две группы (первая составила 20 человек, вторая — 18). Средний возраст первой группы составил 58,7 ± 3,2 года, второй — 54,3 ± 4,2. Сопутствующая патология, встречаемая у пациентов, представлена в табл. 1.

Больным проводилось лечение амоксиклавом и ацетилцистеином, пациентам первой группы дополнительно назначали Диклоберл ретард фирмы Berlin-Chemie Menarini Group по 100 мг один раз в сутки. Пациенты были осведомлены о проводимом исследовании, получено их согласие. Результаты проводимой терапии оценивали через 48–72 часа, 5 и 7 суток. Анализировали следующие показатели: динамика температуры тела, частота сердечных сокращений, головная боль, слабость, улучшение качества жизни.

Параллельно анализу клинических данных производили подсчет количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (общепринятым методом). Также производили иммунологическое исследование, которое включало количественную оценку разных субпопуляций лимфоцитов непрямым иммунофлюоресцентным методом при помощи моноклональных антител производства ЗАО «Сорбент-сервис» (Россия), а также изучение цитокинового профиля сыворотки крови путем изучения продукции ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-4 иммуноферментным методом с использованием наборов для ИФА производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия) по методике, разработанной фирмой, диапазон измерений 10–1600 пг/мл.

Функциональную активность иммунокомпетентных клеток (ИКК) изучали путем определения пролиферативной активности лимфоцитов в реакции бластной трансформации (РБТЛ) с митогеном фитогемагглютинином (ФГА). Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали при помощи подсчета фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса.

Дополнительно оценивали функциональное состояние В-лимфоцитов, определяя уровень основных классов сывороточных иммуноглобулинов методом простой радиальной иммунодифузии в геле по G. Mancini et al., 1965. Для постановки реакции использовали кроличьи моноспецифические антисыворотки и стандарты иммуноглобулинов из коммерческого набора фирмы «ИмБио», г. Нижний Новгород, Россия.

В результате проводимой терапии в группе пациентов, получавших дополнительно Диклоберл, температура тела нормализовалась уже через 48 часов в отличие от второй группы, где отмечалось лишь ее снижение. Динамика показателей температуры тела на фоне проводимой терапии представлена на рис. 1.

Наряду с этим у пациентов, получавших Диклоберл ретард, достоверно уменьшилось число пациентов с тахикардией. Количество пациентов с тахикардией в динамике лечения представлено на рис. 2.

В начале проводимой терапии тахикардия отмечалась у 17 пациентов 1-й группы (85 %) и у 14 больных 2-й группы — 77,7 %. Как видно из представленных данных, через 48–72 часа тахикардия (ЧСС свыше 90 ударов в 1 минуту) сохранялась лишь у 5 пациентов, что составило 30 % от числа наблюдаемых, в группе Диклоберла и у 9 пациентов второй группы (50 %).

Таким образом, применением Диклоберла достигали нормализации температуры тела и снижения ЧСС как признака общей интоксикации в более ранние сроки, и эти показатели прямо коррелируют с показателем качества жизни больных с негоспитальной пневмонией.

Результаты анализа показателей иммунологического статуса представлены в табл. 2.

При проведении исследования установлено, что у больных в разгар заболевания наблюдается значительный лейкоцитоз — (12,2 ± 1,67) ´ 10⁹/л, что составляло статистически достоверно большую величину по сравнению с данными контрольной группы — (6,13 ± 0,65)  ´  10⁹/л, с достоверным уменьшением общего количества лимфоцитов до 21,8 ± 2,11 %.

Разгар заболевания характеризовался выраженными изменениями в клеточном звене иммунной системы: статистически достоверным уменьшением относительного количества CD3⁺ лимфоцитов и CD8⁺ лимфоцитов. В то же время содержание CD4⁺ лимфоцитов было выше показателей контрольной группы, также выявлена активация NK-клеток. Гуморальное звено иммунной системы характеризовалось увеличением относительного содержания CD19⁺ лимфоцитов и сохраненным сывороточным уровнем IgG и A при одновременном нарастании сывороточного содержания IgМ. Фагоцитарная активность нейтрофилов была повышена (p < 0,01) по сравнению с данными контрольной группы. Это обусловлено, на наш взгляд, активацией как адгезивной активности нейтрофилов, так и фагоцитоза. В то же время функциональная активность лимфоцитов, которая определялась в РБТЛ с ФГА, была увеличена. В данный период заболевания в сыворотке крови больных отмечалось высокое содержание провоспалительных цитокинов, который в пять раз превышал показатели контрольной группы.

