Газета «Новости медицины и фармации» 6(238) 2008

Цель исследования

Сравнение эффективности купирования боли ацетаминофеном, ибупрофеном и кодеином у детей с травмами костно-мышечного аппарата.

Материалы и методы

Данное исследование проходило с мая 2002 г. по январь 2003 г. в отделении скорой помощи детской больницы Оттавы (Канада), принимающем 55 000 человек в год. В исследовании принимали участие дети в возрасте от 6 до 17 лет с посттравматическим болевым синдромом в конечностях, шее или спине с давностью травмы не более 48 часов. В исследование не включались дети с непереносимостью ацетаминофена, ибупрофена или кодеина, нуждающиеся в реанимационных мероприятиях, имеющие открытые переломы, когнитивные нарушения и принимавшие один из препаратов исследования ранее (ацетаминофен и кодеин — за 4 часа, ибупрофен — за 6 часов до травмы). От каждого из участников и их родителей было получено письменное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобрено комитетом по клиническим испытаниям.

Протокол исследования

Научные сотрудники отбирали участников исследования в отделении скорой помощи ежедневно на протяжении всего срока исследования. Сразу после получения согласия со стороны пациента проводилась запись исходных показателей. После этого участники случайным образом разделялись на три группы в зависимости от получаемого препарата — 15 мг/кг ацетаминофена (максимальная доза 650 мг), 10 мг/кг ибупрофена (максимальная доза 600 мг) или 1 мг/кг кодеина (максимальная доза 60 мг) внутрь соответственно. Эти дозы препаратов были выбраны в силу того, что они продемонстрировали свою эффективность в предыдущих исследованиях и были рекомендованы производителями. Рандомизация проходила под контролем компьютера, что исключало влияние человеческого фактора. После этого результаты распределения пациентов на группы запечатывались в конверты для предупреждения разглашения информации. Все три препарата имели фиолетовый цвет, виноградный вкус и раздавались в одинаковых темных пластиковых контейнерах. Для сохранения чистоты эксперимента медикаменты выдавались одним человеком в соответствии с назначенной группой рандомизации. Ребенок, родители и исследователи не знали о том, какой именно препарат был назначен.

Для регистрации изменений болевых ощущений у ребенка применяли визуальную аналоговую шкалу (ВАШ). Исходные характеристики боли по шкале регистрировались до рандомизации. После этого принимался назначенный препарат и отмечалось «время 0». Динамика изменения боли фиксировалась с помощью ВАШ каждые 30 минут на протяжении 120 минут. Каждые 30 минут детей опрашивали о необходимости дополнительной анальгезии, однако старались воздерживаться от применения новых средств в первые 60 минут после приема назначенного препарата. Пациентов, покинувших отделение скорой помощи до окончания исследования, проинструктировали о том, какие данные нужно будет сообщить исследователям через два дня.

Все вмешательства, проводимые во время пребывания пациента в отделении скорой помощи, включая физикальные исследования, рентгенографию, прием других медикаментов, наложение шины и вправление вывихов, были документированы. Информацию о побочных эффектах получали путем расспроса пациентов. Название получаемого препарата (ацетаминофен, ибупрофен или кодеин) ребенок и родители узнавали непосредственно перед выпиской из отделения. Врач отделения неотложной помощи решал вопрос о формулировке окончательного диагноза и давал рекомендации по дальнейшему лечению. Среди пациентов были выделены две подгруппы в зависимости от окончательного диагноза — перелома или повреждения мягких тканей.

Показатели боли

При поступлении у каждого пациента обязательно получали сведения о возрасте, степени выраженности боли и предшествующем применении анальгетиков. Первичными результатами исследования были изменения болевых ощущений через 60 минут после приема препарата. Уровень боли измерялся по ВАШ, которая широко используется в исследованиях эффективности анальгетиков и может применяться у детей старше 6 лет. Клинически значимым изменением показателей ВАШ является величина от 9 до 18 мм. Интервал в 60 минут был выбран потому, что к этому моменту препарат в достаточной степени всасывается и проявляются его клинические эффекты. При оценке эффективности препарата в устранении болевого синдрома более предпочтительной является субъективная оценка своего состояния самим ребенком, а не мнение родителей и медицинских работников.

