Газета «Новости медицины и фармации» 4(235) 2008

β-адреноблокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже давно используются как антиангинальные, антиаритмические и гипотензивные средства. Наиболее широко применяются в клинической практике липофильные кардиоселективные соединения с продолжительным периодом полувыведения. Настоящий обзор посвящен одному из таких препаратов — бисопрололу.

Механизм действия β-адреноблокаторов

β-адреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду β-адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей. Блокада β₁-адренорецепторов миокарда снижает сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает возбудимость водителя ритма, замедляет скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. В результате блокады β₁-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек подавляется секреция ренина. С блокадой β₂-адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипергликемия, усиление дислипидемии.

Антиишемическая активность β-адреноблокаторов проявляется в снижении ЧСС, сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД). Уменьшая ЧСС, β-адреноблокаторы удлиняют диастолу и, соответственно, время коронарной перфузии. Эти препараты имеют антиоксидантные свойства, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами. Под действием β-адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса.

Антиаритмический эффект β-адреноблокаторов — результат их прямого электрофизиологического действия (снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла), а также уменьшения симпатического влияния и ишемии миокарда.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослаблением центральных адренергических влияний.

Другие механизмы действия β-адреноблокаторов включают подавление апоптоза кардиомиоцитов, который активируется через β-адренергические пути; снижение агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек. Важную роль среди эффектов β-адреноблокаторов играет подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов. Кроме того, β-адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию.

Основные фармакокинетические свойства β-блокаторов

Препараты, составляющие группу β-блокаторов, различаются по целому ряду свойств.

β-блокаторы разделяют на:

— неселективные (блокируют β₁- и β₂-адренорецепторы): пропранолол, надолол, соталол, тимолол;

— кардиоселективные (в терапевтических дозах блокируют только β₁-адренорецепторы): атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол;

— β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью: пиндолол, ацебутолол, окспренолол;

— β-блокаторы с вазодилатирующими свойствами: лабеталол, карведилол, небиволол.

Важнейшей характеристикой β-блокаторов является степень их кардиоселективности. Селективные β-блокаторы в большей степени избирательно действуют на β₁-рецепторы. Кардиоселективность к β₁-рецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: бронхоспастических реакций, развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинозависимым сахарным диабетом (СД). Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, тогда как при применении неселективных β-блокаторов облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через β-адренорецепторы, так как в этих условиях заблокированы вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через β₂-адренорецепторы. Различные β-блокаторы обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на β₂ / β₁-рецепторы) у метопролола равна 1 : 20, у атенолола — 1 : 35, у бисопролола — 1 : 75. У неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8 : 1 (Wellstein и соавт., 1986, 1987).

Кардиоселективные β-блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Так, благодаря высокой кардиоселективности назначение бисопролола больным хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей. В то же время в группах, получавших атенолол и метопролол, наблюдалось достоверное снижение пиковой объемной скорости выдоха. У больных СД через 2 часа после приема бисопролола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как после приема метопролола и атенолола уровень глюкозы достоверно снижался (В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев и соавт., 2003). Кардиоселективные β-блокаторы в меньшей степени влияют на показатели липидного спектра плазмы крови: после 6 месяцев терапии пропранололом уровень триглицеридов крови повысился на 37 %, при приеме атенолола — на 26 %, а на фоне терапии бисопрололом — на 23 % (R. Fogari, A. Zoppi, F. Tettamanti и соавт., 1990).

Некоторые препараты из группы β-блокаторов помимо блокады β-адренорецепторов могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие. Это свойство определяется как наличие собственной симпатомиметической активности (ССА). β-блокаторы с ССА в меньшей степени уменьшают ЧСС в состоянии покоя и во время сна, а также сердечный выброс. Следует отметить, что протективное действие β-блокаторов при ИБС доказано только для препаратов без ССА. Однако эти препараты могут применяться в лечении больных АГ, имеющих склонность к брадикардии в состоянии покоя.

β-блокаторы также подразделяются на липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Липофильные β-блокаторы быстро всасываются в кишечнике, характеризуются высокой биодоступностью, проникают через гематоэнцефалический барьер, имеют два пути элиминации (метаболизм в печени и почечная экскреция). Липофильными β-блокаторами являются: пропранолол, метопролол, бисопролол, тимолол, карведилол. В проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях уменьшение общей смертности и частоты внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, было отмечено только при лечении липофильными β-блокаторами (метопрололом, пропранололом, тимололом, карведилолом). Возможным объяснением преимуществ липофильных β-блокаторов по влиянию на частоту внезапной смерти является опосредованное прямым воздействием на центральную нервную систему повышение вагусных влияний на сердце и связанное с этим уменьшение риска фибрилляции желудочков (B. Abad, J.-A. Bjorkman, T. Edstrom, G. Olsson, 1991).

