Газета «Новости медицины и фармации» 5(237) 2008

За последние годы стало очевидно, что не только антиаритмические, но и некардиоваскулярные препараты могут провоцировать аритмии (так называемый проаритмический эффект). Интересно, что проаритмический потенциал этих препаратов не распознается в фазу разработки и в последующих клинических испытаниях и обнаруживается только после выхода препарата на рынок. На сегодня известно более 50 таких препаратов, включая антигистаминные, антибиотики, антипсихотики, антиаритмические, гастроинтестинальные прокинетические и другие препараты.

Препараты, которые вызывают удлинение QT (трепетание/мерцание) и желудочковую тахикардию:

— антиаритмические препараты: амиодарон, аймалин, дизпирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, пропафенон, хинидин, соталол;

— антибиотики: кларитромицин, эритромицин, грепафлоксацин (изъят), левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, пентамидин, триметоприм/сульфометоксазол;

— антидепрессанты: амитриптилин, циталопрам, дезипрамин, доксепин, флуоксетин, имипрамин, мапронтилин;

— антигистаминные препараты: астемизол, лоратадин, терфенадин;

— противомалярийные препараты: хинин, галофантрин, пентамидин;

— антимикотики: кетоконазол, тербинафин;

— атипичные антипсихотики: клозапин, рисперидон, зимелдин;

— антагонисты кальция: бепридил, лидофлазин, мибефрадил (изъят), теродилин (изъят);

— другие препараты: изофлуран, пробукол, салофлуран, такролимус, тамоксифен;

— препараты, назначаемые при мигрени: нататриптан, суматриптан, золмитриптан;

— нейролептики: хлорпромазин, дроперидол, галоперидол, пимозид, тиоридазин, сертиндол;

— прокинетики, цизаприд.

Благодаря увеличивающейся осведомленности о тяжелых, жизнеугрожающих и даже фатальных аритмиях, обусловленных лекарственными препаратами, на первый план выходит безопасность. За последние годы отношение к антиартимической терапии значительно изменилось: использование препаратов с мощным проаритмическим потенциалом прекращено, критерии безопасности стали более строгими. Современный руководящий принцип предполагает, что безопасность лечения более важна, чем его эффективность. Из-за проаритмического потенциала с фармрынка было изъято множество антиаритмических и некардиоваскулярных препаратов.

По данной теме опубликовано много работ и проведены многочисленные научные конференции. На консенсусе Европейского общества кардиологии, проходившем в Ницце (Франция) в 1999 году, обсуждалась взаимосвязь удлинения QT и риска аритмии при лечении неантиаритмическими препаратами и был составлен подробный отчет теоретических и практических аспектов этого вопроса.

Государственные структуры некоторых стран, контролирующие безопасность лекарственных препаратов, получают все новые отчеты о тяжелых, жизнеугрожающих аритмиях. Правильно оформленная клиническая документация, содержащая точные данные о таких случаях, является ключом к понимаю вовлеченных в развитие аритмий механизмов. Опубликование данных о случаях проаритмии, информирование врачей о факторах риска и потенциальной роли лекарственных взаимодействий могут снизить число побочных эффектов в будущем и улучшить безопасность терапии.

Концепция проаритмии

Лекарственная (ятрогенная) аритмия — парадоксальный феномен, когда под действием препарата ранее существующие расстройства ритма или проводимости ухудшаются или появляется новые. Это могут быть доброкачественные аритмии, имеющие низкую клиническую значимость (вентрикулярная экстрасистолия, мерцание предсердий), однако в некоторых случаях это могут быть и жизнеугрожающие или фатальные аритмии, например моно- или полиморфная желудочковая тахикардия по типу «трепетание/мерцание», которые могут приводить к фибрилляции желудочков и остановке сердца.

Осознание потенциальной проаритмии

Первые сообщения о лекарственных проаритмиях были связаны с антиаритмическими препаратами.

Walter Frey (1918), первое сообщение о терапии хинидином. После описания эффективности препарата автор также упоминает о двух случаях остановки сердца, требовавших реанимации.

Jozsef Boros (1922) впервые сообщил о случае внезапной смерти после кардиоверсии хинидином, которую расценили как «токсический эффект на миокард».

