Газета «Новости медицины и фармации» 6(238) 2008

Трудно сегодня найти препарат, который имел бы длительную успешную историю, послуживший стимулом к научному поиску и свершениям, научному прогрессу в медицине, отвечающий основным требованиям медицины и общества, применяемый в разных областях — от купирования болевого и устранения воспалительного синдромов при ревматических заболеваниях до профилактики и лечения серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. О значении ацетилсалициловой кислоты (АСК) в современной кардиологии мы беседовали с заведующим отделом артериальных гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», доктором медицинских наук, профессором Юрием Николаевичем Сиренко.

— Немного об истории создания АСК: когда были открыты ее антитромбоцитарные свойства и что послужило толчком к проведению подобных исследований?

— Как известно, еще в древности люди знали о болеутоляющем и жаропонижающем действии экстракта коры ивы. В середине XIX века из него были выделены салицилаты, которые стали использоваться в медицинской практике в качестве жаропонижающих средств. Позже были открыты противовоспалительные свойства салицилатов, а после создания молекулы АСК она стала популярным средством лечения ревматических заболеваний, лихорадочных состояний, купирования головной и суставной боли.

Но в 50-х годах XX века врач-стоматолог, а по другим сведениям — врач общей практики, обратил внимание на то, что при назначении пациентам АСК с целью купирования боли реже развивается инфаркт миокарда, но при этом повышается частота кровотечений. С этого момента началась эра изучения антикоагулянтных, как оказалось позже — антитромбоцитарных свойств АСК. Это повлекло за собой создание целого класса антитромбоцитарных препаратов, влияющих на агрегацию/адгезию тромбоцитов и таким образом предотвращающих развитие атеротромботических осложнений.

АСК на сегодняшний день — наиболее полно изученное лекарственное средство в мире. Однако несмотря на более чем 100-летний период, прошедший с момента ее открытия, еще далеко до раскрытия ее полного терапевтического потенциала и механизмов действия.

— Расскажите о современной доказательной базе клинического применения низкодозовой АСК.

— АСК на сегодняшний день является единственным антитромбоцитарным препаратом, клиническая эффективность которого в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий подтверждена многочисленными исследованиями и метаанализами.

Необходимо отметить, что исследования АСК как препарата для первичной профилактики атеротромботических событий начались в 70-х годах прошлого века и продолжаются до сих пор. В одном из последних метаанализов (2006) 6 крупных исследований по первичной профилактике (Американское исследование врачей (PHS, 1988), Британское исследование врачей (BMD, 1988), Thrombosis Prevention Trial (TPT, 1998), Hypertension Optimal Treatment (HOT, 1998), Primary Prevention Project (РРР, 2001) и Women's Health Study (WHS, 2005)) убедительно продемонстрирована способность низкодозовой АСК (75–100 мг в сутки) снижать на 15 % риск всех сердечно-сосудистых событий (преимущественно коронарных) у здоровых лиц при наличии факторов риска. Кроме того, по данным метаанализа, назначение низкодозовой АСК здоровым лицам без признаков атеросклероза снижает риск развития инфаркта миокарда на 32 %. По данным исследования HOT, у больных с артериальной гипертензией без осложнений после нормализации уровня артериального давления назначение низкодозовой АСК снижает риск развития инфаркта миокарда на 36 % без влияния на частоту инсультов и увеличения риска внутричерепных кровотечений. Таким образом, в исследовании HOT были впервые продемонстрированы преимущества применения АСК при АГ, но при условии хорошо подобранной антигипертензивной терапии. Поэтому сегодня европейские и американские рекомендации включают использование АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

Исследования, посвященные применению АСК для вторичной профилактики атеротромботических осложнений, начались в 80–90-х годах прошлого века. Они продемонстрировали эффективность АСК для вторичной профилактики у больных с ишемической болезнью сердца после перенесенного инфаркта миокарда, инсульта, а также у больных с заболеваниями периферических артерий.

Принципиально новым этапом в изучении свойств и клиническом применении АСК является создание комбинированных препаратов, содержащих АСК и другие антитромбоцитарные средства (дипиридамол длительного действия, клопидогрель и другие). На сегодняшний день имеется солидная доказательная база относительно показаний к применению каждой из перечисленных комбинаций, например, у больных после проведения коронарного стентирования, после эпизодов острой коронарной недостаточности и т.д.

Антитромбоцитарная терапия и предотвращение сердечно-сосудистой смерти

Назначение антитромбоцитарной терапии, по данным нескольких метаанализов (1994, 2002), посвященных вторичной профилактике, у больных, перенесших инсульт, снижает риск сердечно-сосудистой смерти на 14 %, у перенесших инфаркт миокарда — на 15 % и у всех пациентов, в том числе с поражением периферических сосудов, — на 17 %.

Такие данные определяют место антитромбоцитарных препаратов в структуре кардиологической помощи. Больной с установленным диагнозом атеросклероза должен принимать данные средства, поскольку они не только влияют на частоту развития потенциальных осложнений, но и улучшают выживаемость пациентов.

Антитромботическая терапия у больных с низким и высоким сердечно-сосудистым риском

При сравнении эффективности низкодозовой АСК и комбинации низкодозовой АСК и клопидогреля в исследовании CHARISMA (2006) оказалось, что у бессимптомных пациентов предпочтительней назначение низкодозовой АСК, тогда как у больных с высоким сердечно-сосудистым риском эффективней была комбинация низкодозовой АСК и клопидогреля.

