Газета «Новости медицины и фармации» 5(237) 2008

Тот факт, что пациенты с хроническим бронхитом имеют склонность к частым инфекциям дыхательных путей, позволяет предположить, что основное заболевание у них ассоциировано с системными и/или локальными нарушениями иммунитета. На сегодняшний день данные, касающиеся изменения иммунного статуса у больных с ХОЗЛ, достаточно противоречивы. Абсолютное увеличение значений некоторых показателей иммунной системы неоднократно расценивалось как ответ на нарушения неиммунных механизмов, например мукоцилиарного клиренса. Исходя из этого, можно говорить об активации иммунного ответа в результате неспецифических изменений со стороны нижних дыхательных путей за счет нарушений аэрогематического барьера. Первичные изменения в легких традиционно являются следствием вирусной инфекции. Дальнейшая суперинфекция микроорганизмами происходит при изменении устойчивости к ним. Главными бактериальными агентами, вызывающими суперинфекцию, являются условно-патогенные сапрофитные микроорганизмы.

Применение антибиотиков с целью профилактики бактериальной суперинфекции у пациентов с хроническим бронхитом не дало статистически значимых результатов. В настоящее время такая тактика не применяется, а используется специфическая вакцинация, в частности против H.influenzae, D.pneumoniae. К сожалению, вакцинация достаточно эффективна только против H.influenzae, в других случаях она не приводит к достаточной специфической защите пациента. Именно этим объясняется актуальность микробиологических исследований по лечению пациентов с хроническим бронхитом. Среди веществ, которые способны стимулировать иммунную систему и при этом не являются специфическими антигенами, очень активно рассматриваются бактериальные экстракты. Это связано с тем, что такие препараты достаточно эффективны и могут применяться в пероральной форме. Действительно, у животных и людей стимуляция кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани бактериальными фракциями способна вызвать генерализованный ответ во всех лимфоидных тканях, ассоциированных со слизистыми оболочками.

Бронхо-мунал является пероральной формой иммуностимулятора, изготовленного из различных вариантов бактерий, наиболее часто вызывающих респираторные инфекции у здоровых людей (H.influenzae, D.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, St.aureus, Str.pyogenus, Str.viridans, N.catarrhalis). В условиях in vitro Бронхо-мунал способен стимулировать функциональную активность макрофагов и лимфоцитов. Кроме того, данный препарат способен активировать адгезивные способности фагоцитов. У животных, которые проходили лечение Бронхо-мунала в эксперименте, резко повысилась невосприимчивость к указанным бактериальным агентам. При этом продукция иммуноглобулинов и уровень их секреции были значительно увеличены. За счет этого достоверно увеличилась степень устойчивости организма к специфическим бактериальным инфекциям. Двойное слепое исследование с использованием Бронхо-мунала показало статистически значимую достоверность эффективности данного препарата. Замечено резкое снижение частоты развития суперинфекции у пациентов с хроническим бронхитом по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Еще одним положительным моментом в использовании данного препарата является его доступная стоимость. Данное исследование было проведено для изучения соотношения между биологической активностью препарата и его клинической эффективностью, а также с целью выяснения механизма действия Бронхо-мунала в отношении обеспечения высокой активности иммунной системы как в воздухоносных путях, так и в крови.

Материалы и методы

В исследовании принимали участие 20 пациентов с хроническим бронхитом, которые были распределены на две группы с учетом таких факторов, как возраст, пол, масса тела, рост, клинический статус и табакокурение. Ни у кого из участников исследования не было клинических или лабораторных признаков иммунодефицита. Всем пациентам перед началом и на 90-й день исследования был проведен бронхоальвеолярный лаваж. Пациенты первой группы получали Бронхо-мунал, второй группы (контрольной) — плацебо. Схема лечения для каждого пациента была выбрана не позднее 10-го дня после начала исследования. Образцы крови забирались непосредственно перед назначением препаратов и на 90-й день после него. Для анализа результатов оценивались количество лейкоцитов и степень их зрелости, субпопуляции лейкоцитов (СD19, CD3, CD4 и CD8), активность гранулоцитов (определялась по степени хемотаксического ответа и степени высвобождения супероксидов), а также определялась концентрация IgG, IgA, IgM, C3, C4. Проводился анализ лаважной жидкости на предмет клеточных и бактериальных компонентов.