У больных со стабильной стенокардией напряжения около 75 % эпизодов ишемии миокарда являются безболевыми (P.F. Cohn, 1985). В то же время большинство эпизодов безболевой ишемии приходится на ранние утренние часы, то есть до утреннего приема лекарств. Следовательно, при однократном приеме в сутки достаточный противоишемический эффект в течение всех суток будет сохраняться только на фоне приема препаратов длительного (24-часового) действия: бисопролола, карведилола, метопролола CR, небиволола. Вместе с тем возможность однократного приема лекарственного препарата в течение суток существенно повышает вероятность его регулярного приема, то есть приверженность пациентов к лечению . Как показали результаты нагрузочных тестов, противоишемический и антиангинальный эффекты бисопролола отмечались как через 3, так и через 24 часа после приема препарата (E. De Muick, G. Wagner, L.L. De Ven, K.I. Lie, 1987).

На фоне терапии бисопрололом отмечалось уменьшение частоты приступов стенокардии на 89 %, а у 56 % больных приступы стенокардии на фоне лечения прекратились (I. Terol, L. Plaza, F. Rodrigo, 1990). По данным 48-часового амбулаторного мониторирования ЭКГ, бисопролол также существенно уменьшал количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда. По данным исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), количество эпизодов транзиторной ишемии в течение 48 часов уменьшилось в группе бисопролола с 8,1 ± 0,56 до 3,2 ± 0,41, тогда как в группе пациентов, принимавших ретардную форму нифедипина, — с 8,3 ± 0,5 до 5,9 ± 0,43 (p < 0,001) (D. Ardissino, S. Savonitto, K. Egstrup и соавт., 1995). У 52 % больных на фоне лечения бисопрололом эпизоды транзиторной ишемии были полностью устранены. При последующем наблюдении за пациентами, участвовавшими в исследовании ТIBBS, было установлено, что среди больных, у которых на фоне лечения сохранялись эпизоды транзиторной ишемии миокарда, риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года был существенно выше, чем у больных, у которых эпизодов ишемии на фоне лечения не обнаруживалось: 32,3 против 17,5 % (p < 0,01). Данное обстоятельство, по-видимому, во многом объясняет и то, что спустя год в группе больных, получавших бисопролол, число случаев инфаркта миокарда и внезапной смерти оказалось в 1,5 раза меньше, чем у больных, принимавших ретардную форму нифедипина: 22,1 % против 33,1 % (p < 0,05) (T. Von Armin, 1996).

Согласно рекомендациям 2007 г. по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского кардиологического общества (ESC), доказано, что применение β-блокаторов эффективно у больных стенокардией, сердечной недостаточностью и у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, а также для лечения тяжелых осложнений, связанных с артериальной гипертензией. Таким образом, β-блокаторы до сих пор могут считаться препаратами выбора для начальной и последующих стратегий антигипертензивного лечения.

Больные ишемической болезнью сердца часто имеют повышенные значения артериального давления или артериальную гипертензию в анамнезе, а после перенесенного инфаркта миокарда риск развития последующего фатального или нефатального коронарного события больше, если уровень артериального давления остается повышенным. В плацебо- или активно контролируемых рандомизированных исследованиях сразу же после инфаркта миокарда или через некоторое время после него показано, что назначение некоторых β-блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина приводило к достоверному уменьшению сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности. Во многих случаях дизайн исследования фокусировался на изучении прямых органопротекторных свойств препаратов, а не на снижении артериального давления непосредственно, и поэтому в некоторых из этих исследований данные об изменениях артериального давления не сообщаются. Если же изменения артериального давления известны, то почти неизменно оказывается, что артериальное давление было ниже в группе активно леченных пациентов, то есть трудно определить, связана ли польза непосредственно с действием препарата или же она связана с изменением уровня артериального давления. Независимо от механизмов имеются отчетливые доказательства в пользу применения антигипертензивных препаратов, таких как β-блокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина у больных после перенесенного инфаркта миокарда, особенно осложненного систолической дисфункцией.

У пациентов с выраженной сердечной недостаточностью вследствие нарушения насосной функции и уменьшения сердечного выброса повышенное артериальное давление встречается нечасто. Целый ряд рандомизированных исследований показал улучшение выживаемости или меньшую частоту госпитализаций на фоне применения антигипертензивных препаратов. В лечении можно использовать тиазидные и петлевые диуретики, а также β-блокаторы, антагонисты альдостерона, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина, которые дополняют терапию диуретиками.

Отрицательный инотропный эффект β-адреноблокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Это послужило основанием для проведения ряда исследований с целью уточнения роли и места β-адреноблокаторов в лечении ХСН. Первое из них (CIBIS I) не дало положительного результата. В это исследование был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка сердца < 40 %. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р < 0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на один функциональный класс в 21 % случаев, а в группе плацебо — в 15 % (р = 0,04). Однако достоверного различия в снижении смертности между группой бисопролола и группой плацебо не обнаружили.

Исследование CIBIS II включало уже 2647 больных ХСН III–IV функциональных классов с фракцией выброса левого желудочка сердца < 35 %. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно-сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе бисопролола были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования.

Таким образом, лечение β-адреноблокаторами снижает смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, ИБС и ХСН. Высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол характеризуется высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом. Препарат метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют широко применять его при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими патологиями.