В последующие десятилетия множество публикаций описывали случаи жизнеугрожающих или фатальных аритмий и остановки сердца, связанные с лекарственной терапией. Американская коллегия кардиологии вводит термины «аритмогенез» и «проаритмия» для описания данного феномена.

Информационная база по проаритмиям за последние 10–15 лет увеличилась во много раз. Данные нескольких исследований, проведенных согласно принципам доказательной медицины, помогли идентифицировать проаритмогенные клинические факторы риска.

Клинические проаритмогенные факторы риска:

— пожилой возраст;

— женский пол;

— пороки сердца;

— гипертрофия левого желудочка;

— ишемическая болезнь сердца;

— сердечная недостаточность;

— брадикардия, синусовая брадикардия;

— удлинение QT или ятрогенное удлинение QT/QTc;

— злокачественная аритмия (в анамнезе), трепетание/мерцание;

— желудочковая экстрасистолия, «странная бигеминия», относительная брадикардия из-за пауз после экстрасистол;

— нарушения проводимости (блокады);

— нестабильность зубца Т, изменение зубца Т во время лечения;

— период после кардиоверсии;

— нарушение электролитного состава крови (низкий уровень калия или магния);

— терапия диуретиками;

— превышение рекомендованной дозы или назначение больших доз, быстрое наращение дозы, быстрое парентеральное введение препарата;

— лекарственные взаимодействия, I_kr-блокаторы, ингибиторы CYP 450, грейпфрутовый сок, контрастные препараты, токсические вещества (мышьяк, органические фосфаты, нейротоксические газы);

— генетические факторы (синдром врожденного удлиненного QT, мутации K⁺- или Na⁺-каналов);

— нарушения питания, нервная анорексия, диеты, голодание, алкоголизм;

— сердечно-сосудистые заболевания, внутричерепные и субарахноидальные кровоизлияния, инсульт, внутричерепная травма;

— гипотиреоидизм;

— почечная недостаточность (креатинин сыворотки выше 120 ммоль/л);

— патология печени.

Стали понятны вовлеченные механизмы на уровне ионных каналов, появились сведения о лекарственных взаимодействиях, которые приводят к проаритмии путем блокирования трансформирующих лекарственные препараты ферментных систем.

Сегодня можно количественно определять торсадогенный («вызывающий трепетание») потенциал каждого антиаритмического препарата (например, 2,0–8,8 % при терапии хинидином, 1,8–4,8 % при терапии соталолом). Учитывая проаритмический потенциал различных лекарственных препаратов и другие предсуществующие проаритмические факторы, терапевтическое решение можно принимать на основе правильной стратификации рисков.

Проаритмии, вызванные некардиоваскулярными препаратами

За последние годы было доказано, что аритмии (в том числе трепетание) могут вызывать не только антиаритмические препараты, но и лекарственные средства других фармакологических групп. Большинство этих веществ вызывают удлинение QT, и их количество уже превысило пятьдесят. В некоторых странах множество устаревших препаратов было изъято с фармацевтического рынка из-за их проаритмического потенциала — антиинконтинентный препарат теродилин, антигистамины терфенадин и астемизол, прокинетик цизаприд, противомалярийный препарат галофантрин и др.

Цизаприд продолжает использоваться во многих странах, включая Венгрию, где профессионалы здравоохранения из Национального совета гастроэнтерологов и Национального фармкомитета приняли решение, что при следовании строгим показаниям препарат относительно безопасный, с приемлемым соотношением риск/польза. Кроме того, количество доступных для применения прокинетиков невелико и ни один из них не достигает эффективности цизаприда.

Обращает на себя внимание низкая настороженность врачей относительно проаритмии при назначении некардиоваскулярных препаратов. Этот побочный эффект, достаточно редко отмечаемый в клинических исследованиях, иногда может обнаруживаться только после многолетнего применения лекарственного средства. Точные цифры этих событий, основываясь только на спорадических сообщениях и эпидемиологических находках, назвать невозможно. Удлинение QT и желудочковая тахикардия по типу «трепетание/мерцание» наиболее часто ассоциируются с терапией антигистаминами, антибиотиками, антипсихотиками, антидепрессантами и прокинетиками. В последнее время многое было сделано для упорядочения регистрации этих проаритмий. Наблюдательный центр ВОЗ зарегистрировал 761 отчет за период 1983–1999 гг. Согласно полученным данным, ибутилид, соталол и цизаприд признаны наиболее торсадогенными веществами. 34 случая были смертельными, по 6 событий были связаны с цизапридом и галоперидолом.