Антитромботическая терапия у больных, перенесших инфаркт миокарда

АСК является обязательным препаратом для использования при инфаркте миокарда. Из всех существующих классов антитромбоцитарных препаратов: ингибиторы ЦОГ (АСК), ингибиторы АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (клопидогрель, тиклопидин) и ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (абсиксимаб, тирофибан, эптифибатид) — низкодозовая АСК опять-таки имеет наибольшую доказательную базу при остром и повторном инфаркте миокарда, а также перкутанных коронарных вмешательствах (стентирование в остром периоде инфаркта миокарда). Самым крупным исследованием, в котором показано положительное влияние АСК на риск развития острого инфаркта миокарда, является ISSIS-2 (1988). В нем было продемонстрировано снижение общей сосудистой смертности на 23 % и риска повторных инфарктов миокарда на 45 % у больных, применявших АСК в дозе 160 мг с первых часов развития острого инфаркта миокарда. Это исследование интересно еще и тем, что оно демонстрирует сохранение разницы в выживаемости пациентов, которым с первых часов после развития острого инфаркта миокарда назначали 160 мг в сутки АСК в течение 10 лет.

Когда назначение комбинированных препаратов, содержащих АСК, предпочтительно

Сегодня стандартом считается добавление клопидогреля к низкодозовой АСК. Так, в хорошо известном исследовании CAPRIE (1996) сравнивалась эффективность АСК (325 мг) и клопидогреля в стандартной дозе у 19 тыс. больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Полученные суммарные результаты позволили говорить о большей эффективности клопидогреля у больных с высоким риском ишемических событий по сравнению с низкодозовой АСК, что послужило поводом для включения данного препарата во все рекомендации. Однако при более тщательном анализе выяснилось, что преимущества клопидогреля получены в основном из-за достоверного положительного влияния у лиц с заболеваниями периферических сосудов, тогда как достоверной разницы при ишемическом инсульте в группах АСК и клопидогреля отмечено не было, а при остром инфаркте миокарда положительная тенденция отмечена в отношении АСК. То есть при основных цереброваскулярных и коронарных событиях клопидогрель по сравнению с АСК не показал преимуществ. Поэтому сегодня внимание исследователей приковано к изучению комбинированных препаратов. Так, в исследовании СURE (2004) сравнивали эффективность комбинации клопидрогреля и АСК с низкодозовой АСК при остром коронарном синдроме без элевации сегмента ST. Выявлены несомненные преимущества комбинации клопидрогреля и АСК — снижение относительного риска сердечно-сосудистых осложнений составило 18 %. Эффективность комбинации клопидогреля с АСК по сравнению с монотерапией АСК продемонстрирована и у больных с первичными коронарными вмешательствами.

Антитромбоцитарная терапия и инсульт

На сегодня целесообразность назначения низкодозовой АСК показана для больных с острым инсультом, а также с целью предотвращения повторного инсульта и ТИА. В крупных исследованиях International Stroke Trial и Chinese Acute Stroke Trial было продемонстрировано, что назначение в остром периоде инсульта АСК снижает риск повторного инсульта на 30 %. В отношении повторного инсульта, по данным исследования CAPRIE (1996), АСК и клопидогрель имеют равную эффективность. Исследование MATCH показало, что добавление АСК к клопидогрелю у пациентов с ТИА или инсультом имеет лишь незначительные преимущества, но при этом повышается риск кровотечений. Поэтому сегодня низкодозовая АСК считается стандартом терапии у больных, перенесших инсульт.

— Давайте коснемся безопасности применения АСК. Какова частота развития побочных эффектов? Каковы пути повышения безопасности применения АСК?

— Целесообразность АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии сегодня неоспорима. Однако нельзя сбрасывать со счетов ее побочные эффекты — наиболее частым и грозным осложнением терапии АСК являются кровотечения и эрозивно-язвенные поражения желудка. При этом частота кровотечений зависит от дозы АСК. Так, при назначении низкодозовой АСК частота их сравнима с плацебо и составляет менее 1 %. Важное значение имеет лекарственная форма АСК. В проведенном в 1999 году исследовании показано, что частота эрозивно-язвенных поражений при назначении АСК в дозе 300 мг составляет 18 %, использование низкодозовой АСК (75 мг) позволяет снизить этот показатель до 2 %, а на фоне применения кишечнорастворимых форм АСК эрозивно-язвенные поражения отсутствовали.

Многие исследования были посвящены сравнению переносимости разных антитромбоцитарных средств. Так, в исследовании CAPRIE (1996) продемонстрирована одинаковая частота развития кровотечений на фоне приема низкодозовой АСК и клопидогреля: частота всех кровотечений составила 9 %, желудочно-кишечных кровотечений в группе клопидогреля — 2 %, в группе низкодозовой АСК (325 мг) — 2,6 %, внутричерепных кровоизлияний — около 0,5 % в обеих группах.

Таким образом, одним из путей минимизации риска побочных эффектов является прием препарата в минимально эффективной дозе — 75–100 мг в сутки. Именно в этой дозе назначается АСК для первичной профилактики кардиоваскулярных событий.

Другим направлением является создание новых лекарственных форм АСК, имеющих гастроинтестинальную защиту. К сожалению, только 2 из зарегистрированных в Украине препаратов АСК имеют такую защиту. Именно за такими лекарственными формами АСК — будущее антитромбоцитарной терапии.