Газета «Новости медицины и фармации» №13 (668), 2018
Вернуться к номеру
Первинний гіперальдостеронізм: діагностика та лікування
Авторы: Никитюк Л.А., Кравченко А.М., Пасько В.С., Ковальська А.О.
Державна наукова установа «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, м. Київ, Україна
Рубрики: Эндокринология
Версия для печати
☼ Первинний гіперальдостеронізм (ПГА) — ендокринне захворювання, що характеризується автономною гіперпродукцією мінералокортикоїдного гормону альдостерону клітинами коркової речовини надниркових залоз (НЗ).
ПГА — найбільш поширене захворювання НЗ та найчастіша (90 %) з ендокринних причин артеріальної гіпертензії (АГ). Водночас «мішенями» альдостерону є не тільки мінералокортикоїдні рецептори судин, але й серце, нирки, головний мозок, легені, кишечник, ушкодження яких може проявитися в інших, крім АГ, симптомах.
Виявлення випадків ПГА потребує лабораторного підтвердження, комп’ютерної томографії (КТ), порівняльного селективного венозного забору крові (ПСВЗК) і за показаннями — хірургічного втручання. Однак на сьогодні рівень скринінгу ПГА залишається низьким. Через скромний прогрес у виявленні, діагностиці та лікуванні переважна більшість пацієнтів отримують недостатнє лікування (без цільової терапії антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР)). Доведено, що в пацієнтів з ПГА вище ризик фібриляції передсердь, нефатального інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту. ПГА є серйозною проблемою охорони здоров’я, що потребує термінової уваги і узгодженої дії.
ПГА виникає при гіперсекреції альдо–стерону незалежно від основних регуляторів секреції (ангіотензин II, рівень калію в плазмі), рівень якого не знижується після натрієвого навантаження. Підвищення рівня альдостерону призводить до АГ, серцево-судинних розладів, затримки натрію, зниження рівня плазмового реніну та пришвидшення виділення калію з виникненням гіпокаліємії у випадку тривалого і тяжкого перебігу.
ПГА зазвичай спричинений аденомою НЗ, одно- або двобічною наднирковою гіперплазією або наднирковою карциномою, в рідкісних випадках — спадково обумовленим глюкокортикоїдзалежним ПГА. ПГА також відомий як синдром Конна (названий на честь дослідника, який вперше описав розлад, його поширеність і лікування).
Більшість експертів оцінювали поширеність ПГА < 1 % хворих з легкою або помірною гіпертонічною хворобою (ГХ), та передбачалось, що гіпокаліємія є не–одмінним критерієм діагнозу. Наразі відомо, що частота ПГА перевищує 5–10 % серед пацієнтів з АГ.
Серед усіх хворих на ПГА лише невелика кількість мають гіпокаліємію, що виявляється в найтяжчих випадках. Концентрація калію сироватки менше 3,5 ммоль/л виявляється в половини хворих з альдостеронпродукуючою аденомою (АПА) і у 17 % пацієнтів з ідіопатичним гіперальдостеронізмом. Таким чином, наявність гіпокаліємії має низьку чутливість, а відсутність гіпокаліємії — низьке прогностичне значення для діагностики ПГА. Відомо, що пацієнти з ПГА мають вищу серцево-судинну захворюваність і смертність, ніж пацієнти з ГХ того ж ступеня і відповідного віку. Крім того, доступне лікування покращує вплив ПГА на важливі для пацієнта наслідки. Лікування АМКР та шляхом адреналектомії (за показаннями) ліквідує гіпокаліємію, знижує артеріальний тиск (АТ), зменшує кількість антигіпертензивних препаратів та покращує пошкоджену серцеву та ниркову функцію.