В Швеции в 1999 г. проводилось пилотное исследование DRAMA. В течение 28 дней в 32 клинических центрах выявляли фатальные аритмии и фибрилляции желудочков неишемического происхождения независимо от удлинения QT. Исследование охватило более 4 млн жителей. Всего было зарегистрировано 68 желудочковых аритмий, 14 из них описаны как трепетание. Согласно этому исследованию вероятность развития тахикардии по типу «трепетание/мерцание» находится на уровне 4 на 100 000, что, например, в Венгрии будет составлять 360 случаев в год.

Данные из исследования DRAMA после сравнения со всеми другими побочными событиями, отмеченными за 9 предшествующих лет, подтвердили, что добровольные отчеты постмаркетинговых наблюдений содержат только одну десятую всех тяжелых побочных эффектов.

Связь между терапией винпоцетином и проаритмиями

Кавинтон (винпоцетин, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) — оригинальное синтетическое производное винкамина (метилового эфира винкаминовой кислоты), алкалоида барвинка малого. Препарат достоверно повышает церебральный метаболизм и утилизацию кислорода, улучшая таким образом микроциркуляцию. Прямой сосудистый эффект наблюдали главным образом на патологически спазмированных сосудах головного мозга, он описан как антивазоспастический эффект. Препарат является мощным ингибитором натриевых каналов, а также селективным блокатором фосфодиэстеразы А1. Кавинтон широко применяют в терапии цереброваскулярных заболеваний и обусловленных атеросклерозом офтальмологических нарушений. Препарат доступен в таблетках по 5 мг (Кавинтон) и 10 мг (Кавинтон форте) и в ампулах 10 мг/2 мл. Начальная доза Кавинтона — до 20 мг в день в 500–1000 мл физиологического раствора капельно. Дозу постепенно повышают до 1 мг/кг в день. Кавинтон не следует назначать внутримышечно или внутривенно болюсно.

Кардиологический, возможно, проаритмогенный эффект Кавинтона, состоящий во влиянии на частоту сердечных сокращений, был отмечен в нескольких публикациях, начиная с 1978 года, когда препарат был зарегистрирован. В 1998 г. L. Kovacs опубликовал детальный обзор венгерской и международной литературы за последние 20 лет с целью «установить, обладает ли Кавинтон аритмогенным эффектом». После тщательного изучения доступной литературы автор заключил, что «ни пероральное, ни внутривенное лечение Кавинтоном не оказывало какого-либо значимого эффекта на сердечный ритм и проводимость даже при наличии факторов риска аритмии. Тем не менее в случаях удлинения QT парентеральную терапию следует проводить под контролем ЭКГ».

Почему мы должны пересмотреть данный вопрос?

Мы много раз слышали утверждение Repetio est matter studiorum, и действительно, даже опытным профессионалам здравоохранения важно обновлять свои знания. Доступная информация относительно проаритмий на сегодня огромна, и это оказало влияние на некоторые практические аспекты. Даже несущественное удлинение QT под действием лекарственного препарата сегодня рассматривают как значимый аритмогенный фактор риска. Стало известно множество потенциально жизнеугрожающих лекарственных взаимодействий. Настоящие попытки улучшить безопасность терапии также подчеркивают важность пересмотра данного вопроса с учетом новых данных.

Современные требования к безопасности придают особую важность каждому проаритмическому событию. Отчеты о жизнеугрожающих проаритмиях, как правило, содержатся в независимых статьях или публикациях на конгрессах и, несомненно, заслуживают внимания. Информирование наблюдательных органов также вносит вклад в улучшение безопасности.