Вторичные показатели включали в себя изменения болевых ощущений за периоды 30, 90 и 120 минут после приема препарата, необходимость применения дополнительной анальгезии. Также учитывалось количество пациентов, достигших значительного уменьшения болевых ощущений менее чем за 30 минут (группа с адекватной анальгезией), 60 минут и 120 минут соответственно. Отметка на уровне не более 30 мм по ВАШ оценивалась как адекватное (значительное) уменьшение выраженности боли.

Объем исследования

Предшествующие исследования показали, что минимальной клинически значимой разницей в ощущении боли при использовании ВАШ является интервал от 9 до 18 мм с уровнем среднеквадратичного отклонения (СО) от 14 до 40 мм. В данном исследовании под клинически значимой разницей была принята величина в 15 мм (СО — 20 мм) для сравнения результатов в различных группах при использовании ВАШ. Таким образом, для оценки результатов исследования принимали во внимание разницу показаний ВАШ по группам на 15 мм, среднеквадратичное отклонение в 20 мм, двусторонний тест и 80% статистическую достоверность, р ≤ 0,05.

Анализ данных

Проводилось сравнение пациентов по типу повреждения с помощью χ²-теста. Разница в возрасте оценивалась при использовании теста Стьюдента. Данные об изменении интенсивности боли в трех группах сравнивались с помощью анализа моделей дисперсии. Однозначные данные, такие как достижение адекватного уровня анальгезии, сравнивались при использовании χ²-теста или теста Фишера (при необходимости). Все получаемые данные, превышающие величину в 5 %, принимались за статистически значимые. Предварительно планировалось выделить подгруппы пациентов с переломами и повреждениями мягких тканей с показателями по ВАШ > 30 мм.

Результаты

В общей сложности за время исследования в отделение скорой помощи поступил 801 ребенок с болевым синдромом вследствие травм костно-мышечного аппарата. 780 детей соответствовали критериям включения, из них 336 человек приняли участие в исследовании. Участники исследования могли выписаться из отделения только после окончания записи всех необходимых данных. Исходные данные участников в группах были практически одинаковыми (табл. 1).

Изменения болевых ощущений и адекватность анальгезии

При обработке протоколов было отмечено уменьшение боли во всех группах. Через 30 минут после приема препарата не было зафиксировано достоверной разницы болевых ощущений между группами. Однако через 60 минут у пациентов, принимавших ибупрофен, отмечалось гораздо более выраженное уменьшение боли, чем у детей, принимавших кодеин или ацетаминофен. Более того, через 60 минут с момента приема препарата адекватная анальгезия (< 30 мм по ВАШ) достигалась у большего числа пациентов в группе ибупрофена по сравнению с двумя другими группами. Также не было отмечено каких-либо различий в степени выраженности боли между группами, получающими кодеин и ацетаминофен, на любом из временных отрезков (табл. 2). В течение всего времени исследования между группами не было достоверных различий в количестве пациентов, требующих применения дополнительных анальгетиков (22,2  % у принимавших кодеин, 15,6 % — ацетаминофен, 14,3 % — ибупрофен; р =  0,32). Все исследуемые препараты принимались только после занесения исходных данных по каждому из участников в протоколы исследования.

Побочные явления

В течение последующих 48 часов после приема препаратов пациенты, покинувшие отделение, опрашивались по телефону о наличии побочных явлений. Во всех группах не было отмечено статистически значимых различий в жалобах на такие побочные явления, как сонливость, тошнота, запор. Данные жалобы отмечали 16 (16,2 %) из 99 человек, принимавших кодеин, 8 (7,7 %) из 104, получавших ацетаминофен, и 11 (10,9 %) из 101 пациента группы ибупрофена.