► Показання до первинної діагностики ПГА:
► АГ 2-го ступеня (≥ 160–179/100–109 мм рт.ст.);
► АГ (АТ > 140/90 мм рт.ст.), резистентна до трьох антигіпертензивних препаратів першого ряду, або контрольований АТ (< 140/90 мм рт.ст.) на чотирьох або більше антигіпертензивних препа–ратах;
► поєднання АГ та спонтанної (або викликаної сечогінними засобами) гіпокаліємії;
► поєднання АГ та інциденталоми НЗ;
► поєднання АГ та обтяженого сімейного анамнезу щодо раннього розвитку АГ або гострих цереброваскулярних порушень у віці до 40 років;
► родичі першого ступеня пацієнтів з ПГА, які мають прояви АГ.
Патогенез різних форм гіперальдостеронізму
Зазвичай при ПГА джерелом підвищеної концентрації альдостерону виявляються пухлини або гіперпластичні зміни в корі НЗ. Альдостерон збільшує концентрацію натрію в плазмі за рахунок підвищення його реабсорбції, знижує концентрацію калію за рахунок пришвидшення його секреції. Внаслідок затримки натрію підвищується осмотичний тиск плазми, збільшується об’єм циркулюючої крові. При порівняльному аналізі клінічні прояви, що виникають при первинному і вторинному гіперальдостеронізмі, неспецифічні, оскільки обумовлені високою концентрацією альдостерону з АГ і гіпокаліємією. Основою диференційної діагностики ПГА є низька активність реніну плазми (АРП) при високому рівні концентрації альдостерону, на відміну від вторинного гіперальдостеронізму, коли відзначається висока концентрація АРП і альдостерону.
Класифікація
Етіологічні, патогенетичні і клініко-морфологічні ознаки ПГА:
► альдостеронпродукуюча аденома кори НЗ — альдостерома (синдром Конна);
► двобічна гіперплазія або аденоматоз кори НЗ;
► ідіопатичний гіперальдостеронізм (ІГА, непригнічувана гіперпродукція альдостерону);
► невизначений гіперальдостеронізм (вибірково пригнічувальне вироблення альдостерону);
► глюкокортикоїдзалежний гіперальдостеронізм (ГЗГА);
► альдостеронпродукуюча, глюкокортикоїдзалежна аденома;
► карцинома кори НЗ;
► позанаднирковий гіперальдостеронізм (яєчники, кишечник, щитоподібна залоза).
Діагностика
Для груп високого ризику пацієнтів з АГ і осіб з гіпокаліємією рекомендовано виявлення ПГА шляхом визначення альдостерон-ренінового співвідношення (АРС) за стандартом. Рекомендовано КТ НЗ всім пацієнтам з ПГА для визначення підтипу і виключення адренокортикальної карциноми. Рентгенолог встановлює/виключає однобічний ПГА, використовуючи ПСВЗК, і якщо він підтвердиться, то виконують лапароскопічну адреналектомію. Терапія АМКР рекомендована пацієнтам з двобічною гіперплазією кори НЗ або тим, кому протипоказане хірургічне втручання. Пацієнти віком до 35 років із спонтанною гіпокаліємією, надлишком альдостерону і однобічним ураженням НЗ кортикальною аденомою на КТ НЗ не потребують ПСВЗК перед однобічною адреналектомією.
У пацієнтів з дебютом ПГА у віці до 20 років і обтяженим сімейним анамнезом ПГА та інсультом до 40 років рекомендоване генетичне тестування на глюкокортикоїдзалежний ПГА. У дуже молодих пацієнтів з ПГА пропонується тестування на зародкові мутації в KCNJ5, що є причиною сімейного гіпер–альдостеронізму типу 3, але цей метод діагностики в нас поки що недоступний.
Пацієнтам з позитивним АРС необхідно пройти один або кілька підтверджуючих тестів, щоб остаточно встановити/підтвердити діагноз. Однак при спонтанній гіпокаліємії, низькому рівні реніну плазми та концентрації альдостерону плазми > 20 нг/дл немає необхідності в подальшому підтвердженні тестування.