Пероральная терапия Кавинтоном

За почти 30-летнюю историю пероральной терапии Кавинтоном в литературе и фармакологических отчетах не упоминается о доказанных кардиологических побочных эффектах препарата (наиболее частыми побочными эффектами такого лечения являются незначимые изменения артериального давления, расстройства сна и гастроинтестинальные симптомы). Пероральная терапия не вызывает удлинения QT, что доказано доклиническими исследованиями, ЭКГ-контролем долгосрочных курсов лечения и ЭКГ-анализом более 13 тыс. пациентов. За последние два десятилетия огромное число пациентов получило пероральную терапию Кавинтоном во многих странах мира, препарат занял лидирующие позиции на фармацевтическом рынке, при этом проаритмических побочных эффектов не отмечено. Согласно данным производителя, до 1999 г. было продано количество таблеток, достаточное для 3 млрд дней пероральной терапии. В японском обзоре безопасности препарата сообщается, что с момента выхода на рынок пероральную терапию Кавинтоном получили около 8 тыс. пациентов в 1420 учреждениях здравоохранения и только у 1,56 % отмечены побочные эффекты, ни один из которых не был тяжелым. Эти наблюдения подтверждают более раннее утверждение, что пероральная терапия Кавинтоном безопасна даже при длительном лечении без какого-либо риска проаритмии.

Парентеральная терапия

Количество пациентов, которые получали парентеральное лечение Кавинтоном, не так велико, как в случае пероральной терапии, но все равно огромно. Статистические данные производителя указывают на 8 153 230 ампул, проданных между 1 июля 2001 г. и 31 декабря 2001 г. Если принять за стандартные максимальную дозу 1 мг/кг и массу тела 70 кг, эти цифры трансформируются в 1 164 700 дней лечения.

В литературе указывается на пять случаев серьезных побочных реакций, которые наблюдали в течение первых дней парентеральной терапии Кавинтоном. Четыре из них К. Hutter и соавт. в 1980 г. были описаны как синдром Адамса — Стокса, в одном случае зафиксирована фибрилляция желудочков, потребовавшая реанимационных мероприятий. Все указанные побочные реакции наблюдались после внутривенного болюсного введения 20 мг препарата.

F. Solti и соавт. провели электрофизиологическое исследование на 10 пациентах, которым проводили «интенсивное лечение относительно большой дозой» Кавинтона (20 мг внутривенно), чтобы оценить влияние препарата на сердечный ритм и проводимость. В одном случае был зарегистрирован эпизод вентрикулярной тахикардии. Это исследование показало, что Кавинтон вызывает значимое удлинение периода QT (QT 395 ± 17 мс — 413 ± 18 мс).

Во всех этих случаях Кавинтон вводили внутривенно болюсно в большой дозе. Таким образом, описываемые побочные реакции можно считать острой лекарственной интоксикацией, как указано в отчете Национального медицинского института. Согласно современным представлениям, нарушения ритма или остановка сердца, относящиеся к токсическому эффекту передозировки препарата, не следует классифицировать как проаритмию. Приведенные исследования инициировали пересмотр предписаний по безопасности, и парентеральную терапию стали проводить только путем медленной внутривенной инфузии.

В клиническом исследовании Национального центра цереброваскулярных заболеваний проводили ЭКГ-мониторинг во время парентеральной терапии Кавинтоном. Хотя это исследование не имело кардиологической направленности, важно отметить, что каких-либо нарушений ритма зафиксировано не было.

В 2000 г. Richter Corp. получила два отчета о побочных эффектах, связанных с парентеральной терапией Кавинтоном, которые могут быть классифицированы как лекарственная проаритмия.

Первый пациент (клиническая карта № 50459/Н/28) имел в анамнезе гипертензию и стеноз аорты и получал мексилетин для лечения вентрикулярной экстрасистолии. Назначение этого препарата прервали за 5 дней до терапии Кавинтоном. Уровень печеночных ферментов был несколько повышен. Пациент получал Кавинтон парентерально, начиная с 20-го дня госпитализации, в нарастающей дозе (300 мл физиологического раствора + 3/4/5/5 ампул Кавинтона). Другие назначения включали 20 мг циталопрама 1 раз в день и пирацетам по 1 таблетке 2 раза в день. На 4-й день терапии (5 ампул Кавинтона) пациент внезапно скончался. Попытки реанимации были безуспешны. Значение QT/QTc на ЭКГ было 409/457 мс; при ручном измерении эти показатели составили 440/470 мс (QTc = QT + 0,154 (RR)).

Второй пациент (клиническая карта № 50459/Н/31) имел в анамнезе пролапс митрального клапана и хроническую ишемическую болезнь сердца. Во время десятой инфузии постепенно повышаемой дозы Кавинтона (50 мг в 500 мл) зафиксирована фибрилляция желудочков. Реанимация проведена успешно. Назначения этого пациента также включали 20 мг циталопрама в день, 800 мг пирацетама 2 раза в день, 100 мг ацетилсалициловой кислоты в день, 25 мг метопролола 2 раза в день, 0,25 мг алпразолама 2 раза в день и 10 мг буспирона 3 раза в день. В течение нескольких часов после реанимации регистрация ЭКГ показала значения QT/QTIc 360/428 — 440/490 — 400/450 мс (измерено вручную).