Результаты

При анализе полученных данных статистически значимых изменений в крови не обнаружено. В лаважной жидкости были выявлены обилие лимфоцитов субпопуляции СD19, CD3, CD4 и CD8, колебания уровня общего белка. Среди белковых фракций выделены альбумины, Ig классов A, G, M, C3, C4. Абсолютные значения IgA резко различались между группами. В первый день исследования соответствующий показатель составлял 0,5 ± 0,06 мг/дл. При обработке лаважной жидкости на 90-й день исследования уровень IgA был равен 0,78 ± 0,06 мг/дл , р = 0,002. В группе плацебо соотношение данных показателей составило 0,60 ± 0,06 мг/дл и 0,62 ± 0,06 мг/дл соответственно. Других существенных изменений выявлено не было. Интересным представляется тот факт, что на 90-й день исследования у пациентов первой группы отмечалось значительное увеличение показателя соотношения IgA к альбуминам, в то время как в группе плацебо такого изменения не наблюдалось. При этом не принимались во внимание данные курящих пациентов. В отношении активности альвеолярных макрофагов были выявлены наиболее значимые различия. В группе Бронхо-мунала активность альвеолярных макрофагов была резко увеличена и их содержание было почти на 40 % выше, чем до исследования. Таких изменений в группе плацебо отмечено не было.

Высвобождение супероксид-анионов альвеолярными макрофагами оценивалось с помощью спектрометрии путем определения степени снижения количества ингибируемого супероксиддисмутазой цитохрома С. Продукция супероксидного аниона после влияния опсонизированным зимозаном значительно увеличилась именно в группе пациентов, принимавших Бронхо-мунал. Спонтанное высвобождение аниона увеличилось также в этой группе. В контрольной группе этих изменений не наблюдалось.

В открытом исследовании девять пациентов в контрольной группе впоследствии получали Бронхо-мунал в течение трех месяцев. Абсолютный уровень IgA у этих пациентов значительно вырос, при этом концентрация ІgG не изменялась. Количество иммуноглобулинов, связанных с альбуминами, не изменилось. Что касается активности макрофагов, то увеличилась продукция супероксидных анионов, как спонтанная, так и стимулированная опсонизированным зимозаном.

Обсуждение

Можно сделать вывод, что пероральное применение Бронхо-мунала модулирует локальные неспецифические защитные свойства клеток. Способность альвеолярных макрофагов к спонтанной подвижности, вызванной изменением химических параметров ткани, фагоцитозу и высвобождению супероксид-анионов также значительно выросла. Описанные данные имеют исключительно важное значение в профилактике респираторных инфекций у больных с хроническим бронхитом. Это связано с тем, что альвеолярные макрофаги являются основными представителями клеточных элементов, находящихся в респираторном тракте и обеспечивающих клеточные иммунные реакции. Их роль в защите бронхолегочной системы заключается в элиминации бактериальных агентов и пылевых частиц, достигающих терминальных отделов бронхиального дерева. По некоторым данным, специфическим эффектом Бронхо-мунала является стимуляция IgA. Такое предположение справедливо для некурящих пациентов. Дальнейшие работы по исследованию роли Бронхо-мунала в стимуляции защитных параметров респираторного тракта будут направлены на выявление непосредственных механизмов данного процесса. В нашем исследовании отмечается отсутствие статистически значимых изменений со стороны лимфоцитов и иммуноглобулинов различных классов. Это можно частично объяснить тем, что в исследовании приняли участие курильщики и бывшие курильщики. Исследования показывают, что курение значительно влияет на иммунные параметры бронхолегочной системы. Так, у курильщиков наблюдалось трех-четырехкратное уменьшение иммуноглобулинов группы A и G в сравнении с некурящими пациентами. Отношение Т-хелперы/Т-супрессоры также значительно различалось в группах курящих и некурящих пациентов. Данное явление сопровождалось резким увеличением количества CD8+ лимфоцитов.

