Газета «Новости медицины и фармации» 5(237) 2008

Разработка в 30–40 гг. XX века бензилпенициллина открыла новую эру в лечении инфекционной патологии. Но уже через год от момента применения препарата появились первые сообщения о выделении устойчивых штаммов S.aureus [1]. «Ускользание» стафилококка от единственного высокоэффективного средства терапии стимулировало поиск новых антимикробных средств, способных преодолевать устойчивость микроорганизмов. В результате в 1960 г. была синтезирована группа пенициллинов, устойчивых к пенициллиназам (метициллин), а уже следующий 1961 год был отмечен появлением на фармацевтическом рынке ампициллина — полусинтетического аминопенициллина широкого спектра действия, к которому оказались чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis и др.) [2, 3]. Дальнейшая модификация ампициллина привела к созданию в 1972 году амоксициллина, отличающегося от своего предшественника значительно улучшенными фармакокинетическими свойствами и большей активностью в отношении ряда микроорганизмов (табл. 1) [4].

При выборе перорального антибиотика большое значение имеют такие показатели фармакокинетики, как всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и биодоступность при приеме внутрь, под которой понимают количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата. При пероральном применении антибиотика величина биодоступности определяется как уровнем его всасывания в ЖКТ, так и потерями после первого прохождения через печеночный барьер. Биодоступность амоксициллина намного превышает таковую для ампициллина и, кроме того, не зависит от приема пищи, в то время как прием пищи практически в два раза уменьшает биодоступность ампициллина. Основные различия между амоксициллином и ампициллином представлены в табл. 1 [5], исходя из них пероральное применение ампициллина следует ограничивать случаями шигеллезной инфекции.

Всасывание амоксициллина быстрое, максимальная сывороточная концентрация (С_max) при пероральном введении достигается через 1–2 ч. При приеме 500 мг С_max составляет 5,5–10 (в среднем 7,2) мг/л [6], 2000 мг — 13,5–17 мг/л [7]. Препарат связывается с белками плазмы на 17–20 %. Легко проходит через гистогематические барьеры, за исключением гематоэнцефалического. Соотношение концентрации в тканях/секрете к сывороточной составляет: 0,33 — бронхиальный секрет, 0,37–0,75 — слизистая бронхов, 0,39 — гомогенат легочной ткани, 0,68 — лимфоузлы [8]. При внутривенном введении и одинаковых сывороточных концентрациях (C_s) концентрация амоксициллина в легочном секрете превышает таковую ампициллина [9], однако не всегда является достаточной для подавления умеренно устойчивых штаммов пневмококка [10]. Существуют данные, указывающие на более высокие концентрации амоксициллина в слизистой бронхов. Так, в исследовании I. Gould и соавт. концентрация препарата в секрете превышала сывороточную в 2 раза [11]. Препарат проходит через плацентарный барьер, в следовых количествах поступает в грудное молоко [2].

Клиренс плазмы 185 ± 30 мл/мин ´ 1,73 м², тканевый клиренс замедлен [12]. Препарат экскретируется (до 80 %) и фильтруется (до 20 %) почками; 10–20 % выводится печенью. Концентрация активного вещества в желчи в 4 раза превышает таковую в сыворотке крови. После внутривенного введения 80 % препарата обнаруживается в моче в неизмененном виде, а после перорального — до 50 %. В результате метаболизма формируются неактивные вещества. Период полувыведения (T1/2) составляет 1–1,7 ч, при нарушении функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) удлиняется до 4–12,6 ч; удаляется при диализе. В организме не аккумулируется [2].

В настоящее время особую актуальность приобретает вопрос оптимизации режимов дозирования пероральных форм амоксициллина ввиду роста резистентности микроорганизмов, и прежде всего увеличения частоты выделения пенициллинорезистентных штаммов пневмококков.

С этой целью созданы лекарственные средства с длительным периодом полувыведения, замедленным высвобождением активной субстанции, комбинированные препараты. Среди этих инновационных разработок особое место занимают лекарственные формы, обеспечивающие равномерную дисперсию частиц, так называемые диспергированные формы.