Приведенные два случая могут быть расценены как проаритмия, возможно, вызванная терапией Кавинтоном. Группа по изучению безопасности лекарственных препаратов подтвердила эту возможность.

Обсуждение

В первые годы терапии Кавинтоном практикуемые тогда внутривенные болюсные инъекции показали возможность аритмогенного эффекта препарата и значимого удлинения QT.

Как было замечено выше, значимость лекарственного удлинения QT увеличивалась с накоплением новой информации о проаритмиях. Почти все торсадогенные вещества вызывают удлинение QT (т.е. времени реполяризации) путем блокирования быстрого компонента позднего тока калия в миокарде (I_kr). Таким образом, удлинение QT любой этиологии и блокирование I_kr предшествуют развитию лекарственных аритмий.

Разрабатываемые сегодня неантиаритмические препараты не будут утверждены к применению, если они вызывают удлинение QT любой степени, кроме случаев, когда они обладают уникальным терапевтическим эффектом, превосходящим потенциальный проаритмический риск.

На ЭКГ первого пациента было зафиксировано незначительное удлинение QT за 16 дней до начала терапии Кавинтоном (QT/QTc 440/470 мс). Вплоть до начала терапии регистрацию ЭКГ не проводили. ЭКГ второго пациента, зарегистрированная непосредственно после реанимации, не выявила признаков удлинения QT, а при ЭКГ в последующие дни отмечено незначительное удлинение.

У обоих пациентов была фибрилляция желудочков во время инфузии относительно большой дозы препарата: 50 мг/300 мл и 50 мг/500 мл соответственно. Доза 50 мг в 300 мл привела к превышению рекомендуемой концентрации. Скорость капельного введения неизвестна.

Артериальная гипертензия и стеноз аорты в анамнезе первого пациента могли привести к гипертрофии левого желудочка, что является известным проаритмогенным фактором риска, так же как и вентрикулярная экстрасистолия. Пролапс митрального клапана и хроническая ишемическая болезнь сердца — органические расстройства, которые также могут увеличивать риск благодаря увеличению предрасположенности к аритмиям и неоднородной реполяризации.

Мы считаем достойным внимания, возможно, даже решающим тот факт, что оба случая фибрилляции желудочков могли быть связаны с лекарственным взаимодействием с циталопрамом, доза которого была умеренной (20 мг в день). Циталопрам увеличивает торсадогенный потенциал. Длительное время считали, что высокая частота внезапной смерти среди психиатрических пациентов может быть связана с препаратом, вызывающим аритмии. Дозозависимое удлинение QT и аритмии могут ассоциироваться со многими нейролептиками или их взаимодействием (фенотиазины: тиоридазин, хлорпромазин; бутирофеноны: дроперидол, галоперидол). Атипичный антипсихотик сертиндол был изъят производителем в 1998 году из-за его потенциала вызывать удлинение QT и тяжелые желудочковые аритмии (как объяснила фармкомпания, были необходимы дальнейшие исследования по безопасности). Тем временем CPMP одобрил продолжение клинических исследований с сертиндолом. Проаритмический потенциал рисперидона, клозапина, зимелдина и циталопрама также существенен. Различные антидепрессанты (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, доксепин, флуоксетин) тоже могут вызывать удлинение QT и аритмии.

В нашей собственной практике мы наблюдали фибрилляцию желудочков у психиатрического пациента на следующий день после повышения дозы циталопрама (от 20 до 40 мг). У этого молодого пациента не было в анамнезе сердечной патологии и удлинения QT. Реанимация была успешной. Сопутствующее лечение включало ривотрил и стазепин. Мы обнаружили несколько других случаев тяжелой аритмии, связанных с лечением циталопрамом, в частности с его передозировкой.

