Газета «Новости медицины и фармации» 6(238) 2008

Статины внутриклеточно подавляют лимитирующую реакцию синтеза холестерина, что приводит к снижению его синтеза в печени и увеличению концентрации рецепторов ЛПНП. Увеличение количества рецепторов ускоряет выведение холестерина ЛПНП из кровеносного русла, что проявляется снижением его концентрации в сыворотке крови. Статины приводят к снижению уровня холестерина ЛПНП на 18–55 %, ТАГ на 7–30 % и повышению холестерина ЛПВП на 5–15 %. В настоящее время наиболее эффективными препаратами являются розувастатин и аторвастатин, за ними в порядке убывания эффективности следуют симвастатин, ловастатин, правастатин и флувастатин. Каждое двукратное увеличение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня холестерина ЛПНП еще на 6 % («правило  6»). По данным крупного метаанализа 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 90 056 больных (Baigent С. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005. — 366. — 1267-1278), снижение холестерина ЛПНП до 39 мг/дл (1 ммоль/л) на фоне лечения статинами достоверно снижает 5-летний риск основных сердечно-сосудистых осложнений, коронарного шунтирования и инсульта на 21 %. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к уменьшению риска общей смертности на 12 % (отношение шансов 0,88, 95% ДИ, 0,84–0,91, р < 0,0001). Также отмечали снижение смертности от ИБС на 19 % (0,81, 0,76–0,85, р < 0,0001), частоты инфарктов миокарда или внезапной смерти (0,77, 0,74–0,8, р < 0,0001), частоты коронарного шунтирования (0,76, 0,73–0,8, р < 0,0001) и летального и нелетального инсульта (0,83, 0,78–0,88, р < 0,0001). Пропорциональное уменьшение риска основных сердечно-сосудистых осложнений значительно колебалось (р <  0,0001) в зависимости от показателей абсолютного снижения уровня холестерина ЛПНП. Изменения были замечены уже в первый год наблюдения, однако в последующие годы они стали более выраженными. Эти результаты в дальнейшем были подтверждены и связаны в основном со снижением абсолютного риска и абсолютным снижением холестерина ЛПНП.

Применение статинов в группах высокого риска

Статины эффективно применяются в группах различного риска, включая больных с острым коронарным синдромом. В большом рандомизированном исследовании 4162 больных с острым коронарным синдромом сравнивали эффективность предварительного в течение 10 сут. и последующего приема правастатина в стандартных дозах (40 мг/сут.) и аторвастатина в интенсивном режиме (80 мг/сут.). В среднем после 24 мес. наблюдения средний уровень ЛПНП составил 95 мг/дл в группе правастатина и 62 мг/дл в группе аторвастатина (р < 0,001). В группе аторвастатина наблюдали снижение относительного риска первичных исходов (общей смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, требующей повторной госпитализации, а также частоты коронарного шунтирования и инсульта) на 16 % по сравнению с группой правастатина (22,4 против 26,3 %, 95% ДИ 5–26, р = 0,005). Таким образом, хотя в исследовании не учитывались критерии соответствия, его результаты отражали преимущество более интенсивного режима (Cannon C.P. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. — 2004. — 350. — 1495-1504). В другом крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 3086 больных с острым коронарным синдромом оценивали эффективность аторвастатина (80 мг/сут.) при назначении в период между 24 и 96 ч. Через 16 нед. наблюдения в группе аторвастатина по сравнению с плацебо отмечали снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, вызванных в основном рецидивирующей ишемией с выраженными клиническими проявлениями (смерть, нелетальный острый инфаркт миокарда, реанимационные мероприятия после остановки кровообращения, а также приступы подтвержденной ишемии, требующие повторной госпитализации), — 14,8 против 17,4 %, относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,7–1, р = 0,048. В группе аторвастатина уровень ЛПНП в среднем снизился со 124 до 72 мг/дл, однако при этом частота повышения активности аминотрансфераз печени была в 3 раза выше по сравнению с группой плацебо (2,5 против 0,6 %, р < 0,001) (Schwartz G.G. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2001. — 285. — 1711-1718). Крупное рандомизированное исследование было посвящено сравнению эффективности раннего назначения интенсивной терапии симвастатином (40 мг/сут. в течение 1-го месяца, затем — 80 мг/сут.) и отсроченного назначения симвастатина в менее интенсивном режиме (плацебо в течение первых 4 месяцев, затем симвастатин в дозе 20 мг/сут.). В исследование вошли 4497 больных с острым коронарным синдромом. Хотя достичь предполагаемых результатов не удалось, все же можно говорить о благоприятном влиянии интенсивного режима симвастатина на снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений (de Lemos J.A. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the Ato Z trial // JAMA. — 2004. — 292. — 1307-1316).