Сравнение подгрупп

Детали сравнения групп, рассматриваемых в исследовании, приведены в табл. 3. У пациентов с переломами вследствие травмы ибупрофен оказывал значительно лучший эффект как через 60, так и через 120 минут после приема препарата. В аналогичных временных промежутках у этой категории пациентов не было отмечено значительных различий в эффективности кодеина и ацетаминофена. В подгруппе пациентов с повреждениями мягких тканей через 60 и 120 минут не отмечалось статистически значимой разницы в уровне эффективности всех трех препаратов. Только если рассматривать пациентов с уровнем боли > 30 мм, можно говорить о более высокой эффективности ибупрофена через 60 минут со времени приема. Другие препараты оказались равноценными по данному критерию. По прошествии 120 минут кодеин и ибупрофен показывали одинаковую степень уменьшения боли, более выраженную, чем в группе приема ацетаминофена.

Обсуждение

В отделение скорой помощи часто попадают пациенты с выраженным болевым синдромом, и, к сожалению, во многих случаях проводимая анальгезия неадекватна состоянию больного. Данное исследование — первое из известных нам, в котором сравнивается уменьшение выраженности боли, обусловленной травмой костно-мышечного аппарата, при применении трех препаратов одинаковой направленности (ибупрофена, кодеина и ацетаминофена). Было показано, что ибупрофен оказывает более сильное действие, чем ацетаминофен или кодеин. У детей, получавших ибупрофен, адекватная анальгезия достигалась быстрее. Не было обнаружено значительного различия в количестве побочных эффектов при приеме всех исследуемых препаратов. Интересным является тот факт, что при применении ибупрофена отмечалось более выраженное по сравнению с двумя другими препаратами уменьшение боли в подгруппе с переломами, в то время как существенной разницы в уменьшении боли при повреждениях мягких тканей во всех трех группах не отмечалось. По исходным данным, начальный уровень боли у пациентов с переломами и у детей с повреждениями мягких тканей был одинаковым. Причина различной эффективности одного и того же препарата в данных случаях до сих пор не ясна, однако она может заключаться в различной физиологии боли. Возможно, лучшее купирование боли ибупрофеном объясняется его противовоспалительными эффектами.

Также необходимо отметить, что количество пациентов, достигших уровня адекватной анальгезии за период 60 минут после приема препарата, было наибольшим в группе ибупрофена. Кодеин и ацетаминофен также обеспечивали уменьшение боли, однако уровень обезболивания (изменение на 10–11 мм по ВАШ) оказывался значительно ниже.

Таким образом, было доказано, что однократный прием ибупрофена более эффективен в отношении купирования боли, чем применение кодеина или ацетаминофена.

Ни в одном из предыдущих исследований данных препаратов не сравнивалась их эффективность у детей с травмами костно-мышечного аппарата. Есть данные, что ибупрофен обеспечивал лучшее по сравнению с ацетаминофеном и кодеином обезболивание при таких состояниях, как тонзиллит и мигрень. В ходе двух других исследований сравнивались обезболивающие эффекты ибупрофена и комбинации ацетаминофена и кодеина при купировании боли после тонзиллэктомии. В этих исследованиях были получены разные результаты. В одном из исследований препараты показали одинаковую эффективность. Результаты другого продемонстрировали несколько большую активность комбинации кодеина с ацетаминофеном. В обоих исследованиях дозировки ибупрофена были меньше 10 мг/кг на один прием.