АРС натепер є найбільш надійним і доступним методом скринінгу ПГА. Незважаючи на виявлені недоліки досліджень діагностичної цінності АРС (головним чином через неадекватний дизайн досліджень з цієї проблеми), численні роботи підтверджують діагностичну перевагу АРС порівняно з окремо застосованими методами визначення рівня калію або альдостерону (в обох показників низька чутливість), реніну (низька специфічність). Важливо відзначити, що лабораторії повинні визначати як концентрацію альдостерону плазми та активність реніну плазми/концентрацію реніну плазми, так і АРС. При визначенні АРС, як і при інших біохімічних тестах, можливі псевдопозитивні та псевдонегативні результати. При сумнівних результатах через різні впливи (прийом ліків, недотримання умов забору крові) дослідження необхідно повторити.
Стандартизація тесту альдостерон-ренінового співвідношення
Підготовка до визначення АРС
Перед виконанням тесту пацієнт не повинен дотримуватися безсольової діє–ти. Зокрема, застосування АМКР повинно бути припинено протягом принаймні двох тижнів перед тестом: спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид, діуретики, продукти кореня солодки, β-адреноблокатори, центральні α-адреноміметики (клонідин, клофелін, α-метилдопа), НПЗП, іАПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів, інгібітори реніну, дигідропіридинові –блокатори кальцієвих рецепторів. Якщо є необхідність, корекцію АГ проводять препаратами, що мають мінімальний вплив на рівень альдостерону: доксазозин, верапаміл, гідралазин. Напередодні забору крові необхідна корекція гіпокаліємії після визначення калію плазми.
Забір крові
Забір крові здійснюється в ранкові години, після перебування пацієнта у вертикальному положенні протягом близько двох годин, після знаходження в сидячій позі протягом 5–15 хвилин.
Незважаючи на розвиток нових методик, найкращим є імунометричний метод для визначення активності реніну плазми або прямої концентрації реніну (ПКР). Недоліком АРС є те, що при наявності дуже низьких рівнів реніну (наприклад, при значеннях АРП на рівні 0,1 нг/мл/год) воно може бути підвищене, навіть коли плазмовий альдостерон також низький (наприклад, 4 нг/дл) і майже напевно не узгоджується з ПГА. Але при спонтанній гіпокаліємії, низькому рівні реніну плазми та концентрації альдостерону плазми > 20 нг/дл ми вважаємо, що немає жодної необхідності в подальшому тестуванні. Пацієнтам з позитивним АРС до проведення диференційної діагностики форм ПГА рекомендоване проведення одного з чотирьох підтверджуючих ПГА тестів: супресивний тест із флудрокортизоном (кортинефом), тест із натрієвим навантаженням, із фізіологічним розчином і тест з каптоприлом.
Сьогодні експерти не можуть визначитися щодо діагностичного методу вибору (золотого стандарту) ПГА. Жоден з чотирьох методів дослідження з достатньою вірогідністю не може бути запропонований як пріоритетний. Знач–на варіабельність даних про чутливість, специфічність і надійність (відтворюваність) робить можливим вибір конкретного методу залежно від фінансових аспектів, комплаєнсу хворого, особливостей лабораторії, переваг конкретних лікарів. Клініцистам слід дотримуватися обережності при призначенні тестів з пероральним або внутрішньовенним навантаженням натрієм у хворих з неконтрольованою АГ або застійною серцевою недостатністю (СН) і уникати фуросеміду в пацієнтів з ризиком аритмії. Під час проведення тестів рекомендовано використання антигіпертензивних засобів з мінімальним впливом на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Клініцистам слід уникати препаратів для стимуляції реніну, оскільки вони запобігають пригніченню альдостерону (хибнопозитивний результат).