Отмечена эффективность применения статинов у больных с сахарным диабетом. Крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было посвящено применению аторвастатина (10 мг/сут.) для первичной профилактики основных сердечно-сосудистых осложнений у 2838 больных с сахарным диабетом II типа без выраженного повышения холестерина ЛПНП. В среднем после 3,9 года наблюдения в группе аторвастатина отмечалось снижение относительного риска осложнений на 37 % по сравнению с плацебо (95% ДИ 0,52–0,17, р = 0,001) (Colhoun H.M. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — 364. — 685-696).

Статины эффективно применяются при терапии пожилых больных. В рандомизированном исследовании оценивали эффективность правастатина по сравнению с плацебо. В исследование вошли 5804 пожилых больных (в возрасте 70–82 лет) с наличием в анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В среднем после 3,2 года наблюдения в группе правастатина отмечали снижение риска основных исходов (общей смертности, нелетального инфаркта миокарда, летального и нелетального инсульта) по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,85; 95% ДИ 0,74–0,97, р = 0,014) (Shepherd J. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): A randomised controlled trial // Lancet. — 2002. — 360. — 1623-1630).

Также отмечена эффективность статинов при применении их у больных с умеренной хронической почечной недостаточностью. В основу исследования, оценивавшего влияние правастатина (40 мг/сут.) на снижение частоты первого и/или повторных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, смертность от ИБС, коронарное шунтирование) у больных со 2-й и 3-й стадиями хронической почечной недостаточности (ХПН), не нуждающихся в диализе и с сопутствующим сахарным диабетом, легли данные 3 рандомизированных исследований эффективности правастатина в дозе 40 мг/сут. по сравнению с плацебо. В среднем после 64 мес. наблюдения стандартизованная частота осложнений была наименьшей у больных без ХПН и сахарного диабета (15,2 %), средней — в группе больных только с ХПН (18,6 %) и наибольшей — при наличии и ХПН, и сахарного диабета (27 %) (Tonelli M. et al. Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — 16. — 3748-3754).

Следует отметить, что, по данным большого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного оценке эффективности аторвастатина (20 мг/сут.) у 1255 больных с сахарным диабетом II типа, находящихся на гемодиализе, применение статинов практически не влияло на прогноз поражения ССС. В среднем через 4 года наблюдения достоверной разницы между группами аторвастина и плацебо по частоте основных исходов (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда и инсульт) отмечено не было (относительный риск 0,92, 95% ДИ 0,77–1,1, р = 0,37) (Wanner С. et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. — 2005. — 353. — 238-248). Неэффективность статинов, возможно, связана с поздним началом и недостаточной продолжительностью лечения, высоким риском смертности от причин, связанных с гемодиализом (например, электролитных нарушений и инфекций), или особенностями атеросклероза при гемодиализе. Поэтому вопрос эффективности статинов при тяжелой почечной недостаточности требует дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях, которые помогут внести ясность в решение этого вопроса. Так, в продолжающемся исследовании SHARP оценивается эффективность комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом по сравнению с плацебо примерно у 9000 больных с запущенным поражением почек, а в исследовании AURORA розувастатин сравнивают с плацебо у 2700 больных на гемодиализе.

