Газета «Новости медицины и фармации» 4(235) 2008

Амоксициллин/клавуланат является антибиотиком широкого спектра действия, который применяется в клинике уже более 25 лет для лечения широкого круга внебольничных инфекций.

Идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но первый ингибитор бета-лактамаз — клавулановая кислота был получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов [1]. Клавулановая кислота, как и полученные впоследствии другие ингибиторы бета-лактамаз (тазобактам, сульбактам), благодаря наличию в своей структуре бета-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с бета-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика (табл. 1) [2, 3]. Кроме того, клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных бета-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату [4].

В 1981 г. в клинической практике появился комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту, — первый антибиотик широкого спектра действия для перорального приема, обладающий активностью в отношении бета-лактамазопродуцирующих патогенов. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой позволила не только сохранить активность амоксициллина в отношении β-лактамазонегативных штаммов, но и восстановить его активность в отношении продуцентов бета-лактамаз (Staphylococcus aureus, E.coli, H.influenzae). Кроме того, данная комбинация расширила спектр активности за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) и анаэроб Bacteroides fragilis, большинство штаммов которого продуцирует бета-лактамазы (табл. 2) [5, 6].

Многочисленные клинические исследования доказали эффективность АМО/КК при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, мягких тканей, вызванных бета-лактамазопродуцирующими патогенами, а также при таких заболеваниях, как гонорея и шанкроид [7].

К концу 2002 года АМО/КК был доступен в различных дозировках в более чем 150 странах мира [8].

Первоначальная дозировка АМО/КК для взрослых составляла 250 мг амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) плюс 125 мг клавулановой кислоты (в виде клавуланата калия), что требовало трехкратного приема препарата в сутки [9]. В последующие годы появилась тенденция к увеличению соотношения амоксициллин/клавулановая кислота, отражающая необходимость назначения более высоких доз амоксициллина при лечении тяжелых инфекций и для преодоления резистентности возбудителей. Такой подход обеспечил также более удобный прием препарата.

При этом в большинстве комбинаций амоксициллина/клавулановой кислоты, предназначенных для приема внутрь, доза клавулановой кислоты остается неизменной и составляет 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг массы тела для детей (250–375 мг и 6,4–10 мг/кг в сутки). Такое количество клавулановой кислоты оказалось достаточным для ингибирования клинически значимых бета-лактамаз и для защиты от разрушения амоксициллиновой составляющей этой комбинации [10]. В то же время снижение содержания клавуланата позволило снизить частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР), прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта.

Отражением стандартов дозирования амоксициллина стало создание амоксициллина/клавуланата в соотношении 4 : 1 (500 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты), который был зарегистрирован в странах Европы (впервые в Германии в 1982 г.) и США (в 1986 г.) [8].

В 1995 году впервые в Украине лекарственная форма АМО/КК была зарегистрирована под торговым наименованием «Амоксиклав». С середины 90-х годов была внедрена в клинику дозировка АМО/КК 875/125 мг (7 : 1) для двукратного приема в сутки, что позволило повысить переносимость и удобство приема и как следствие — приверженность больных к лечению при сохранении клинической эффективности, сопоставимой с дозировкой 500/125 мг 3 раза в день [11].

Препарат представлен множеством форм выпуска: порошок для приготовления суспензии, таблетки, инъекции. Широкий выбор форм дает возможность специалистам подходить индивидуально к лечению различных групп пациентов.

Но на этом компания «Сандоз» не остановилась.

На данный момент АМО/КК является успешной и широко используемой молекулой для эмпирической терапии. Но все ли могут адекватно получать лечение при использовании АМО/КК? Конечно же, нет!

Существует так называемая проблема глотания таблеток. Привычная таблетированная форма выпуска лекарств для перорального приема вызывает трудности при проглатывании почти у половины пациентов! Как оказалось, многие пациенты, вынужденные принимать таблетки, для облегчения проглатывания предпочитают их раздробить на части или измельчить в порошок. То же самое происходит и при приеме капсул: большинство просто открывают их и употребляют без оболочки.