Диференційна діагностика форм ПГА
Всім пацієнтам з ПГА рекомендовано проведення КТ НЗ для визначення підтипу ПГА і виключення адренокортикального раку (АКР). За результатами КТ при ПГА може виявлятися норма, однобічна макроаденома (понад 1 см), мінімальне однобічне потовщення ніжок НЗ, однобічна мікроаденома (менше 1 см), двобічні макро- або мікроаденоми (або комбінація). Для проведення диференціювання форм ПГА отримані результати повинні бути проаналізовані в комплексі з ПСВЗК і, якщо потрібно, з допоміжними тестами. На КТ АПА може визначатися у вигляді невеликих гіподенсних вузлів (зазвичай менше 2 см в діаметрі). У той же час при ідіопатичному гіперальдостеронізмі НЗ при КТ можуть виглядати як незміненими, так і з вузловими змінами. АКР з гіперпродукцією альдостерону — пухлина майже завжди понад 4 см в діаметрі, і у більшості хворих з АКР на КТ можна виявити підозрілі щодо злоякісного характеру пухлини ознаки. Великі доброякісні односторонні маси можуть бути альдостерон- і кортизолсекретуючими аденомами. Якщо це підтвердиться тестом на пригнічення дексаметазоном, деякі центри потребують ПСВЗК, тоді як інші переходять безпосередньо до односторонньої адреналектомії; у будь-якому випадку пацієнти після операції потребують лікування гідрокортизоном.
Обмеження КТ: невеликі альдостероми можуть бути інтерпретовані як ІГА при двобічному характері вузлового ураження НЗ або не бути виявлені внаслідок малого розміру. Крім того, очевидні надниркові мікроаденоми фактично можуть виявитися ділянками вогнищевої гіпер–плазії — діаг–ностична помилка в цьому випадку призводить до необґрунтованого виконання односторонньої адреналектомії. Крім того, односторонні гормонально-неактивні макроаденоми НЗ досить типові для пацієнтів старше 35 років і при КТ не відрізняються від АПА. Виконання ПСВЗК є вкрай актуальним для проведення правильного лікування у хворих, які потенційно потребують оперативного лікування. Найбільша цінність КТ виявляється при пухлинах, що мають розмір понад 4 см, коли розглядаються показання до видалення НЗ у зв’язку зі злоякісним потенціалом утворення. Доцільно використовувати КТ при навігації канюлювання надниркових вен при ПСВЗК. Нарешті, висновки на КТ можуть бути дуже корисні в молодих пацієнтів з вираженим ПГА.
МРТ не має переваги перед КТ в оцінці форм ПГА, при цьому вона є більш дорогим дослідженням і має меншу просторову роздільну здатність, ніж КТ.
Якщо хворому показано оперативне лікування, то для підтвердження діагнозу ПГА рекомендовано проведення ПСВЗК досвідченим фахівцем.
Молодим пацієнтам (< 35 років) зі спонтанною гіпокаліємією, вираженим підвищенням альдо–стерону та одностороннім ураженням НЗ з рентгенологічними ознаками коркової аденоми на КТ не потрібно робити ПСВЗК перед односторонньою адреналектомією.
Диференційна діагностика одно- або двобічного ураження НЗ необхідна тому, що одностороння адреналектомія при АПА або ОНГ призводить до нормалізації рівня калію і поліпшення перебігу АГ. При ідіопатичному або глюкокортикоїдзалежному гіперальдостеронізмі як одностороння, так і тотальна адренал–ектомія рідко покращують перебіг АГ: –терапією вибору є консервативна терапія.
Візуалізуючі методи не можуть надійно виявляти мікроаденоми або з упевненістю відрізняти гормонально-неактивні пухлини від АПА, що робить ПСВЗК найбільш точним методом диференційного діагнозу форм ПГА. Метод ПСВЗК є дорогим і інвазивним. У зв’язку з цим необхідність його застосування обговорюється тільки для пацієнтів з доведеним діагнозом ПГА. Оскільки визначення АРС асоційоване з певною кількістю хибнопозитивних результатів, проведення підтверджуючих тестів є необхідним для виконання ПСВЗК. Чутливість і специфічність ПСВЗК при виявленні латералізації гіперпродукції альдостерону — 95 і 100 % (КТ — 78 і 75 % відповідно). Важливо розуміти, що дані КТ про очевидне одностороннє вузлове ураження НЗ можуть ввести в оману, приводячи до необґрунтованої операції.