Речь идет не о суспензиях антибиотиков, в которых для сохранения макроглобулярных частиц действующего вещества используются специальные стабилизаторы. Необходимость соблюдения оптимального соотношения «антибиотик/стабилизатор» не позволяет создать высококонцентрированные суспензии, поэтому подобные лекарственные формы используются только в педиатрической практике и не могут быть применены у взрослых. Издавна считалось, что для лечения взрослых больных достаточно наличия твердых лекарственных форм. Однако изучение предпочтений пациентов показало, что немаловажным фактором правильного выполнения больным назначений врача является удобство приема препарата — возможность принимать антибиотик в растворенном виде и приятный вкус существенно повышают приверженность к лечению, в том числе у пожилых больных и в педиатрической популяции больных [13].

Развитие технологий производства позволило создать специальные варианты препаратов, которые при растворении в воде образуют суспензию (так называемые шипучие таблетки, растворение которых происходит главным образом за счет входящего в их состав лимоннокислого натрия). Применительно к амоксициллину такая лекарственная форма выпускается под названием Оспамокс. При этом наблюдается значительное улучшение показателей фармакокинетики, главным образом всасывания, времени создания пиковых концентраций, скорости и длительности эффекта. Такое быстрое всасывание обеспечивает не только проявление наиболее благоприятного антимикробного эффекта, но и значительное уменьшение времени нахождения амоксициллина в кишечнике, а следовательно, и риск антибиотикассоциированной диареи вследствие негативного действия на кишечную микрофлору. Амоксициллин в микросферах сохраняет стабильность в кислой среде желудочного сока, поэтому его предварительная диспергация в воде перед приемом внутрь не влияет на фармакологические свойства. Поэтому еще одним достоинством диспергированных форм амоксициллина (Оспамокс) является сохранение равных фармакокинетических характеристик как при проглатывании таблетки целиком, так и при предварительном растворении, точнее диспергировании, в воде. Во всех других лекарственных формах амоксициллин содержится в виде обычной субстанции, абсорбция которой весьма вариабельна и требует специальной защиты (капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, и др.). С клинической точки зрения это означает, что диспергированные таблетки препарата Оспамокс обеспечивают менее вариабельное и более прогнозируемое терапевтическое действие и позволяют минимизировать вероятность развития побочного эффекта. Принципиальные различия между обычной таблеткой и диспергированными формами антибиотика представлены в табл. 2.

Амоксициллин является самым активным из всех оральных пенициллинов и цефалоспоринов против S.pneumoniae, включая микроорганизмы с промежуточным уровнем устойчивости (< 4 мкг/мл). Активен в отношении S.pneumoniae, оксациллиночувствительного S.aureus, H.influenzae, Moraxella catarrhalis, E.coli, P.mirabilis (преимущественно внебольничных штаммов), Helicobacter pylori, неактивен против таких атипичных возбудителей, как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae.

Бактерицидное действие препарата обусловлено нарушением структуры клеточной стенки, каркас которой составляют пептидогликаны. Синтез последних начинается в цитоплазматическом пространстве, сборка завершается в периплазматическом пространстве. Отсюда молекула транслоцируется через клеточную мембрану, подвергаясь различным ферментативным воздействиям. Для окончательного этапа формирования сетчатой структуры требуется гликозилтрансферазный и транспептидазный катализ, обеспечиваемый ферментами — пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) [14]. Действие β-лактамов связано с ацилированием активного окончания тропных ПСБ. В результате ингибирования транспептидазной активности нарушается образование поперечных сшивок пептидогликана. Структурные изменения ведут к формированию медленно делящихся клеточно-дефицитных форм бактерий, оболочка которых характеризуется высокой проницаемостью и низкой устойчивостью к осмотическому стрессу [2].

С точки зрения фармакодинамики эффективность β-лактамов, в том числе и амоксициллина, определяется временем (T), в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4 раза превышает значение его минимальной подавляющей концентрации (МПК). Данное условие касается не только сыворотки крови, но и тех сред организма, в которых требуется достижение эффекта препарата. Для оптимального действия необходимо, чтобы этот показатель не менее чем на 40–50 % перекрывал интервал между введениями [15]. Например, при значениях МПК 0,5 мг/л максимальный терапевтический эффект может быть достигнут при Cs = 2 мг/л в течение 50% интервала между введениями. Большие величины для штаммов с низкими уровнями МПК практического значения не имеют [2].