При повторном иммунологическом исследовании, проведенном в динамике на 14–18-й день, у больных, получавших только антибактериальную терапию, выявлено достоверное уменьшение общего количества лейкоцитов в периферической крови, нормализация процентного содержания лимфоцитов. Содержание основных популяций и субпопуляций лимфоцитов также претерпело существенные изменения: возросло количество CD3⁺ клеток, CD8⁺ лимфоцитов, в то же время уменьшилось процентное количество CD4⁺ лимфоцитов, что свидетельствует об усилении супрессорных влияний в иммунной системе и возвращении ее к исходному уровню. Благоприятное течение заболевания и улучшение клинической картины сопровождалось достоверным уменьшением относительного количества В-лимфоцитов в периферической крови, хотя и превышало показатели у здоровых лиц. Одновременно усиливалась их иммуноглобулиносинтезирующая функция — достоверно вдвое возрастал сывороточный уровень IgG — до 18,36 ± 2,08 г/л, однако не отмечалось нормализации уровня IgМ.

Также отмечалось снижение показателей фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса, хотя они оставались достоверно выше, чем у здоровых лиц. Противовоспалительный эффект антибактериальной терапии приводил к статистически достоверному уменьшению в динамике лечения уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНО-α, однако без возврата до уровня здоровых лиц при одновременном увеличении уровня противоспалительного ИЛ-4.

В группе больных, дополнительно принимавших Диклоберл, отмечались аналогичные изменения в общем количестве лейкоцитов, лимфоцитов, уровне Т-лимфоцитов и их иммунорегуляторных субпопуляций, а также количественном содержании NK-клеток. Однако дополнительное назначение Диклоберла способствовало в отличие от предыдущей группы достоверному снижению до уровня здоровых лиц количества В-лимфоцитов, IgG, IgМ, что свидетельствует наряду с нормализацией показателей фагоцитарной активности (уровни фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса достоверно не отличались от показателей контрольной группы) о высокой клинико-иммунологической эффективности данного препарата. Противовоспалительная активность Диклоберла также была отмечена в снижении до уровня здоровых лиц пролиферативной активности лимфоцитов, что предупреждает развитие аутоиммунных реакций в данной группе пациентов.

Основное отличие в двух группах пациентов, принимавших Диклоберл или только традиционную антибактериальную терапию, заключается в полном возврате к исходному здоровому уровню сывороточного содержания основных провоспалительных цитокинов — ИЛ-1β и ФНО-α, в то время как в первой группе пациентов наблюдалось лишь снижение указанных показателей.

При этом следует отметить, что наши результаты совпадают с данными Н.М. Шубы и соавторов, 2005, которые определяли уровень ИЛ-1β и ФНО-α у больных негоспитальной пневмонией и в связи с выраженными изменениями в иммуной системе рекомендовали к использованию противовоспалительный препарат фенспирид.

Таким образом, суммируя данные как зарубежных, так и отечественных исследователей и учитывая данные собственных исследований, можно говорить, что Диклоберл является препаратом с широким профилем действия и высокой степенью безопасности (рис. 3) и должен более широко применяться в терапевтической практике на современном этапе лечения большего числа нозологий. Диклоберл подтвердил свойства высокоэффективного лекарственного средства с имеющимися дополнительными иммуномодулирующими свойствами, что очень важно, так как за последние годы возросло количество пациентов со сниженной реактивность организма, что и определяет длительность течения ряда заболеваний. Добавление Диклоберла в программу лечения пациентов с негоспитальной пневмонией сопровождается наступлением более быстрого выздоровления, уменьшения дней нетрудоспособности и улучшения качества жизни пациентов. Среди диклофенаков, имеющихся на отечественном рынке, предпочтение следует отдать Диклоберлу фирмы Berlin-Chemie Menarini Group как препарату с хорошо изученным профилем безопасности и высокой клинической эффективностью.