ПСВЗК — стандартний тест для диференціювання одностороннього ураження (АПА або ОНГ) від двостороннього (ІГА і ГЗГА). Найбільш складний аспект ПСВЗК — катетеризація правої надниркової вени (що коротша за ліву і впадає безпосередньо в нижню порожнисту, а не в ниркову вену), проте кількість результативних визначень швидко зростає зі збільшенням досвіду фахівця з ангіографії. Значно покращує точність розміщення катетера і результативність методу інтраопераційне експрес-дослідження концентрації кортизолу.
У центрах з досвідченими радіологами кількість ускладнень ПСВЗК становить менше 2,5 %. Ризик надниркового крововиливу може бути мінімізований при виконанні дослідження досвідченим фахівцем, який не виконує надниркову флебографію, а використовує мінімальну кількість конт–расту для визначення позиції наконечника катетера. Ризик тромбоемболії може бути знижений за рахунок дослідження гемо–стазу перед процедурою і застосування –після неї гепарину за показаннями.
Надниркові вени катетеризуються через стегнову вену, положення наконечника катетера перевіряється акуратним введенням мінімальної кількості конт–расту. Кров, отримана з надниркових вен і з периферії (для виключення перехресних впливів периферійний зразок береться з кубітальної або клубової вени), оцінюється за рівнем кортизолу і альдо–стерону.
Селективний забір зліва типово проводиться при положенні наконечника катетера в точці з’єднання нижньої діафрагмальної і лівої надниркової вен. Труднощі в катетеризації правої надниркової вени пов’язані з тим, що вона дуже коротка і впадає в нижню порожнисту вену під гострим кутом. Концентрація кортизолу визначається для того, щоб підтвердити успішність катетеризації. Щоб пересвідчитися в успішності катетеризації, використовують рівні кортизолу надниркових і периферичних вен. Співвідношення концентрації кортизолу в наднирковій і периферичній вені становить більш ніж 5 : 1 при інфузійній стимуляції кортикотропіном і більш ніж 2 : 1 без використання стимуляції. Використання ПСВЗК при диференційній діагностиці форм ПГА ефективно знижує ризик необґрунтованої адреналектомії, заснованої на даних КТ, при відносно невисокому ризику потенційних ускладнень процедури.
За відсутності результату ПСВЗК клініцист може повторити ПСВЗК, проводити лікування АМКР, використати односторонню адреналектомію, обґрунтовану результатами інших досліджень, провести додаткові дослідження (маршова проба, сцинтиграфія з йодхолестеролом).
Тест з постуральним навантаженням (маршова проба)
При нерезультативному ПСВЗК і наявності односторонньої пухлини НЗ на КТ частина експертів використовують маршову пробу. Цей тест, що набув поширення в 1970-ті роки, заснований на тому, що рівень альдостерону при АПА не відповідає на постуральний (при переході від тривалого перебування в горизонтальному положенні до вертикального) стимулюючий вплив рівня ангіотензину II, тоді як при ІГА рівень альдостерону чутливий до найменших змін рівня ангіотензину II. Точність маршової проби становить 85 % у хворих з хірургічно підтвердженою АПА. Недоліки методу пояснюють тим, що частина хворих з АПА чутливі до ангіотензину II, а у частини хворих з ІГА не відбувається зміни рівня альдостерону при постуральному тесті. Отже, тест має лише допоміжне значення (при нерезультативному ПСВЗК і наявності односторонньої пухлини НЗ на КТ).
Сцинтиграфія з йодхолестеролом
Сцинтиграфія з йодхолестеролом-I131-19-йодхо–лестеролом використовувалася в 1970-ті роки, з 1977 року використовується поліпшений варіант — 6β-I131-йодометил-19-норхолестерол (NP-59). Дослідження з NP-59, виконане з супресивним пригніченням дексаметазоном, демонструє відповідність гіперфункції пухлинному процесу в НЗ. Але чутливість цього тесту сильно залежить від розміру аденоми. Оскільки захват препарату незначний при аденомах менш ніж 1,5 см в діаметрі, цей метод даремний при інтерпретації мікронодулярних змін порівняно з КТ з високою роздільною здатністю. У зв’язку з цим метод малоефективний у диференційній діагностиці форм ПГА і не використовується в більшості центрів США, але використовується в Японії та інших країнах.