Фармакодинамика при воздействии β-лактамов на пенициллинорезистентные штаммы S.pneumoniae сложнее. При использовании стандартной дозы амоксициллина (C_s = 10 мкг/мл) и поддержании C_s в течение 100% T > МПК ряд микроорганизмов с МПК 2 мкг/мл выживает. Для преодоления устойчивости требуется увеличение не только времени (T > МПК), но и терапевтического индекса (C_max > МПК) [7]. В эксперименте при C_max, в 10 раз превышающей МПК, наилучший эффект достигается при обеспечении 60% интервала T > МПК [16]. К сожалению, последнее условие не всегда достижимо при ассоциации инфекции с высокоустойчивыми штаммами. О необходимости повышения дозы амоксициллина при эпидемической значимости пенициллинрезистентных S.pneumoniae свидетельствуют данные, полученные в опытах на лабораторных животных. При моделировании инфекции, вызванной чувствительными и умеренно устойчивыми штаммами S.pneumoniae, подтверждена максимальная активность препарата при 44- и 60%-ном T > МПК [2, 17].

Таким образом, с ростом резистентности возбудителей возможно снижение эффективности антибактериальных препаратов и стандартных режимов их дозирования.

Большинство (95,5–97,9 %) штаммов S.pneumoniae сохраняют чувствительность к пенициллину (резистентность этого возбудителя к β-лактамам обусловлена модификацией пенициллинсвязывающих белков и не связана с продукцией β-лактамаз) [18]. S.pneumoniae является самым частым возбудителем внебольничной пневмонии, острого среднего отита и синусита у взрослых, причем имеются данные, что амоксициллин в высоких дозах (2–3 г в сутки) пока сохраняет клиническую эффективность в отношении штаммов пневмококка с промежуточной чувствительностью, а также в отношении устойчивых штаммов, хотя, по данным исследования Пегас I–II, в Российской Федерации в 2003–2005 гг. частота выделения нечувствительных к пенициллину штаммов S.pneumoniae невысока (менее 0,3 %). Высока эффективность амоксициллина и при лечении респираторных инфекций, при которых важная этиологическая роль принадлежит H.influenzae (нетяжелые внебольничная пневмония и обострение хронического обструктивного заболевания легких, острый средний отит), но только в регионах с низкой распространенностью β-лактамазопродуцирующих штаммов. Например, по данным исследования Пегас I–II, в Российской Федерации в 2003–2005 гг. уровень устойчивости среди клинических штаммов H.influenzae составил всего 5 %.

Ввиду сохранения высокой чувствительности Helicobacter pylori к амоксициллину (механизм резистентности Helicobacter pylori не связан с синтезом β-лактамаз) этот антибиотик входит в схемы антихеликобактерной терапии первой и второй линии в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, в том числе и в регионах с высоким уровнем устойчивости H.pylori к кларитромицину [19].

Амоксициллин широко применяется и при лечении инфекций мочевыводящих путей, при которых его клиническая и микробиологическая эффективность в дозе 1 г 3 раза в сутки составляет соответственно 72,9 и 71,8 % [20].

Амоксициллин является препаратом выбора для пероральной профилактики инфекционного эндокардита при инвазивных вмешательствах при возможности приема лекарств внутрь и отсутствии аллергии на бета-лактамы [21].

Наличие лекарственных форм Оспамокса с различной дозировкой амоксициллина (250, 500 и 1000 мг) позволяет осуществлять дифференцированный подход к выбору режима дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента. При лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящего тракта, хеликобактерной инфекции предлагается использовать режим дозирования 500 мг 3 раза / 1000 мг 2 раза в сутки, при необходимости (риск пенициллинрезистентных штаммов) повышая дозировку до 1 г каждые 8 часов.

Возможность двукратного приема Оспамокса позволяет существенно повысить приверженность больного к лечению — до 89,5 % [22]. При этом двукратный прием удобен не только для больных взрослого возраста, но и для больного ребенка и его родителей, также эта схема позволяет значительно снизить частоту нежелательных лекарственных явлений (с 26,7 до 9,6 %) [23]. При назначении амоксициллина с целью профилактики инфекционного эндокардита разовая доза для приема внутрь составляет 3 г [21].

Таким образом, при необходимости перорального применения антимикробного препарата из группы аминопенициллинов препаратом выбора является амоксициллин. Пероральное применение Оспамокса, содержащего амоксициллин в диспергированной форме, позволяет существенно улучшить фармакокинетические свойства препарата, что наряду с выбором нужной дозировки и соблюдением оптимальной кратности приема позволяет повысить приверженность больного к лечению и снизить частоту нежелательных лекарственных явлений. В конечном итоге обеспечивается быстрый клинический и микробиологический эффект (эрадикация возбудителя) и снижается риск селекции резистентных штаммов микроорганизмов.