Многочисленные эффекты статинов

Хотя при лечении статинами риск основных сердечно-сосудистых осложнений выраженно снижается, в большинстве случаев наблюдают довольно умеренную регрессию атеросклеротических бляшек, что, вероятно, свидетельствует о том, что эффект статинов выходит за рамки простого снижения уровня ЛПНП. Результаты ангиографического исследования 120 мужчин с гиперхолестеринемией, часть из которых получали ловастатин (20 мг 2 раза в сутки) и колестипол (10 г 3 раза в сутки), часть — никотиновую кислоту (1 г 2 раза в сутки) и колестипол (10 г 3 раза в сутки), а часть — традиционное лечение с плацебо, показали, что интенсивная гиполипидемическая терапия приводила к снижению частоты прогрессирования и увеличению регрессии атеросклеротического поражения коронарных артерий, а также уменьшала риск сердечно-сосудистых осложнений (Brown G. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein В  // N. Engl. J. Med. — 1990. — 323. — 1289-1298). В исследовании, сравнивавшем влияние интенсивного и умеренного режимов гиполипидемической терапии на развитие и прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий, при интенсивной гиполипидемической терапии аторвастатином отмечали уменьшение прогрессирования атеросклероза, а средний уровень ЛПНП составил 79 мг/дл, при терапии правастатином средний уровень ЛПНП равнялся 110 мг/дл. При сравнении с исходными показателями назначение аторвастатина практически не влияло на объем имеющегося атеросклеротического поражения, в то время как в группе правастатина отмечалось прогрессирование атеросклероза коронарных артерий (Nissen S.E. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A randomized controlled trial (REVERSAL) // JAMA. — 2004. — 291. — 1071-1080). Так, среди множества эффектов статинов выделяют противовоспалительный, антитромботический, иммуномодулируюший и сосудистый, хотя конкретные механизмы и роль этих эффектов в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений остаются неясными. Были обобщены данные 5 исследований, посвященных диетам, 3 — анионообменным смолам, 1 — хирургическим вмешательствам и 10 — статинам. Общее число участников составило 81 859 больных. Показано, что графики регрессии были одинаковыми в исследованиях как со статинами, так и без них, и отражали полное соответствие между снижением холестерина ЛПНП и уменьшением риска ИБС и инсульта в течение 5 лет лечения (Robinson J.G. et al. Pleiotropic effects of statins: Benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 46. — 1855-1862).

Безопасность

Обычно статины переносятся хорошо. Однако могут развиваться такие умеренно выраженные побочные эффекты, как миалгии и артралгии (5 %), быстрая утомляемость, диспепсия и головные боли. Более серьезные осложнения, например тяжелый миозит с генерализованной мышечной болью и слабостью на фоне повышения креатинфосфокиназы (редко развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью) или тяжелый гепатит, встречаются нечасто. Следует тщательно отслеживать развитие возможных побочных эффектов при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Особенно это важно при применении препаратов в высоких дозах, или у пожилых людей с низкой массой тела, или у больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов, одновременно получающих фибраты и/или никотиновую кислоту. Авторы исследования, посвященного факторам риска миопатии, вызванной приемом статинов, описывали фармакокинетические особенности различных препаратов и подчеркивали необходимость тщательного отбора и выявления больных с повышенным риском развития миотоксических реакций (Rosenson R.S. Current overview of statin-induced myopathy // Am. J. Med. — 2004. — 116. — 408-416).

Активность аминотрансфераз печени необходимо измерять до начала лечения и по мере увеличения дозы. Значительное повышение активности аминотрансфераз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) встречается крайне редко и обычно разрешается самостоятельно после отмены статинов, в то время как умеренное повышение активности (в 1–3 раза выше верхней границы нормы) требует постоянного контроля, однако при отсутствии клинических симптомов отменять препарат необязательно (Pasternak R.C. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical advisory on the use and safety of statins // Circulation. — 2002. — 106. — 1024-1028).