Лікування
Серцево-судинні ускладнення
АГ у хворих з діагнозом ПГА лікується або поліпшується односторонньою адреналектомією при односторонньому ураженні та прийомом АМКР у інших пацієнтів. Крім того, надлишок альдостерону чинить руйнівну дію на серцево-судинну систему. Доведено, що в пацієнтів з гіпер–альдостеронемією відзначається збільшення розмірів лівого шлуночка (ЛШ) і міокардіальний фіброз, збільшення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій, підвищення швидкості поширення пульсової хвилі в стегновій артерії і зниження ендотеліальної функції. Пацієнти з ПГА особливо схильні до ризику серцево-судинних/ниркових ускладнень, у тому числі аритмії, ІМ, інсультів, хронічних захворювань нирок порівняно з особами з АГ відповідного віку і статі. Тому недостатньо тільки контролювати АГ у пацієнтів з ПГА, оскільки збільшення товщини стінки ЛШ і зниження діастолічної функції зафіксовані в нормотензивних пацієнтів з сімейним гіперальдостеронізмом 1-го типу. Одностороння адреналектомія або терапія АМКР може вплинути на серцево-судинну захворюваність, викликану надлишком альдостерону. Наразі відомо, що жорсткість артерій зменшувалась при односторонній адреналектомії, а не через 1 рік після лікування ПГА спіронолактоном. Доведено, що оперативне лікування більш ефективне, ніж лікування спіронолактоном, у зменшенні маси ЛШ через 1 рік. Як оптимальний варіант лікування одностороннього ПГА (АПА та ОНГ) рекомендована ендоскопічна адреналектомія. При неоперабельності та відмові від операції рекомендоване лікування АМКР.
Одностороннє ендоскопічне видалення надниркової залози нівелює гіпо–каліємію та покращує перебіг АГ майже в 100 % пацієнтів з односторонніми варіантами ПГА. Повне вилікування АГ (тобто АТ < 140/90 мм рт.ст. за відсутності антигіпертензивних препаратів) відзначається приблизно в 50 % (від 35 до 80 %) хворих з АПА після односторонньої адреналектомії. Післяопераційна курабельність АГ збільшується до 56–77 % при цільовому АТ на тлі лікування < 160/95 мм рт.ст. Адреналектомія індукує значне і стійке зниження індексу маси ЛШ (поліпшення діастолічної дисфункції), зменшується товщина комплексу інтима-медіа сонної артерії та жорсткість артерій у хворих з одностороннім ПГА. Доведено зворотний розвиток альбумінурії через 1 рік після адреналектомії та значне поліпшення якості життя. Оскільки ПСВЗК у змозі ідентифікувати тільки у бік збільшення синтезу альдостерону, то органо–зберігаюча тактика (субтотальна адренал–ектомія зі збереженням частини незмінної надниркової залози) може привести до персистуючої післяопераційної АГ. Високий післяопераційний рівень альдостерону виявляється у 10 % пацієнтів з однобічною АПА і у 27 % хворих з виявленим багатовузловим ураженням.
Отже, оскільки одностороння лапароскопічна адреналектомія може або усунути потребу в медикаментозному лікуванні, або зменшити побічні ефекти, призвести до зниження рівня альдостерону і нормалізації рівня калію крові, вона є терапією вибору при односторонньому ураженні у хворих з ПГА. Переваги методу незрівнянно вище ризику операції й післяопераційного лікування.
► Передопераційна підготовка
Основна мета перед–операційної підготовки — нормалізація АТ і гіпокаліємії. Це може потребувати призначення АМКР і затримати хірургічне лікування.