Некоторые сложности в оценке данных, полученных при бронхолегочном лаваже, связаны с тем, что параметры лаважной жидкости не дают полного представления о кинетике иммунного процесса, происходящего в легких на фоне применения Бронхо-мунала и плацебо. Поэтому иногда эти результаты, полученные при анализе лаважной жидкости, были несколько противоречивыми.

Исследование, в котором проводилась оценка параметров слюны, отличалось от вышеописанного тем, что в нем было несложно оценить параметры иммунного ответа в короткие периоды. Увеличение количества иммуноглобулинов группы А в слюне пациентов, получавших Бронхо-мунал, было статистически значимым на 10-й день приема препарата, а затем на протяжении 20 дней наблюдалось снижение их уровня. В этот период количество иммуноглобулинов группы А было больше относительно базового уровня, принятого в начале исследования. Повторный курс приема препарата назначался только тем пациентам, у которых снижение иммуноглобулина группы А в слюне сменялось увеличением его количества. Пациенты, получившие только один курс лечения Бронхо-муналом, затем наблюдались еще не менее 90 дней. За это время практически у всех пациентов отмечалось снижение содержания IgA в слюне относительно базового уровня. Наиболее значительным оно было в первые 30 дней после окончания приема препарата.

Действие Бронхо-мунала обусловлено свойствами бактериального липополисахаридного компонента, который потерял свои антигенные свойства и эндотоксическую активность, однако сохранил другие вспомогательные и стимулирующие свойства.

Очень интересной является возможность использования Бронхо-мунала в сочетании со специфическими вакцинами. При их совместном применении отмечается выраженное усиление действия последних. В частности, проявляется высокая устойчивость организма к вирусам гриппа, пневмококкам, гемофильной палочке. Еще одной особенностью действия Бронхо-мунала является то, что данный препарат способен предотвратить выраженные изменения макрофагального фагоцитоза, которые имеют место при вирусных инфекциях. Это также положительно влияет на предотвращение бактериальной суперинфекции на фоне хронического бронхита.

Дальнейшие исследования эффективности применения Бронхо-мунала направлены на регистрацию влияния стимуляции кишечноассоциированной лимфоидной ткани на активность лимфоидной ткани, ассоциированной с различными отделами респираторного тракта. Механизм развития описанного эффекта до конца не изучен. Предполагается существование общего механизма реакции иммунной системы на антигены с образованием клеток лимфоидного ряда во всех иммунокомпетентных органах и тканях с дальнейшим их перемещением в очаг инфекции. Данное предположение подтверждается многими авторами. Действительно, очевидны многочисленные селективные хоминговые реакции различных клеток лимфоидного ряда. Механизм этого явления зависит от реакции соединения между лимфоцитарными хоминговыми рецепторами (функционально-ассоциированный антиген лимфоцитов-1) и «сосудистыми адресатами» (межклеточные адгезивные молекулы первого подкласса), которые локализованы на эндотелии посткапилляров и венул. Различные виды хоминга объединяют не только разные системы организма — в работах многих авторов были описаны явления внутриорганного хоминга.

Необходимо проведение серии дальнейших исследований с целью выявления продолжительности и эффективности действия Бронхо-мунала на органы и системы. Необходимо также выявить механизмы, позволяющие активировать и усиливать действие данного препарата, а также установить роль вторичных посредников, участвующих в интенсификации иммунного процесса. В частности, не выяснена роль в этом процессе лимфокинов и иммунных эффекторных клеток.

В заключение можно сказать, что двойное слепое исследование дало абсолютно достоверную информацию о возможности лечения пациентов с хроническим бронхитом препаратами, содержащими Бронхо-мунал. Результаты исследования указывают на четкую связь между экспериментальной эффективностью данного препарата и успешным опытом его применения с целью стимуляции защитных свойств бронхолегочной системы. Это, в свою очередь, позволит более эффективно проводить профилактику бактериальной суперинфекции при хроническом бронхите.

Перевод А. Вислого