В исследованиях эффективности других нестероидных противовоспалительных средств изучалась активность кеторолака при приеме внутрь при острой боли в пояснице. Был отмечен такой же обезболивающий эффект, как и при использовании комбинации кодеина с ацетаминофеном. Во многих исследованиях показано гораздо большее количество побочных явлений при использовании наркотических анальгетиков, чем при применении НПВС. Во многих из этих исследований пациенты получали препараты неоднократно. Масштабное исследование (n = 300) по изучению активности парацетамола, индометацина, диклофенака и комбинации парацетамола и НПВС в купировании боли после травмы костно-мышечного аппарата у взрослых, проходившее в отделении скорой помощи, показало отсутствие значительного различия в эффективности приема одинаковых доз этих препаратов. Еще в одном нерандомизированном трехгрупповом исследовании с общим количеством испытуемых 76 человек (дети с переломами) сравнивалась эффективность стандартной терапии (приложение льда на поврежденный участок с приданием поврежденной конечности возвышенного положения), стандартной терапии в сочетании с приемом 10 мг/кг ибупрофена и стандартной терапии в сочетании с приемом ибупрофена и отвлечением внимания ребенка. Интересен тот факт, что применение ибупрофена не сказалось на ощущении боли ребенком. Отвлечение внимания, наоборот, достоверно снижало болевые ощущения. К сожалению, наше исследование не включило в себя достаточно большой выборки пациентов с переломами.

В литературе имеются описания влияния НПВС на метаболизм костной ткани и результаты лечения переломов. Исследования на животных показали, что многократное применение индометацина, аспирина и ибупрофена может способствовать более быстрому сращению переломов у крыс. Аналогичные ретроспективные исследования на людях дают противоречивые результаты. Результаты некоторых исследований говорят о том, что применение пироксикама не влияет на скорость срастания переломов, а применение индометацина значительно повышает риск несращения переломов вертлюжной впадины. Сведения о том, что при однократном приеме ибупрофена может отмечаться более позднее срастание перелома, отсутствуют. В связи с тем, что НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов, существует риск кровотечения. Но анализ достаточно большой выборки пациентов, которым была проведена тонзиллэктомия, показал, что при применении ибупрофена для купирования боли не отмечалось увеличения количества случаев кровотечений. Однако в ряде случаев при длительном приеме НПВС, таких как ибупрофен и напроксен, наблюдалось повышение риска развития кишечных кровотечений.

Ограничение выборки проведенного исследования основывалось преимущественно на нежелании пациентов принимать в нем участие. Интересен тот факт, что большая часть детей, поступивших в отделение, не принимала участие в исследовании в силу того, что, по мнению их родителей, боль была не столь сильной, чтобы принимать какие-либо болеутоляющие лекарственные препараты. Хотя различий в побочных эффектах не было отмечено, нельзя говорить о том, что объем исследования мог позволить выявить какие-либо редкие эффекты. Возможно, были какие-либо нежелательные проявления после завершения мониторинга состояния пациентов. В группе пациентов, получавших ацетаминофен, максимальную дозировку препарата получало большее число детей, нежели в группах ибупрофена и кодеина. Мы использовали определенные дозировки препаратов, основываясь на данных предыдущих исследований, однако вполне вероятно, что применение еще более высоких доз ацетаминофена и кодеина могло бы обеспечить более высокую эффективность.

Проблемой большого количества исследований схожего профиля является несовершенство анонимности исследования. Объединенные стандарты трактовки исследований (Consolidated Standards of Reporting Trials —CONSORT) рекомендуют немедленное выяснение защищенности конфиденциальной информации. В нашем исследовании каждого из пациентов, родителей и исследователей опрашивали относительно его предположений о принимаемом препарате. Было обнаружено, что исследователи правильно указывали на препарат ацетаминофен в 52 %, ибупрофен — в 42 % случаев, что может говорить о неполном сокрытии данных. Однако это не могло повлиять на окончательные результаты, поскольку как дети, так и их родители не могли правильно указать, какой препарат назначен.

Таким образом, с помощью данного исследования доказано, что у детей с болевым синдромом после травмы костно-мышечного аппарата однократный прием ибупрофена более эффективен в отношении купирования боли, чем применение кодеина или ацетаминофена.

Перевод А. Вислого