Согласно исследованию UK Study by Community Pharmasists, неудобства, связанные с принятием таблеток, испытывают 60 % из 792 опрошенных пациентов старше 60 лет. Такое же количество респондентов для их устранения предпочитают раздробить и измельчить таблетки или открыть капсулы. По данным анкетирования, 90 % из них даже не подозревают, что таким образом нарушают целостность определенной лекарственной формы, что может иметь значительные негативные последствия. Более утешительны результаты опроса молодых пациентов (приблизительно 46 %), но многие отмечают, что прием таблетированных форм доставляет ряд неприятных ощущений, и 26 % пациентов согласились бы на замену перорального приема таблетки или капсулы на внутримышечное введение.

Какие возможны последствия при нарушении целостности таблетки или капсулы?

В отчете PSA QLD Pharmacy Research Trust указано, что измельчение и дробление таблеток и капсул делает их непригодными для лечения. Таким образом, изменение лекарственной формы препарата влечет за собой потерю всех присущих ему фармакологических свойств и делает его потенциально опасным для использования. Терапевтический эффект препарата после подобных изменений становится неожиданным. Для пациента опасным является вдыхание содержимого капсул или проглатывание частей таблетки. Возникает угроза попадания кусочков препарата в трахею или пищевод с последующей травматизацией слизистых оболочек. Доказано, что при повреждении около 17 % таблетированных лекарственных форм возникают следующие эффекты: повышение токсичности, снижение эффективности препарата, снижение его биодоступности, безопасности, а также присущих ему фармакологических свойств. В 70 % случаев происходит уменьшение необходимой дозы действующего вещества лекарственного препарата, что ставит под сомнение целесообразность проведения терапии. При совместном измельчении нескольких лекарственных препаратов риск развития побочных эффектов возрастает в несколько раз, такие «комбинации» обладают непрогнозированной фармакокинетикой и фармакодинамикой.

В отношении антибиотиков нарушение целостности лекарственной формы является недопустимым!

Учитывая острую проблему снижения комплайентности при приеме АМО/КК, связанную с проблемой глотания таблеток, компания «Сандоз» зарегистрировала для данной категории пациентов специальную форму Амоксиклав Квиктаб. Это инновационные диспергируемые таблетки.

Амоксиклав Квиктаб имеет все зарегистрированные показания, которые свойственны АМО/КК, что позволяет эффективно проводить лечение инфекций верхних и нижних дыхательных путей, острого и хронического синусита и среднего отита, заглоточного абсцесса; одонтогенных инфекций (в том числе периодонтита); инфекций мочевыводящих путей; гинекологических инфекций; инфекций кожи и мягких тканей (в том числе раневой инфекции); инфекций костей и суставов.

Растворимые таблетки целесообразнее назначать также пациентам с состоянием средней тяжести, когда вследствие интоксикации глотание обычных таблеток затруднено.

Компания «Сандоз» зарегистрировала Амоксиклав Квиктаб в двух дозировках 500/125 и 875/125 мг. Дозировка Амоксиклава Квиктаб 875/125 мг в форме диспергируемых таблеток не имеет аналогов в Украине. Данная дозировка может использоваться для лечения пациентов с тяжелым течением инфекций на амбулаторном уровне. Пациенты с проблемой глотания таблеток сейчас могут сэкономить средства, ведь лечение, например, пневмонии у пациентов 2-й категории цефтриаксоном обойдется дороже и сложнее, чем инновационной формой Амоксиклав Квиктаб (необходимость инъекций).

Амоксиклав Квиктаб имеет следующие преимущества:

— Более быстрое всасывание по сравнению с обычными таблетированными формами. Назначение растворимых таблеток позволяет добиться улучшения абсорбционных свойств препарата. Твердые формы гораздо медленнее растворяются в желудке. Кроме того, после приготовления суспензия обладает приятным тропическим вкусом.