Почти все вещества, удлиняющие время реполяризации, метаболизируются изоферментами Р3А4 и Р2D6 цитохрома Р450 (CYP) в печени. Циталопрам и некоторые другие вещества (табл. 1) являются ингибиторами этих ферментов. Таким образом, эти лекарственные взаимодействия могут ингибировать метаболизм других I_kr-блокаторов, приводя к токсическим концентрациям препаратов, даже если они были назначены в рекомендованных терапевтических дозах, как указано в представленных выше случаях.

По нашему мнению, два указанных случая проаритмий во время курса инфузии Кавинтона были результатом лекарственного взаимодействия с циталопрамом и в некоторой степени объясняются существующими факторами риска, даже учитывая, что винпоцетин не метаболизируется системой цитохрома Р450 и не блокирует ее.

Мы провели довольно обширное ретроспективное исследование в нашей клинике с целью получить больше информации о тяжелых/жизнеугрожающих проаритмиях, связанных с назначением антиаритмических препаратов (1200 пациентов) и пропафенона (600 пациентов). Полученные результаты согласовывались с данными литературы и указывали на то, что проаритмии в большинстве случаев являются результатом тяжелых сопутствующих факторов риска, в том числе ятрогенных, которые часто игнорировались. Сюда входят превышение дозировки, слишком быстрое повышение дозы, игнорирование электролитных и метаболических нарушений, недостаточный контроль ЭКГ, недостаточное внимание к удлинению QT и др.

Пациенты, которые получали Кавинтон парентерально, обычно были пожилого возраста и могли иметь сопутствующую кардиальную патологию, клинические аритмогенные факторы риска и т.д. Лекарственное взаимодействие с веществами, блокирующими I_kr или ингибирующими CYP 450, может приводить к токсическим концентрациям и вызывать проаритмию указанными выше механизмами даже при назначении рекомендованных терапевтических доз.

В Венгрии парентеральная терапия Кавинтоном назначается чрезвычайно часто в неврологической, офтальмологической, оториноларингологической и терапевтической практике. До настоящего времени не получено иных отчетов о побочных реакциях со стороны сердца. Это доказательство того, что Кавинтон, назначаемый путем медленной капельной инфузии, сам по себе не обладает каким-либо проаритмогенным действием. В международной литературе Кавинтон не относят к препаратам с проаритмогенным потенциалом. На сегодня некардиоваскулярные препараты классифицируют как вещества с низким, средним или высоким риском. Кавинтон определенно относится к группе низкого риска.

Связь между удлинением реполяризации желудочков и тяжелыми вентрикулярными аритмиями до конца не выяснена. Период QT может значительно изменяться под воздействием различных внешних обстоятельств и не обязательно непосредственно связан с внезапной смертью, даже если и является одним из важных факторов аритмий. Внезапная смерть может ассоциироваться с тяжелыми факторами риска, такими как пороки сердца, женский пол, брадикардия, гипокалиемия и т.д. Лекарственные тяжелые или жизнеугрожающие проаритмии могут возникать без предшествующего удлинения QT. В приведенных случаях удлинение QT было относительно небольшим. На сегодня опасным считают значение QT, превышающее 500 мс.

Современная литература подчеркивает, что кроме известных факторов риска взаимодействие блокаторов I_kr может увеличивать риск аритмий. Также возможно, что генетическая гетерогенность экспрессии I_kr и I_na обусловливает различную восприимчивость к проаритмиям в популяции.

Что нужно сделать до начала парентеральной терапии Кавинтоном?

Основной принцип подобен таковому в антиаритмической терапии: безопасность лечения более важна, чем его эффективность. Лечащий врач должен хорошо знать проаритмогенные факторы. Не следует пренебрегать регистрацией ЭКГ и измерением QT до и во время лечения, которые следует проводить согласно указаниям в инструкции к Кавинтону (электронное измерение дублируют ручным). Неотъемлемым элементом безопасной терапии являются знания о проаритмогенных препаратах, которые могут удлинять QT и увеличивать риск аритмий (I_kr-блокаторы, ингибиторы CYP 450). При назначении таких препаратов ожидаемые преимущества терапии должны превосходить возможный риск тяжелых аритмий.

Ретроспективное исследование тяжелых/жизнеугрожающих лекарственных проаритмий показало, что ятрогенные факторы почти всегда вносят значительный вклад. При использовании потенциально проаритмогенных препаратов необходимо учитывать все возможные лекарственные взаимодействия, так как даже незначительная небрежность, отсутствие информации или пренебрежение последней могут иметь серьезные последствия.