► Післяопераційне ведення
Рівень альдостерону та активність реніну повинні бути виміряні безпосередньо після операції, інфузії калію і спіронолактон — скасовані, антигіпертензивна терапія — зведена до можливого мінімуму; протягом перших кількох тижнів після операції лікарі повинні рекомендувати дієту, щоб уникнути гіперкаліємії як наслідку гіпоальдостеронізму через хронічне пригнічення мінералокортикоїдної функції конт–ралатеральної надниркової залози. У рідкісних випадках може знадобитися тимчасова терапія флудрокортизоном. Передопераційне зниження швидкості клубочкової фільтрації та підвищення креатиніну в сироватці крові, а також післяопераційне підвищення рівня креатиніну і мікроальбумінурія є значущими предикторами післяопераційної гіперкаліємії. Нормалізація АТ або максимальне поліпшення перебігу АГ в типових випадках настає через 1–6 місяців після односторонньої адреналектомії при АПА, але тривалість цього періоду в частини хворих становить до одного року. Деякі дослідники через 3 місяці після хірургічного лікування використовують супресивний тест з флудрокортизоном для визначення подальшого післяопераційного прогнозу і оцінки функції конт–ралатерального наднирника.
При двосторонній гіперплазії НЗ рекомендовано вести хворих із застосуванням АМКР, як первинний препарат пропонується спіронолактон або, як альтернатива, еплеренон. Двосторонній варіант ПГА представлений ІГА, двосторонніми АПА та ГЗГА. За даними літератури, при аналізі післяопераційного стану 99 хворих з ІГА (одностороння або тотальна адреналектомія) тільки в 19 % відзначено поліпшення перебігу АГ. Рандомізоване контрольоване дослідження показало, що спіронолактон може бути більш ефективним, ніж еплеренон, щодо АТ у пацієнтів з ПГА, хоча у більш високих дозах і еплеренон вживався тільки один раз на добу.
► Антагоністи мінерало-кортикоїдних рецепторів
АМКР ефективно знижують АТ і забезпечують незалежний від АГ органний захист від надлишку мінералокорти–коїдів.
► Спіронолактон
Понад п’ятдесят років є препаратом вибору в медикаментозному лікуванні ПГА. Початкова доза спіронолактону становить 12,5–25 мг одноразово. Ефективна доза титрується поступово до максимальної дози 100 мг на день. Зниження систолічного АТ на 25 %, діастолічного — на 22 % у відповідь на 50–400 мг спі–ронолактону на день відбувається протягом 1–96 місяців. Поява гінекомастії, еректильної дисфункції в чоловіків при лікуванні спіронолактоном є дозозалежним ефектом, що виникає у 6,9 % хворих після шести місяців лікування в дозі < 50 мг на день і у 52 % пацієнтів при лікуванні спіронолактоном у дозі > 150 мг на день. Точний рівень менструальних розладів у пацієнток у пременопаузі при терапії спіронолактоном невідомий. Діуретики (тріамтерен, амілорид), призначені в невеликих дозах, дозволяють знизити дозу спіронолактону і таким чином зменшити його побічні ефекти.
► Еплеренон
Це новий селективний АМКР, що, на відміну від попередників, не є агоністом прогестерону, не має антиандрогенного ефекту, у зв’язку з чим кількість несприятливих ендокринних побічних ефектів менше, ніж у спіронолактону. Стартова доза еплеренону — 25 мг двічі на день. Для хворих з III стадією ХНН спіронолактон і еплеренон мають більш високий ризик гіперкаліємії, для хворих з IV стадією ХНН препарати протипоказані. Застосовується в лікуванні ГХ в США й Японії та для корекції постінфарктної СН в США і багатьох інших країнах. Активність еплеренону як АМКР становить 50 % від активності спіронолактону. Його кращий профіль переносимості повинен врівноважуватися його більш високою вартістю і більшою ефективністю спіронолактону. Для оптимального ефекту препарат призначається двічі на день, що пов’язано з більш коротким періодом напіввиведення, ніж у спіронолактону.