— Оптимальная скорость всасывания. После проглатывания обычной таблетки или капсулы для ее растворения в желудке или кишечнике требуется более длительное время, которое зависит как от фармакологических свойств препарата, так и от анатомических и физиологических особенностей организма. При длительном продвижении препарата по пищеварительной трубке может произойти частичное растворение препарата в неоптимальном для этого месте, вследствие чего может возникнуть повреждение слизистой оболочки. Применение растворимых таблеток не может осложниться высоким локализированным воздействием препарата. Таким образом, травматизация слизистой желудочно-кишечного тракта в случае приема диспергированных таблеток отсутствует. Полученная суспензия обладает оптимальным для препарата буферным составом, соотношение кислот и щелочей сбалансировано с учетом необходимой фармакокинетики и фармакодинамики препарата.

— Простота использования. Диспергированная форма Амоксиклав Квиктаб создана с учетом эквивалентной дозы действующего вещества и не требует коррекции. Для получения суспензии достаточно растворить таблетку в 1/2 стакана воды, сока или чая (не меньше 30 мл), тщательно перемешать перед приемом. Таблетки можно просто рассасывать в ротовой полости без предварительного растворения в стакане. Блистер с таблетками Амоксиклав Квиктаб обладает системой упрощенного доступа (таблетку не надо выковыривать), имеет удобную форму (один блистер — две таблетки, что соответствует дневному приему).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

АМО/КК отличается хорошей переносимостью. НЛР выражаются диареей (9 %), тошнотой (3 %) и рвотой (1 %), а также кожной сыпью (3 %). Уменьшение суточной дозы клавуланата позволяет снизить риск развития НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, частота диареи у взрослых при применении внутрь АМО/КК в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки на 60 % ниже, чем при использовании лекарственной формы 500/125 мг 3 раза в сутки [13]. По риску применения при беременности амоксициллин/клавуланат относится к категории В (согласно градациям Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами; FDA, США), то есть при изучении у животных не было выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод [14]. Сообщения о токсическом действии амоксициллина/клавуланата на плод человека также отсутствуют. В 2004 году в Израиле было проведено проспективное исследование по оценке безопасности применения амоксициллина/клавуланата в первом триместре беременности у 382 женщин, согласно результатам которого прием препарата оказался безопасным для плода [15].

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия АМО/КК преимущественно связаны с метаболизмом клавуланата в печени, что вызывает следующие эффекты:

— усиление токсичности метотрексата;

— повышение риска развития экзантемы при назначении совместно с аллопуринолом;

— повышение риска возникновения кровотечений при одновременном назначении с антикоагулянтами (варфарин) за счет увеличения протромбинового времени.

Приверженность к лечению АМО/КК 875/125 мг (7 : 1)

При проведении антибактериальной терапии очень важным является правильное соблюдение больным предписаний врача. Несоблюдение больным режима антимикробной терапии приводит к неэффективности терапии, что не только наносит вред больному в виде ухудшения его здоровья, но и влечет за собой повышение нагрузки на здравоохранение в виде повышения потребности в госпитализации, дополнительных материальных затрат и угрозу обществу в целом из-за роста антибиотикорезистентности микроорганизмов. Использование Амоксиклава Квиктаб способствует повышению комплайенса, поскольку немаловажным фактором правильного выполнения больным назначений врача является удобство приема препарата. Возможность принимать антибиотик в растворенном виде и приятный вкус существенно повышают приверженность к лечению, особенно в педиатрической популяции больных [16].

Амоксиклав Квиктаб — новая лекарственная форма, которая дает возможность применять антибиотик максимально удобным для больного способом: путем проглатывания таблетки, рассасывания или растворения в небольшом количестве воды, сока или чая — всего 2 раза в сутки.

АМО/КК и по сегодняшний день остается высокоэффективным, безопасным и конкурентноспособным антибиотиком при лечении широкого круга гнойно-воспалительных заболеваний и является препаратом выбора при инфекциях, вызванных антибиотикорезистентными респираторными патогенами. Появление новой формы АМО/КК с улучшенной фармакокинетикой и режимом дозирования Амоксиклав Квиктаб расширяет возможности применения антибиотика в амбулаторной и госпитальной практике, способствует повышению комплайентности пациентов и лучшей переносимости лечения.