Попри високу вартість, при виражених побічних ефектах спіронолактону більш селективний еплеренон є альтернативним препаратом. Цукровий діабет не є протипоказанням до використання еплеренону, у пацієнтів ретельно перевіряється вміст калію у плазмі і ниркова функція. Спостереження показують, що в пацієнтів з ПГА може бути зворотне зниження внутрішньониркового судинного опору та клубочкової гіперфільтрації, що може маскувати пошкодження нирок, у тому числі зниження швидкості клубочкової фільтрації та альбумінурії. Лікування адреналектомією або АМКР часто вказує, що лежить в основі зниження функції нирок у хворих з ПГА.
Пацієнтам з ГЗГА рекомендовано використання мінімальної титрованої дози глюкокортикоїдів, що нормалізує АТ і рівень калію сироватки. Крім того, якщо АТ не нормалізується, можна додати АМКР. Для дітей доза глюкокортикоїду повинна бути визначена з урахуванням віку і маси тіла, а цільовий АТ визначається за віком і статтю.
Лікування ГЗГА проводиться глюкокортикоїдами з метою часткової супресії кортикотропіну. Рекомендовано використання синтетичних глюкокортикоїдів (дексаметазон або преднізолон), що діють триваліше від гідрокортизону. В ідеалі здійснювати прийом препарату вночі для ефективної супресії ранкового, фізіологічно підвищеного рівня кортикотропіну. Для оцінки ефективності терапії і запобігання передозуванню необхідно визначення АРП і концентрації альдостерону. Початкова доза дексаметазону для дорослих — 0,125–0,25 мг щодня, преднізолону — 2,5–5 мг щодня. Ятрогенний синдром Кушинга викликає затримку росту в дітей, тому повинна використовуватися мінімальна доза глюкокортикоїду, що нормалізує АТ і коригує гіпокаліємію. Розглянуте лікування не завжди нормалізує АТ, у цих спостереженнях призначають АМКР. Цільовий АТ у дітей повинен бути визначений за віком і статтю. Дози глюкокортикоїдів у дітей залежать від віку і маси тіла.
У зв’язку з тим, що при ГЗГА лікування часто зазнають діти, ефекти спіронолактону, пов’язані із затримкою росту і антиандрогенними ефектами, роблять актуальним застосування еплеренону.
Лікування ГЗГА ефективно з точки зору попередження потенційних наслідків гіперальдостеронізму, однак цінність лікувального ефекту знижена побічними ефектами постійного прийому глюко–кортикоїдів.
► Інші препарати
Підвищення реабсорбції натрію в дистальному канальці петлі нефрона є голов–ним механізмом впливу альдостерону на рівень калію і натрію в плазмі. З доступних антагоністів натрієвих каналів розглядаються амілорид і тріамтерен. Дія амілориду найбільш вивчена щодо ПГА. Незважаючи на меншу ефективність порівняно зі спіронолактоном, амілорид є добре переносимим калійзберігаючим діуретиком і може поліпшити перебіг АГ і коригувати рівень гіпокаліємії у хворих з ПГА. На відміну від АМКР, амілорид не є протектором ендотелію. Щодо ефективності у хворих із ПГА блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів ангіотензинпере–творюючого ферменту і блокаторів ангіотензинових рецепторів дослідження нечисленні. Анти–гіпертензивна дія препаратів цих груп не залежить від рівня альдостерону.
Перспективним є напрямок з розробки інгібіторів альдостеронсинтази. Єдиний інгібітор альдо–стеронсинтетази, що увійшов у другу фазу клінічних випробувань, — LCI699. Ця речовина зменшувала рівень альдостерону в плазмі у здорових людей і в пацієнтів з ПГА, знижувала АТ у пацієнтів з ПГА, ГХ і резистентною гіпертензією. Недостатня вибіркова дія LCI699 в клінічно ефективній дозі призвела до пригнічення кортизолу, тому його перестали використовувати в лікуванні АГ. На сьогодні проводяться розробки лікування синдрома Кушинга з використанням LCI699.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список літератури знаходиться в редакції